Migraine Hémiplégique Familiale Un exemple de maladie génétique très rare existant sous une forme sporadique, non génétique et sous une forme très rare, autosomique dominante, dont le diagnostic clinique est parfois très difficile et pour laquelle les tests moléculaires sont très utiles pour le diagnostic positif de la maladie Cours du 6 novembre 2012 (4 séries de diapos) Série 4

Migraine hémiplégique familiale Forme rare de migraine, autosomique dominante Début dans l’enfance Aura incluant une hémiparésie Crises paroxystiques /durée quelques heures / sans séquelle Imagerie cérébrale normale en dehors des crises Large spectre clinique / crises atypiques Traitements de la crise et traitements de fond disponible

Famille MHF typique MH MH: crises de migraine avec aura hémiparétique accompagnées le plus souvent de troubles sensitifs, de troubles du language, de troubles visuels . Durée aura de 30 mn à 1h/ Durée de la céphalée: plusieurs heures Age de début: le plus souvent dans l’enfance // IRM cérébrale normale en période intercritique +++

Migraine Hémiplégique Familiale Des atypies fréquentes ++ Cas sporadiques (génétique ?) Crises sévères avec confusion, coma, fièvre de diagnostic très difficile en particulier chez l’enfant Aura parfois très longue (plusieurs jours) Association avec d’autres manifestations neurologiques telles que crises d’épilepsie, retard mental … Difficultés du diagnostic clinique en cas d’atypie

Cas sporadiques et pourtant génétiques Parents non porteurs Mutation de novo Pénétrance incomplète Parent asymptomatique Sain Malade Asymptomatique mais porteur

Exemples de cas de MH « F » atypique (cas 1) Jeune femme âgée de 33 ans Aucun symptôme neurologique chez les parents Naissance à terme RAS / retard à la station assise (2 ans) / incapable de marcher seule jusqu’à 7 ans / QI:40 à 7, 8, 25 ans : épisodes récurrents avec fièvre à 39°C, hémiplégie gauche massive et coma pendant plusieurs jours / récupération en 3 semaines / LCR: méningite aseptique 31 ans: mêmes symptômes + crises épilepsie partielles Mutation d’un des gènes impliqués dans la MHF

Cas de MH « F » atypique (cas 2) Fillette âgée de 7 ans Naissance à terme RAS / Parents en bonne santé 3-4 mois: hypotonique, mauvaise tenue de sa tête Retard développement A partir de l’âge de 2 ans plusieurs épisodes caractérisés par une diminution ou une perte de conscience, une hémiparésie Pas de crise d’épilepsie Ataxie Mutation d’un des gènes impliqués dans la MHF

MHF: Au moins 4 gènes dont 3 identifiés Ch 19 Ch1 CACNA1A Ch2 SCN1A ? Ch16 PRRT2 ATP1A2 4 gènes déjà identifiés Dans 50 % des familles atteintes de MHF: pas de mutation connue dans ces 4 gènes. Autres gènes ?

MHF: intérêt des tests moléculaires en pratique clinique Chez un sujet malade, peu ou pas d’intérêt dans les formes classiques, autosomiques dominantes avec tableau typique Chez un sujet malade, intérêt +++ dans formes atypiques Chez un sujet asymptomatique: aucun intérêt Pas d’indication de prénatal

MHF: limites des tests Test des 3 gènes connus / Mise en évidence d’une mutation connue dans un des 3 gènes: diagnostic assuré Mais sensibilité incomplète +++ ( mutation identifiée dans 50 % seulement des familles) Problème posé par polymorphismes rares non délétères Coût des tests: 2 000 euros La prescription d’un test doit être justifiée et utile +++ En pratique: où dois je m’adresser ? Base Orphanet / Centre Maladie Rare concerné/ Labo labellisé pour ce diagnostic

Apports de l’ identification des gènes impliqués dans la migraine hémiplégique familiale pour la compréhension des mécanismes de cette forme de migraine

Mécanismes conduisant des mutations des gènes MHF aux phénotypes observés chez les patients ? Gènes codant pour des protéines impliquées dans la l’homéostasie ionique du cerveau Expression neuronale (CACNA1A, SCN1A) ou astrocytaire (ATP1A2) Mutations faux sens dans leur immense majorité Analyse conséquences mutations dans divers systèmes cellulaires (xénope, neurones cervelet..) Seuil d’activation neuronal abaissé