UIC I Génétique - Cours 6 LES MALADIES CHROMOSOMIQUES

I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUES Les maladies chromosomiques sont produites par des anomalies chromosomiques – numérique ou de structure – visibles au microscope (inclusiv par FISH) → ≥ 4 Mb sdr. Down (trisomie 21); sdr. Turner (monosomie X); sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11). Les maladies chromosomiques sont des maladies génétiques mais (avec rares exceptions) NE sont PAS héréditaires

TOTAL : 8 ~ 10% des grossesses I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUES A/ Fréquence des anomalies chromosomiques Nouveaux-nés vivants → 0,7 – 1 % (>1:120) (Hook et al, 1992= 0,83% + sdr avec microdeletions) Gamètes (hommes/femmes normales): → 10 % (spz) + 25 % (ovules) Embryons (à la conception) → 25 % embryons 5-8 semaines (avortements spontanés) → 50 – 60 % Nouveaux-nés morts → 10% TOTAL : 8 ~ 10% des grossesses

I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUES B/ Types des anomalies chromosomiques constitutionnelles ou acquises; numériques (aneuploidies et polyploidies) structurelles: del, r, dup, i, dic, der inv, t (TRE; rob), ins. homogènes ou en mosaïque autosomique ou gonosomique. Conséquences phénotypiques: Non-équilibrées = toutes an. num. + struct. nonéquilibrées → phenotype ANORMAL équilibrées (sans modif. quantitatives) → phenotype NORMAL

1) Anomalies chromosomiques numériques U.M.F IAŞI I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUES C/ Les causes des anomalies chromosomiques 1) Anomalies chromosomiques numériques Sont produites par erreures de distribution (nondisjonction et retard anaphasique – aneuploidies) Les causes des erreures = inconnues l’âge maternel ↑ risque de ND(méiose I) : 1:1000 – < 25 de ans 1:100 – la 37 ans 1:10 – la 45 ans Explication : particularites de la méiose à la femme (“les ovules ont l’âge de la femme”) Sûrement existent d’autres causes: seulement 25% des enfants avec trisomie 21 ont des mères > 35 ans les facteurs externes sont exclus gènes des nondisjonction Des “accidents” méiotiques

2) Anomalies chromosomiques de structure U.M.F IAŞI I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUES C/ Les causes des anomalies chromosomiques 2) Anomalies chromosomiques de structure La “rupture” des chrs (agents clastogènes) + la réunion anormal des extrémités → chrs. dérivatifs Erreurs de recombinaison (Méiose I) ← CO inégal

I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUES D) Les dates générales Les anomalies numériques ou de structure nonéquilibrées → phénotype anormal → plusieurs fois létal → avortement spontanné ou nouveau-né mort. L’incidence des anomalies chromosomiques nonéquilibrées chez n.n. = 1/250 → des syndrômes chromosomiques Trisomies complètes Monosomie X Trisomies partielles Monosomies partielles.

I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUES D) Les dates générales Toutes les anomalies chromosomiques nonéquilibrées viables présentent une série de caractéristiques communes: des troubles de la croissance et du développement pré- et post-natale; retard psycho-moteur; troubles de la reproduction: stérilite et/ou infertilité (avortements répétés ou enfants plurimalformés morts ou vivants); syndrome plurimalformatif spécifique a chaque anomalie en part.

I – LES MALADIES CHROMOSOMIQUES D) Les dates générales Les conséquences des anomalies chromosomiques nonéquilibrées numériques et structurales dépendent de plusieurs facteurs: le type d’anomalie, la quantité de materiel génétique actif présent sur le chromosome impliqué La taille du deséquilibré génique; Le type de chromosome affecté (autosome ou gonosome) Le nombre de cellules affectées;

II - Trisomies autosomales A/ Le syndrome de DOWN Déterminé par trisomie 21 L’incidence - 1:650 n.n vivants (1,5‰). Chez nouveau-né et enfant: Taille et poid ↓, hypotonie musculaire, dysmorphie faciale - fentes palpébrales mongoloïdes, nez petit avec des narines antévertées, protusion linguale, cou court, avec l’excés de peau sur nuque, Des mains courtes et larges, avec brachydactilie, pli palmaire transvers unique (pli simien) Des malformations viscérales (atrésie duodenale, imperforation anal, défauts cardiaques); retard mental et du développement

Les signes cardinaux pour le diagnostic du syndrome Down Fréquence (%) Reflexe Moro reduit 85 Hypotonie musculaire 80 Profil facial plat 90 Fentes palpébrales obliques en haut et en dehors Des oreilles petites, rondes et situées basse 60 Excés de peau sur nuque Pli simien 45 Hyperlaxité articulaire Changements morphologiques pelviens à l’examen radiographique 70 Hypoplasie de la phalange moyenne de l’auriculaire Minimum 6 signes présents = sdr. Down

II - Trisomies autosomales A/ Le syndrome de DOWN Chez adulte: retard mental sévère, hypostature, obesité, fentes palpébrales mongoloïdes, Taches Brushfield (taches brunes sur iris) Lèvres grosses et éversées, brachicéphalie, microtie, Cou court

II - Trisomies autosomales A/ Le syndrome de DOWN Etiopatogénie: trisomie 21 libre homogène (47,XX,+21 ou 47,XY,+21) - 92%; translocation Robertsonienne non-équilibrée entre chromosomes 21 [46,XY,-21,+rob(21q21q)] ou non-homologues [46,XX,-14,+rob(14q21q)] - 5%; mosaïque chromosomique 47/46 (47,XY,+21/46,XY) 3%. trisomie 21 partielle <0,1%.

II - Trisomies autosomales A/ Le syndrome de DOWN le syndrome de Down peut etre dépisté par screening et diagnostic prénatal Le triple test dans le sang maternel + ultrasonographie foetale: α-foetoprotéine ↓ la gonadotrophine chorionique humaine ↑ l’oestriol nonconjuguée ↓ la confirmation du diagnostic nécessite l’examen cytogénétique sur les amniocytes ou villosités chorioniques.

II - Trisomies autosomales A/ Le syndrome de DOWN Le risque de récurrence du sdr. Down aux grossesses suivantes d’une femme qui a un enfant avec sdr. Down est dépendant du type de trisomie 21: Non-significatif en trisomies par mosaïque (<0,1%) réduit en trisomie 21 libre homogène (~1%) si un des parents a une translocation Robertsonienne équilibrée: modéré en trisomie 21 par translocation Robertsonienne entre chromosomes nonhomologues (10%) total en trisomie 21 par translocation Robertsonienne entre chromosomes 21 (100%) si l’enfant a une translocation Robertsonienne, mais les parents ont un caryotype normal – risque réduit ~1%

II - Trisomies autosomales B/ Le syndrome de PATAU Determiné par la trisomie 13; Incidence 1/5000-10.000 naissances; Mortalité ↑ – 98% meurent en première année de la vie; Phénotype: holoprosencéphalie - défaut de la ligne médiane (hémisphère cérébrale unique, agénésie du corpum calosum, ventricule cérébrale unique, microphtalmie/ anophtalmie, cyclopie, nez avec narine unique) Retard du développement intra-utérin (L, P↓) défaut du scalpe, polydactilie, Des ongles minces et convexes. Des malformations cardiaques et cérébrales Screening et diagnostic prénatal cytogénétique – triple test + ultrasonographie foetale + amniocentèse

II - Trisomies autosomales C/ Le syndrome d’EDWARDS Determiné par la trisomie 18; Incidence 1/5000-8000 naissances; Mortalité ↑ – 98% meurent en première année de vie; Phénotype: dolicocéphalie avec os occipital proéminent, dysmorphie faciale avec front aplati, microrétrognatie, implantation basse des oreilles, avec l’hypoplasie de la partie antérieure (“oreilles de faune") Des mains avec des doigts flectes, enchevétrés, Des pieds deformés “en piolet”. Des malformations cardiaques et cérébrales, Screening et diagnostic prénatal cytogénétique – triple test + ultrasonographie foetale + amniocentèse

Incidence 1/50 000 naissances Phénotype III - Monosomies autosomales partielles A/ Des syndrômes produits par délétions microscopiques 1) Le syndrome de WOLF-HIRSCHHORN Monosomie 4p Incidence 1/50 000 naissances Phénotype Hypotrophie saturale et pondérale sévère Dysmorphie cranio-faciale Microcéphalie Hypertélorisme Arcades sourcillaires proéminentes Racine nasale large Bouche avec des coins « tombés » Des anomalies auriculaires Des anomalies cardiaques Retard sevère Interventriculaire Retard mental sévère Region critique – 4p16 Espérance de vie limitée, 1/3 des cas meurent en première année de vie

Incidence 1/50 000 naissances 1% des enfants avec retard mental sévère III - Monosomies autosomales partielles A/ Des syndrômes produits par délétions microscopiques 1) Le syndrome du CRI DU CHAT Monosomie partielle 5p Incidence 1/50 000 naissances 1% des enfants avec retard mental sévère Signes cliniques nouveau-né : pleurs caractéristiques (miaulement de chatons), microcéphalie, dysmorphie crânio-faciale avec facies rond, hypertélorisme, épicanthus, des oreilles placées basses Signes cliniques enfant grand (adulte) dysmorphie faciale : faciès mince, macrognathie, hypo stature Retard mental sévère (QI=20) Des malformations cardiaques et anomalies génito-urinaires

PHENOTYPE caractéristique SYNDROME III - Monosomies autosomales partielles B/ Des syndrômes produits par délétions inframicroscopiques G1 G2 G3 F1 F2 F3 PHENOTYPE caractéristique SYNDROME Région chromosomique absente Le mécanisme de formation du phénotype dans les syndrômes par microdélétions chromosomiques

Manifestations cliniques Syndrome Deletion Manifestations cliniques Langer-Giedion (triho-rino-falangian) del (8q24.1) Exostoses multiples, aspect particulaire du nez, poil fin, anomalies phalangiennes. WAGR del (11p13) Tumeur Wilms, aniridie, dysplasie genito-urinaire, retard mental. Prader-Willi del(15q11-q13) Hypotonie neonatale, retard mental, obesite, dismorphie faciale, acromicrie. Angelman del (15q11-q13) Retard mental, hypostature, ataxie, crises paroxistiques de rire. Rubinstein-Taybi del (16p13.3) Retard mental, hypostature, pouces et gros orteil larges. Smith-Magenis del (17p11.2) Retard mental, dismorphie, hyperactivite, automutilation. Miller-Dieker del (17p13.3) Lisencephalie, retard mental, dismorphie faciale. Alagille del (20p11-p12) Colestase chronique, dismorphie faciale, anomalies vertebrales. DiGeorge ou velo-cardio-facial del (22q11.2) Hipoplasie de thymus et paratiroides, malformations cardiaques, dismorphie faciale, retard mental, fente palatină.

Des malformations cardiaques (défauts septales, tétralogie Fallot) III - Monosomies autosomales partielles B/ Des syndromes produits par délétions infra-microscopiques 1) Le syndrôme VELO-CARDIO-FACIAL Micro-délétion 22q11.2 clinique: Dysmorphie faciale caractéristique (nez allongé avec le pointe bulbeuse, philtrum long, facies allongé, bouche petite, oreilles petites) Fente palatine ou insuffisance vélo-pharyngienne → des difficultés de phonation Des malformations cardiaques (défauts septales, tétralogie Fallot) Des difficultés d’apprentissage Hypocalcémie

Délétion microscopique 22q11 - 15-20% FISH III - Monosomies autosomales partielles B/ Des syndromes produits par délétions infra-microscopiques 1) Le syndrôme VELO-CARDIO-FACIAL Etiologie Classique Délétion microscopique 22q11 - 15-20% FISH Délétion inframicroscopique 22q11.2 - 63% L’absence de la délétion - 17% Région critique minimale - 480 kb 5 gènes candidats dans 10-15% des cas, la délétion est héritée d’aprés un model DA → risque de récurrence 50%

microdélétion/délétion 15q11-q13 III - Monosomies autosomales partielles B/ Des syndromes produits par délétions infra-microscopiques 1) Le syndrôme de PRADER-WILLI 1/10.000-1/20.000 n.n. microdélétion/délétion 15q11-q13 Hypotonie sévère en pèriode du nouveau-né Des difficultés d’alimentation → gavage Hyperphagie après l’âge d’1 an → croissance rapide du poids → Obésite hypotalamique Dysmorphie craniofaciale: diamètre bifrontal petit; des yeux en “amande”; bouche avec des coins tombés Hypostature; Hypogonadisme: Hypoplasie génitale Puberté retardée Infertilité Développement psychocomportamental déficitaire→ retard mental + anomalies de apprentissage Acromicrie

modifications génétiques: III - Monosomies autosomales partielles B/ Des syndromes produits par délétions infra-microscopiques 1) Le syndrôme de PRADER-WILLI modifications génétiques: délétion paternelle 15q11-q13 de novo présent dans 75% des cas l’absence d’un segment chromosomique de 3-4 Mb La disomie uni parentale maternelle du chromosome 15 20% des cas (conséquence de la “sauvegarde” d’une trisomie 15) Mutation du centre d’empreintage, qui contrôle les modifications epigénétiques des gènes de la région 15q11-q13 - 1% des cas.

Les aneuploidies gonosomiques

III – LES ANEUPLOIDIES GONOSOMIQUES A/ Le Syndrome de TURNER La monosomie X - la seule monosomie viable: Monosomie X homogène; Monosomie X eLa monosomie X - la seule monosomie viable: Monosomie X en mosaïque; Monosomie X partielle par délétion du X, chromosome X annulaire, isochromosome X. 1/2500-1/5000 nouveaux-nés filles, Produit par l’haploinsuffisance des gènes du chromosome X qui échappent a l’inactivation n mosaïque;

III – LES ANEUPLOIDIES GONOSOMIQUES A/ Le Syndrome de TURNER Clinique A la naissance Fillette avec taille réduite, lymphoedeme (dur, non-douloureux, transitoire) au niveau des mains et pieds, Cou court, avec excés de peau sur nuque et/ou pterygium coli distance intermammelonaire ↑ Post-pubère La triade: hypostature – aménorrhée primaire - caractères sexuels secondaires féminins déficitaires. stérilité primaire et définitive. glandes mammaires moins développées, pillosité axilaire absente, pillosite pubienne réduite. organes génitaux externes infantiles, utérus hypoplasique

III – LES ANEUPLOIDIES GONOSOMIQUES A/ Le Syndrome de TURNER Autres signes cliniques dysmorphie cranio-faciale - facies triangulaire, épicantus, fentes palpébrales antimongoloides, palais en voute. ligne basse d’insertion de la chevelure sur nuque, terminée en trident, diamètre biacromiale > diamètre bitrochanterien, distance intermammelonaire ↑, cubitus valgus malformations congénitales rénales ou cardiaques. Intelligence normale ou à la limite infèrieure de la normale

III – LES ANEUPLOIDIES GONOSOMIQUES A/ Le Syndrome de TURNER Traitement Le déficit de croissance: 2-10 ans – doses ↑ de STH Le traitement doit être initier précocément et maintenu continuellement. La thérapie avec STH n’a pas d’ utilité apres 10 ans quand les récèpteures pour l’hormone ne repondent pas aux doses augmentées; Après 11 ans (l’âge de début de la puberté des filles) thérapie avec oxandrolon (androgène faible) pour 1 an – 1 an et demi qui stimule la croissance en longueur des os; Apres 12-13 ans - thérapie substitutive avec hormones sexuelles féminines (pilules contraceptives) qui augmente la taille et corrige le deficit de sexualisation

III – LES ANEUPLOIDIES GONOSOMIQUES B/ Le Syndrome de KLINEFELTER Maladie génétique déterminée par la trisomie XXY La plus fréquente anomalie gonosomique du sexe masculin → 1/1000 nn ♂ En trisomies XXY homogènes ← le chromosome X supplémentaire maternel Corrélation statistique entre le risque de syndrome de Klinefelter et l’âge maternel avancé au moment de la conception. Les particularités cliniques sont déterminées par la présence supplémentaire du chromosome X. La présence en excès des gènes du chromosome X → des anomalies de formation des testicules → dysgénésie testiculaire → la manque de la sécrétion d’androgènes + azoospermie → stérilité masculine primaire et définitive.

III – LES ANEUPLOIDIES GONOSOMIQUES B/ Le Syndrome de KLINEFELTER Diagnostic post-pubère ← retard du développement des caractères sexuels secondaires masculins. Signes cliniques: Haute stature, micro testicules + pénis normal (dissociation péno-orhitique), stérilité masculine inadaptabilité sociale. sexualisation masculine déficitaire: pillosité faciale, axillaire et tronculaire absente pillosité pubienne réduite avec aspect gynoïde, corps avec conformation féminine (les hanches plus larges que les épaules), Voix haute, adiposité avec disposition gynoïde. azoospermie gynécomastie

IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUE La stérilité - l’impossibilité d’un individu de former des gamètes fécondants L’infertilité – la terminaison d’une grossesse par avortement ou la naissance d’un enfant anormal. Des avortements spontanés répétés La naissance d’enfants morts plurimalformés La naissance d’enfants vivants plurimalformés L’association de ces cas

10-15% des couples sont stériles → stérilité: masculine (20%) IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUE A/ Stérilité de cause chromosomique 10-15% des couples sont stériles → stérilité: masculine (20%) feminine (38%) de couple (27%) idiopathique (15%). Les facteurs impliqués en stérilité sont: génétiques, endocrines, anatomiques, immunologiques d’environnement. psychologiques.

Gonadique → hypogonadisme hypergonadotrope IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUE A/ Stérilité de cause chromosomique stérilité peut etre: hypothalamique hypophysaire Gonadique → hypogonadisme hypergonadotrope Postgonadique – sans hypogonadisme Stérilité gonadique: définitive déterminée par mutations: chromosomiques géniques. hypogonadisme hypogonadotrope

Rarement produit stérilité Les translocations X-autosome IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUE B/ Stérilité chromosomique Féminine Le syndrome de Turner La monosomie X → insuffisance ovarienne → ↑ FSH et LH + ↓ oestrogènes et progestérone → stérilité primaire et définitive Le syndrome de triple X Rarement produit stérilité Les translocations X-autosome 50% des femmes sont stériles

Le syndrome de Klinefelter IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUE C/ Stérilité chromosomique Masculine Le syndrome de Klinefelter trisomie XXY → la principale cause de stérilité masculine. La présence supplémentaire d’un chromosome X → dysgénésie testiculaire → la disparition progressive des cellules germinales → azoospermie. Les hommes XYY Rarement ont stérilité Les trisomies autosomales trisomie 21 + trisomie 8 en mosaïque → stérilité masculine Les hommes XX 1/10000 – 1/20000 des hommes La translocation du gène SRY (Sex-determing Region of chromosome Y) sur le chromosome X en spermatogénèse. phénotype du syndrome de Klinefelter + taille normale. L’absence des gènes du bras long du chromosome Y → atrophie testiculaire → stérilité

Les anomalies structurales du chromosome Y IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUE C/ Stérilité chromosomique Masculine Les anomalies structurales du chromosome Y 15% des patients avec azoospermie Les anomalies les plus fréquentes - les microdélétions Yq (region critique Yq11.23 nommée AZF (AZoospermia Factor)) Les microdélétions Y → des changements anatomopathologiques testiculaires (l’absence complète des cellules germinales ↔ le bloquage de la spermatogénèse). Le diagnostic moléculaire par la technique PCR

Les avortements spontanés IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUE D/ Infertilité chromosomique Les avortements spontanés La perte inexplicable d’une grossesse, avant la 20ème semaine de gestation La fréquence des avortements spontanés - 12 - 50% des grossesses. La plupart des grossesses se finissent par avortement entre les semaines 7 et 11 de gestation.

Avortements spontanés IV - TROUBLES DE LA REPRODUTION DE CAUSE CHROMOSOMIQUE D/ Infertilité chromosomique Avortements spontanés toutes les types d’anomalies chromosomiques nonéquilibrées. La trisomie 16 est plus fréquente trisomie - 26,9% des trisomies Monosomie X - 1/4 des aneuploïdies. Trisomies gonosomales - 0,2% des avortements → séverité ↓. Triploïdie - 15% des avortements. Tétraploïdie - 5% des avortements spontanés. Les anomalies chromosomiques structurales nonéquilibrées - 2% des avortements spontanés (1/2 de novo).

V - LES INDICATIONS PRATIQUES DE L’ETUDE DES CHROMOSOMES En étapes intersexuels – pour établir une concordance entre le sexe génétique et le sexe civil (rarement on decouvre des anomalies chromosomiques). En syndrômes plurimalformatifs (≥ 3 malformations) ± retard mental → anomalie chromosomique nonéquilibrée; L’analyse chromosomique est nécessaire même si le diagnostic clinique est cert (ex. Sdr. Down) → le type d’anomalies → conseil génétique correct. En retard mental (± troubles de comportament) → anomalie chromosomique structurale nonéquilibrée

V - LES INDICATIONS PRATIQUES DE L’ETUDE DES CHROMOSOMES Le développement anormal des caractères sexuels secondaires (des garcons avec pilosité sexuelle réduite et voix haute ou des filles avec hypostature et aménorrhée primaire) → anomalie gonosomale (trisomie XXY ou monosomie X ) Couples avec stérilité primaire → anomalie gonosomique ou anomalie structurale équilibrée (inversion ou translocation) Couples avec des avortements spontanés répétés ou des enfants morts nés → anomalie chromosomique équilibrée Les produits de l’avortements → anomalie chromosomique nonéquilibrée (numérique ou structurale) létale.

V - LES INDICATIONS PRATIQUES DE L’ETUDE DES CHROMOSOMES Chez parents des enfants avec des anomalies nonéquilibrées (maladies chromosomiques) → anomalie chromosomique structurale équilibrée Chez proches parents des individus avec des anomalies chromosomique équilibrées → la même anomalie → conseil génétique Personnes exposées a l’action des agents mutagènes (radiations ionisantes, agents chimiques) → anomalies chromosomiques structurales nonéquilibrées acquises (chromosomes annulaires ou dicentriques).

V - LES INDICATIONS PRATIQUES DE L’ETUDE DES CHROMOSOMES En cancer → anomalies chromosomiques nonéquilibrées ou apparemment équilibrées → évaluer le prognostique leucémie myéloide chronique → chromosome Philadelphia1 (t(9;22)) Rétinoblastome - deletion 13q tumeur Wilms (néphroblastome) - deletion 11p Diagnostic prénatal → anomalies chromosomiques numériques ou structurales nonéquilibrées → la terminaison de la grossesse couples avec risque ↑ (un parent avec une anomalie chromosomique équilibrée, couple qui ont eu des enfants avec anomalies chromosomiques, l’âge maternel ≥ 35 ans). Sur cellules des villosités chorioniques, cellules amniotiques ou cellules du sang.