Génétique – Cours 5 MALADIES MULTIFACTORIELLES

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1 Génétique – Cours 5 MALADIES MULTIFACTORIELLES

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3 LES MALADIES MULTIFACTORIELLES (MMF)
MMF = maladies déterminées par facteurs multiples, génétiques et écologiques. MMF sont: nombreuses, variables : affectent: Enfants → majorité des anomalies congénitales isolées (~ 1:1000 nn vivants), adultes → maladies communes (~1:100 ); affectent tous les systèmes / organes 3 - 5 % nn ↑ morbidité et mortalité générales MC cardiaques Les anomalies du tube neurale Les fentes labiales/palatines Sténose du pylore Pied bot + Retard mental Autisme infantile Coronaropathies HTA essentielle Diabète sucré Asthme bronchyque M. neuro- dégénératives Cancers, Psychoses (schizophrénie, t.bipolaires) Obésite Alcoolisme

4 Dans ces affections, ces distributions ne sont pas compatibles avec une ségrégation mendélienne : c'est ainsi que, par exemple, chez les frères et les soeurs ou les parents d'un sujet ayant une fente labiale (bec de lièvre) associée ou non à une fente palatine, la fréquence des sujets atteints de la même malformation est de 2 à 4 p.100. Cette proportion diffère des taux notés dans les maladies héréditaires, mais elle est nettement plus élevée que la prévalence à la naissance de cette malformation, estimée à 1p1000 environ. Pour expliquer ces faits, on suppose l'existence d'une variable "non mesurable" qui exprime la susceptibilité d'un individu à une maladie.

5 Cette variable serait sous la dépendance d'une hérédité polygénique et de facteurs de milieu. Chaque gène ou facteur de milieu a un petit effet sur le caractère, ce qui entraîne pour ce dernier une distribution normale ou gaussienne. La maladie apparaît dès que la susceptibilité atteint un seuil critique. Les apparentés d'un sujet atteint partagent avec lui un certain nombre de gènes de susceptibilité, d'où une proportion plus grande de sujets situés au-delà du seuil, c'est-à-dire malades, que dans la population générale.

6 RÔLE DES FACTEURS GENETIQUE
HYPOTHESE CLASSIQUE : gènes de susceptibilite (GS) → prédisposition génétique à la maladie (PG) PG + environnement = Maladie GS sont multiples (polygénie) et différents Ont effets quantitatifs, petits et additifs; Actionent en concommitence. Le nombre de GS – diffère entre deux personnes et a une distribution continue en population Quand on dépasse un certain seuil → maladies. L’environnement détermine „quand” et „la gravité” de la maladies chez individus avec PG.

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8 HEREDITE MULTIFACTORIELLE
Combinaison de multiples facteurs génétiques (polygéniques) et environnementaux Tendance familiale certaine Distribution non compatible avec une hérédité mendélienne

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10 Modèles génétiques Les deux modèles les plus classique sont le modèle polygénique ou multifactoriel et le modèle mixte. Dans le premier, on suppose que la susceptibilité à la maladie est sous la dépendance de nombreux gènes (hérédité polygénique) et de facteurs de milieu, dont l’effet individuel est petit : aucun des gènes impliqués n’est obligatoire. Il en résulte une distribution gaussienne (courbe en forme de cloche) de la susceptibilité en population générale

11 Dès que la susceptibilité dépasse un certain seuil chez un individu, la maladie apparaît. Il s’agit donc d’une hérédité polygénique à seuil, qui intègre les facteurs de milieu dans l’étiologie de la maladie : facteurs de milieu « généraux », qui touchent les individus d’une façon aléatoire, ou « familiaux », qui accentuent la ressemblance entre individus apparentés. Ce modèle permet d’expliquer pourquoi on trouve une proportion plus grande de sujets malades parmi les sujets apparentés à l’individu atteint : ces individus ont une susceptibilité moyenne supérieure à celle de la population générale, d’où un décalage, vers la droite, de la distribution de leur susceptibilité.

12 Dans le second modèle génétique, dit « mixte » ( Figure 1B), la susceptibilité est sous le contrôle d’un gène majeur, dont l’action est toutefois modulée par un système polygénique et des facteurs de milieu ; à la limite, la composante polygénique peut être absente. Ces derniers peuvent être de type aléatoire ou au contraire communs aux membres d'une même famille. La prise en compte des facteurs familiaux non génétiques est importante, car elle peut expliquer à elle seule les concentrations familiales de certains maladies.

13 Les arguments qui font penser à un déterminisme génétique sont essentiellement de nature épidémiologique: -La notion d'agrégation familiale La maladie récidive dans des familles et se présente chez de nombreux sujets de la famille. La prévalence de la maladie dans la famille est nettement supérieure à la prévalence observée dans la population générale. La concordance des jumeaux. Dans le cas de jumeaux monozygotes, quand l'un des jumeaux présente la maladie, très souvent le second la développe aussi. La concordance des jumeaux monozygotes atteint 80 à 90%. Cette concordance est moindre dans le cas de jumeaux dizygotes, de l'ordre de 16 à 40% ce qui permet de suspecter fortement une composante génétique de la maladie. L'existence d'ethnies à risque. Dans certaines ethnies la prévalence de maladies complexes est nettement plus élevée. C'est par exemple le cas du diabète de type 2 chez les indiens Pima d'Arizona où près de 50% des sujets présentent un diabète de type 2 et 95% des diabétiques sont obèses

14 La concordance des jumeaux

15 L'existence d'ethnies à risque
Le cas des habitants de l'île de Nauru dans l'océan Pacifique où près de 90% de la population souffre d'obésité avec de ce fait une espérance de vie très faible, de 58 ans pour les hommes et 65 ans pour les femmes.

16 -L'existence de modèles animaux
Il existe de nombreux modèles animaux de maladies humaines. Des souches animales présentent spontanément des modèles génétiquement transmissibles de maladies humaines. C'est le cas par exemple des rats Zucker qui sont des modèles animaux d'obésité génétique. C'est d'ailleurs à partir de la souche Zucker que fut cloné et identifié le gène de la leptine. En effet les rats Zucker présentent une mutation (appelée fa, pour fat) du gène codant la leptine. Les rats fa/fa sont obèses et peuvent peser jusqu'à un kilogramme, soit le double de la souche sauvage.

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18 Critères de reconnaissance- maladies multifactorielles
-La maladie est d'autant plus fréquente (en fréquence relative) chez les sujets apparentés aux malades qu'elle est plus rare dans la population. -Contrairement à ce que l'on constate dans l'hérédité monofactorielle, le risque de récurrence diffère d'une famille à l'autre ; il est d'autant plus élevé que la malformation ou la maladie est plus grave et il augmente avec le nombre de sujets atteints -Le coefficient de consanguinité moyen des sujets atteints est légèrement supérieur à celui de la population. -En fait, force est de constater que si le modèle de l'hérédité polygénique à seuil rend compte des distributions familiales de certaines malformations congénitales et maladies communes, rares sont les cas dans lesquels l'ensemble des critères précédents sont satisfaits.

19 Maladies multifactorielles, calcul du risque empirique
1 - Le risque de récurrence est supérieur si plusieurs membres de la famille sont affectés 2 – Si l’expression de la maladie chez le proposant est plus sévère, le risque de récurrence est plus élevé 3 – Le risque de récurrence est plus élevé si le proposant est du sexe le moins souvent affecté 4 - Le risque de récurrence pour la maladie diminue souvent rapidement chez les personnes présentant des liens de parenté éloignés

20 Caractères quantitatifs, l’héritabilité
La majorité des caractères génétiques ne peut être représentée que de manière quantitative et dans la pratique médicale courante les caractères génétiques quantitatifs se rencontrent beaucoup plus souvent que les caractères à transmission simple. La taille atteinte à l’âge adulte est-elle un caractère génétique? La taille d’une personne dépend de ses gènes et de l’environnement. La taille atteinte à l’âge adulte dans une population a une distribution presque symétrique et très proche d’une loi de répartition normale (loi de Gauss).

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22 La fraction de la variance d’un caractère attribuable aux gènes dans un environnement donné est appelée héritabilité. L’héritabilité de la taille atteinte à l’âge adulte est très élevée (90 à 95 % en Europe), ce qui en fait un caractère presque exclusivement génétique. L’héritabilité de la croissance staturale a augmenté au cours du 20e siècle car les conditions d’alimentation se sont uniformisées et la part de la variance du caractère liée aux gènes est devenue proportionnellement plus importante.

23 Combien de gènes? Comme le montre la distribution gaussienne, les variations de la taille sont expliqués par les variations de plusieurs gènes et non d’un seul caractère. Le nombre de gènes responsables de ces variations n’est pas connu mais en se basant sur les données connues de la croissance des mammifères zootechniques les variations de la croissance dépendent d’au moins dix gènes. Nous connaissons quelques un des gènes responsables de la variation observée. L’exemple le plus simple (variations normales et pathologiques) vient de la cytogénétique:

24 Les hommes ont en moyenne 12 cm de plus que les femmes et
l’essentiel de cette différence vient d’un seul gène situé sur le bras long du chromosome Y. Un autre gène (SHOX) est situé dans la région commune aux chromosomes X et Y (région pseudoautosomale). Il existe donc deux copies actives de ce gène tant chez les hommes que chez les femmes. Dans le syndrome de Turner, il n’y a plus qu’une seule copie du gène ce qui explique la petite taille alors que les femmes XXX sont statistiquement plus grandes que les femmes XX. Dans cet exemple les variations de taille sont expliquées par une différence quantitative (nombre de copies actives) et non qualitative (polymorphisme de la séquence protéique).

25 Comme le montre le schéma suivant, la taille n’est pas directement
proportionnelle au nombre de gènes:

26 Tel père, tel fils? Francis Galton, a été le premier qui a étudier la taille d’un échantillon suffisament large pour pouvoir être significatif (pres de personnes entre 1880 et 1890). Il a observé les effets de l’environnement (les enfants des classes défavorisées grandissaient plus lentement et avaient à l’âge adulte une taille inférieure aux autres) mais aussi des gènes. Les parents de grande taille ont des enfants de grande taille et les parents de petite taille ont des enfants de petite taille mais les enfants dont les parents ont une taille plus grande que la moyenne seront plus proche de la moyenne que leur parents.

27 Cet effet (partiellement masqué de nos jours par la dérive progressive de population vers des tailles plus élevées) est important parce qu’il montre que la taille adulte n’est pas déterminée par des caractères simplement additifs mais dépend de la nature et de l’interaction des produits des différents gènes (épistasie). En pratique, la taille moyenne des enfants d’un couple donné est donnée par la relation h (enfants) = 1/2 hauteur moyenne de la population + 1/2 moyenne de la taille des deux parents.

28 Importance des gènes dans les maladies courantes
Il est difficile de trouver une maladie pour laquelle il n’existe aucune variation individuelle de réaction. La notion de terrain est très ancienne et recouvre en grande partie notre héritage génétique. Longtemps on a présenté les infections comme exemple de maladie non génétique, mais les variations individuelles de sensibilité sont parfois plus importantes que les variations de virulence de l’agent infectieux. Certaines maladies infectieuses ne s’observent même que sur un terrain propice: l’infection à Nesseiria meningititis (méningite bactérienne) est banale (5-10% de prévalence pour une bactérie qui ne peut vivre que chez l’homme) et seules certaines personnes génétiquement prédisposées vont développer une forme fulminante.

29 Les épidémies entraînent la selection de gènes de résistance aux infections, non spécifiques comme ceux de l’immunité ou spécifiques à un ou quelques agents pathogènes. Le caractère adaptatif de ces variations n’existe qu’en présence de l’agent infectieux et peut ne pas être directement apparent. Les maladies autoimmunes se dévelopent sur un terrain favorable (plusieurs gènes dont le complexe majeur d’histocompatibilité).

30 L’importance des gènes dans le développement des maladies peut être représenté de différentes manières: Un trait familial n’est pas obligatoirement un caractère génétique (environnement commun) et inversement un caractère génétique peut ne pas être familial (par exemple lorsque le phenotype associé est très sévère).

31 RISQUE GENETIQUE EN MMF
L’évaluation du risque génétique en MMF est solicité après la naissance d’un enfant avec une anomalie congénitale isolée : MC cardiaque, anomalies du tube neurale (spina bifida, anencéphalie), fentes labiales /palatines, pied bot, luxation congénitale de la hanche, sténose du pylore, etc... Le risque génétique ne peut pas être estimé mathematiquement, comme en maladies monogéniques. On détermine un risque empirique, par l’analyse d’un grande nombre de familles.

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Risque relatif Il est souvent intéressant de représenter le poids d’un gène dans un phénotype par le risque relatif chez les apparentés, représenté par le facteur lambda, qui est le rapport entre le risque relatif de développer la maladie pour un apparenté par rapport au risque de la population générale. Ce facteur est de 15 dans une fratrie pour le diabète de type 1 (auto-immun) parce que le risque est 15 fois plus élevé pour les frères et soeurs d’un diabètique (dont un facteur 2,5 attribué au complexe majeur d’histocompatibilité). RISQUE RELATIF : le risque de développer la maladie pour l'apparenté Rapport entre le risque de la population générale

33 RISQUE GENETIQUE EN MMF
U.M.F IAŞI RISQUE GENETIQUE EN MMF Le risque empirique de recurrence (RR) pour les parents I degré depend de la fréquence de la maladie (f) en population – RR = √f Des anomalies congénitales isolées f=1:1000 → RR = 1:32 ou 3% Les maladies communes des adultes f=1:100 → RR = 1:10 ou 10% RR baisse chez les parents de II degré et est similaire avec le risque de la population générale chez les parents de III degré. Le risque de récurrence d’une anomalie congénitale isolée chez parents de I degre est 3-5%

34 RISQUE GENETIQUE EN MMF
RR peut augmenter > 5% : Dans une famille : plusieurs personnes affectées Ex. Fentes labio-maxilo-palatines un enfant malade = RR 4% 2 enfants malades = RR 10% (la famille a une PG >) Le malade a une forme grave de maladie Ex. Fente labiale unilatérale = RR 2,5 % fente labiale bilatérale = RR 6% (le malade a > gènes du risque)

35 Ex.1: sténose du pylore – (les femmes font rarement la maladie)
U.M.F IAŞI Le malade appartient au sexe rarement affecté (dans ce cas sont nécessaires plusieurs gènes de susceptibilité) Ex.1: sténose du pylore – (les femmes font rarement la maladie) homme malade → risque 5,5% garcons; 2,4% fillettes femme malade→ risque 19,4% garcons; 7,3% fillettes Ex.2: coronarophatie (les femmes font rarement la maladie –effet protecteur des oestrogènes); les enfants d’une femme malades ont RR plus grand que les enfants d’un homme malade. Le couple est consanguin (ont plusieurs gènes de risque communs)

36 GENETIQUE DE QUELQUES MALADIES CONNUES
1 – Maladies congénitales Touchent 2% des nouveaux-nés Risque de récurrence chez les frères et soeurs ~ 1 à 5% Exemples : -fente labiopalatine 1/1000 -pied bot 1/1000 -malformation cardiaque 4 à 8 / 1000 -hydrocéphalie 0,5 à 2,5 / 1000 -anomalies du tube neural 1 à 3 / 1000 -sténose du pylore 3 /1000

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38 Le cas de la sténose du pylore qui est le rétrécissement au niveau de la jonction estomac - intestin, sténose résultant de l'hypertrophie du muscle qui entoure cette zone. Le développement de ce muscle est sous hérédité multifactorielle et on peut admettre que son épaississement suit une certaine distribution (loi normale ?) en population générale. Le seuil pathologique correspond au maximum d'hypertrophie du muscle et donc au maximum de rétrécissement du pylore compatible avec une fonction physiologique non altérée.

39 Les fentes labio-palatines isolées : 70 %
La prévalence des FLP c-à-d le nombre d’individus atteints est de : 2-3/1000 chez les asiatiques 1/1000 chez les caucasiens 0,4/1000 chez les africains Cette variation selon la race montre que la génétique est impliquée dans la genèse de la fente.

40 Un enfant sur 500 est porteur d’une fente labiale ou labio-palatine
(0,2%) et un enfant sur 2000 une fente palatine (0,05%). Si un enfant de la famille est porteur d’une fente labiale ou fente labio-palatine, le risque pour le second est de 3-7%. Si un parent est porteur, le risque est de 2-5%. Si un enfant et un parent sont porteurs, le risque est de 15%. Si un enfant de la famille est porteur d’une fente palatine, le risque pour le second est de 2-5%. Si un parent est porteur de ce type de fente, le risque est de 3-7% et si un parent et un enfant sont atteints par la fente palatine, le risque est de 17%. Les fentes palatines isolées sont génétiquement distinctes des fentes labiales avec ou sans fentes palatines.

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44 2. Maladies multifactorielles de l’adulte
A. Cardiopathies Cause majeure coronaropathie provoquée par athérosclérose Facteurs de risque : - obésité - tabagisme - hypertension - augmentation du taux de cholestérol - antécédents familiaux Individu présentant des ATCD familiaux a 2 à 7 fois plus de risque de faire une coronaropathie: -si plusieurs parents affectés -si le parent affecté est une femme -si l’âge de déclenchement chez le parent affecté est précoce

45 Rôle des gènes dans le caractère familial des coronaropathies :
- implication des lipides dans athérosclérose - mutations dans le gène des récepteurs aux LDL - mutations dans les gènes des apolipoprotéines Rôle des facteurs environnementaux - tabagisme et obésité augmentent le risque - exercice physique et alimentation saine le diminuent

46 - Diabète de type 1 – insulinodépendant DID
2. Diabète sucre: - Diabète de type 1 – insulinodépendant DID - Diabète de type 2 – non insulinodépendant DNID -Diabète de la maturité chez un sujet jeune MODY(maturity onset diabetes of the young)

47 Diabète de type 1 -Risque chez les frères et soeurs de 6% par rapport à 0,3 à 0,5% dans la population générale -Risque augmenté si les parents sont diabétiques: - 1 à 3% si la mère est diabétique - 4 à 6% si le père est diabétique -Taux de concordance de 30 à 50% chez jumeaux monozygotes- les facteurs génétiques ne sont pas seuls responsables de la pathologie

48 Facteurs génétiques du diabète type 1 :
- HLA classe II -95% diabétiques type 1 sont HLA DR3 ou DR4 -Si le probant et l’apparenté sont DR3 ou 4, celui-ci a un risque 40 fois plus élevé de développer la maladie Les individus qui ne possèdent pas un acide aspartique en 57 de la chaîne HLA DQ ont 100 fois plus de risque de développer un diabète de type 1 -Gène de l’insuline: -forte association entre un VNTR en 5’ du gène de l’insuline -le nombre de répétitions a des répercussions sur la transcription du gène -représenterait 10% du risque d’aggrégation familiale

49 3. Maladie d’Alzheimer Allèle ε4 de l'apolipoprotéine E (APOE4) est associée à une susceptibilité dose-dépendante de la maladie d'Alzheimer. La protéine APOE4 est localisée à des lésions du cerveau et elle est responsable de la formation des dépôts amyloïdes, soutenant ainsi le rôle du gène APOE4 dans la susceptibilité à la maladie d'Alzheimer.

50 Dans la population caucasienne, les hétérozygotes ε4 ont un risque double ou triple de devéloper la maladie d'Alzheimer et les homozygotes ε4 sont 15 fois plus à risque

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