UIC I Génétique - Cours 8 MALADIES MULTIFACTORIELLES

I - LES MALADIES MULTIFACTORIELLES (MMF) MMF = maladies déterminées par facteurs multiples, génétiques et écologiques. MMF sont: nombreuses, variables : affectent: Enfants → majorité des anomalies congénitales isolées (~ 1:1000 nn vivants), adultes → maladies communes (~1:100 ); affectent tous les systèmes / organes 3 - 5 % nn ↑ morbidité et mortalité générales MC cardiaques Les anomalies du tube neurale Les fentes labiales/palatines Sténose du pylore Pied bot + Retard mental Autisme infantile Coronaropathies HTA essentielle Diabète sucré Asthme bronchyque M. neuro- dégénératives Cancers Psychoses (schizophrénie, t.bipolaires) Obésite Alcoolisme

A) RÔLE DES FACTEURS GENETIQUE HYPOTHESE CLASSIQUE : gènes de susceptibilite (GS) → prédisposition génétique à la maladie (PG) PG + environnement = Maladie GS sont multiples (polygénie) et différents Ont effets quantitatifs, petits et additifs; Actionent en concommitence. Le nombre de GS – diffère entre deux personnes et a une distribution continue en population Quand on dépasse un certain seuil → maladies. L’environnement détermine „quand” et „la gravité” de la maladies chez individus avec PG.

B) RISQUE GENETIQUE EN MMF L’évaluation du risque génétique en MMF est solicité après la naissance d’un enfant avec une anomalie congénitale isolée : MC cord, anomalies du tube neurale (spina bifida, anencéphalie), fentes labiales /palatines, pied bot, luxation congénitale de la hanche, sténose du pylore, etc... Le risque génétique ne peut pas être estimé mathematiquement, comme en maladies monogéniques. On détermine un risque empirique, par l’analyse d’un grande nombre de familles.

B) RISQUE GENETIQUE EN MMF U.M.F IAŞI B) RISQUE GENETIQUE EN MMF Le risque empirique de recurrence (RR) pour les parents I degré depend de la fréquence de la maladie (f) en population – RR = √f Des anomalies congénitales isolées f=1:1000 → RR = 1:32 ou 3% Les maladies communes des adultes f=1:100 → RR = 1:10 ou 10% RR baisse chez les parents de II degré et est similaire avec le risque de la population générale chez les parents de III degré. Le risque de récurrence d’une anomalie congénitale isolée chez parents de I degre est 3-5%

B) RISQUE GENETIQUE EN MMF RR peut augmenter > 5% : Dans une famille : plusieurs personnes affectées Ex. Fentes labio-maxilo-palatines un enfant malade = RR 4% 2 enfants malades = RR 10% (la famille a une PG >) Le malade a une forme grave de maladie Ex. Fente labiale unilatérale = RR 2,5 % fente labiale bilatérale = RR 6% (le malade a > gènes du risque)

Ex.1: sténose du pylore – (les femmes font rarement la maladie) U.M.F IAŞI Le malade appartient au sexe rarement affecté (dans ce cas sont nécessaires plusieurs gènes de susceptibilité) Ex.1: sténose du pylore – (les femmes font rarement la maladie) homme malade → risque 5,5% garcons; 2,4% fillettes femme malade→ risque 19,4% garcons; 7,3% fillettes Ex.2: coronarophatie (les femmes font rarement la maladie –effet protecteur des oestrogènes); les enfants d’une femme malades ont RR plus grand que les enfants d’un homme malade. Le couple est consanguin (ont plusieurs gènes de risque communs)

II - LES ANOMALIES CONGENITALES Les anomalies congénitales (AC): Changements (anomalies) morphologiques (structurales) d’un organe ou d’une région anatomique, Produites par des troubles du développement prénatal (des erreures de morphogénèse), Présentes a la naissance, évidentes (depistées) ou non dans cette pèriode.

A) Fréquence des AC fréquence grande: 3-5% n.n. conséquences graves, 25% AC → handicape physique, sensoriel ou mental majeur. cause fréquente de morbidité et mortalité infantile: 25% AC → décés en première année de vie; 20% AC → décés <10 ans des frais importants AC = problème majeur de la santé publique. Impliquent : prophylaxie et diagnostic précoce.

B) La classification des AC Classification pathogénique des AC d’après la nature de l’erreur de la morphogénèse: 1/ malformations congénitales 2/ dysruptions congénitales 3/ déformations congénitales 4/ dysplasies congénitales Importance de la classification: L’estimation correcte du prognostic et du risque génétique.

1/ Malformations congénitales (MC) MC se produisent précoce 15-60 journées du développement i.u = la période de l’organogénèse (“embriophaties”) MC peuvent être isoleés un seul organe affecté → causes multifactorielles → RR petit (2-3%) multiples ≥ 2 organes → causes variables: chromosomiques, monogéniques; teratogènes → RR ≠ 2-50%.

1/ Malformations congénitales (MC) MC = AC produites par un procéssus primaire, intrinsèque et précoce de morphogénèse anormale. La structure primordiale de l’organe Ne se forme pas normalement Les tissus sont normaux par une : Différenciation incomplète (ex., syndactilie, DSV ); Différenciation anormale (ex., polydactilie). D. incomplète

2/ Dysruptions congénitales (Dr.C) Dr.C = AC produites par la destruction secondaire, extrinsèque et tardive (“foetophatie”) d’une structure foetale formée normalement. ex., amputations digitales Des brides amniotiques → troubles de la circulation → nécrose → résorbtion → la destruction des structures normales. Causes nongénétiques: agents extrinsèques (ischémie, infections, brides amniotiques) RR ~ nul

3/ Déformations congénitales (Df.C) AC de forme ou position d’une partie/région du corps produite tardivement (“foetophaties”) par la compression et la déformation d’une structure foetale formée normalement. ex., le pied bot Causes multifactorielles: extrinsèques: la limitation de l’espace utérin (uterus petit/ malformé, gémélarité, oligohydramnios) → compression → déformation; intrinsèques (rares): inabilité du mouvement (foetus grand, anomalies /maladies du SNC ou musculaires) → compression → déformation + arthrogripose. Prognostic – bon (peuvent être réversibles a la fin de la compression ± traitement orthopédique) RR – parfois petit

4/ Dysplasies congénitales (Dp. C) AC déterminées par l’organisation anormale des cellules des tissus (dyshystiogénèse). Des effets dans toutes les structures où se trouve le tissu. dysplasies ectodermales dysplasies squelettiques (ex., achondroplasie) Causes: mutations monogéniques RR → grand (25 – 50%)

4/ Dysplasies congénitales (Dp. C) ANOMALIILE CONGENITALE - sinteză 4/ Dysplasies congénitales (Dp. C) STRUCTURE embryonnaire NORMALE N ANOMALIES CONGENITALES Structure embryonnaire ANORMALE

C) LA CLASSIFICATION CLINIQUE DES AC 1/ AC isolées: erreure unique et localisée 2/ AC multiples: erreures multiples 3/ L’identification: AC unique ou multiple? diagnostic complet et correct, pronostic, conseil génétique correct

1/ Anomalies Congénitales Isolées uniques = une seule anomalie; ex., DSA complexes = plusieures anomalies, dans un seul organe: ex., DSA+DSV séquencées = une anomalie primaire qui détermine secondaire d’autres anomalies; ex : S. PIERRE - ROBIN = hypoplasie de la mandibule → fente palatine + glossoptose

Sequence Pierre Robin

2/ ANOMALIES CONGENITALES MULTIPLES Des syndrômes pluri-malformatifs = une combinaison spécifique des ACM corrélées étio-pathogénique sdr. chromosomiques (sdr. Down) sdr. monogéniques (sdr. Marfan) sdr. tératogènes (sdr. de l’alcoolisme foetal) Des associations pluri-malformatives = association fréquente des ACM noncorrélées étio-pathogénique association VATER - anomalies Vertébrales, Anales, Trachéo-Oesofagiennes, Rénales Des anomalies congénitales multiples = des combinaisons fortuites des AC fréquentes Malformation cong. cardiaque + pied bot ou cryptoorchydie.

3/ LES CAUSES DES ANOMALIES CONGENITALES Non-génétiques (tératogènes) ~ 5% Génétiques (mutations) ~ 45% Inconnues ~ 50% (des facteurs génétiques non identifiés jusqu’à maintenant) Importance pour prophylaxie et conseil génétique (III)

Les causes Non-génétiques des AC Agents teratogènes environementaux (~ 4%) [biologiques, chimiques, physiques] + L’état physiologique/ pathologique de la mère (~ 1%) Total ~ 5% !!! N’importe quelle femme / enceinte doit: Connaître Eviter Agents tératogènes THALIDOMIDE PHOCOMELIE

Les causes Non-génétiques des AC Les effets d’un agent tératogène dépendent de: - la période gestationelle, - nature et dose, - les expositions concomitentes, - la susceptibilité génétique de la mère et foetus. 60 journées 15 journées L’horaire embryonnaire avec une vulnérabilité maximale

Les causes Non-génétiques des AC Agents biologiques (2%): Toxoplasmose Others: Treponema Rubéole Citomegalie v. Herpes simplex v. L’identification des infections prénatales par le test TORCH Agents chimiques (2%): ALCOOL ETHYLIQUE Les anticonvulsivants (traitement de l’épilépsie) Les inhibiteurs d’ECA (tratm. HTA) rétinoïdes ± antimycotiques (tratm. dermatologiques) androgènes/progéstatives synthétiques (tratm. Iminence de avortement) des anticoagulants (cumariniques) litium (tratm. des psychoses) cytostatiques streptomycine, tétracyclines Les cigarettes

Les causes Non-génétiques des AC Agents physiques: Radiations ionisantes Hypertémie prolongée Conformation utérine Etat maternel (1%): physiologique: - AM > 35 de ans - état de nutrition: - déficit protéique. (2) Etat pathologique: - déficit en acide folique - diabète sucré (hyperglycémie), - épilépsie (anticonvulsivants) - phénylcétonurie.

Les causes Génétiques des AC ~ 45% Des anomalies chromosomiques non équilibrées Mutations monogéniques (RR – grand) L’hérédité multifactorielle (RR – petit) n’importe quel enfant avec AC doit faire consultat. génétique explorations génétiques conseil génétique