Grands thèmes 2009 Épidémiologie Traitement hormonal substitutif - Nos 1-2 Mutations génétiques - Nos 3-4 Patientes à haut risque - No 5 Évolutions Traitements - Nos 6-8 Hormonothérapie - Nos 9-14 Chimiothérapie - Nos 15-17 Thérapies ciblées - Nos 18-27 Facteurs pronostiques et prédictifs Facteurs classiques - Nos 28-30 Des facteurs classiques vers la biologie de la tumeur - No 31 Biologie de la tumeur - Nos 32-34 Traitement locorégional Chirurgie - Nos 35-36 Radiothérapie - Nos 37-38 Conférence de consensus - Nos 39-50 Saint-Gall 2009

I. Épidémiologie

Traitement hormonal substitutif 1 Réduction de l’incidence du cancer du sein (États-Unis) parallèlement à la diminution de l’usage du traitement hormonal substitutif 150 160 170 180 190 200 2000 2001 2002 2003 2004 2005 Année de diagnostic Incidence pour 100 000 femmes/années Incidence du cancer du sein ajustée sur l’âge Prescription de THS aux États-Unis 80 Total 60 CEP Unités prescrites (millions) 40 20 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Année de prescription THS : traitement hormonal substitutif ; CEP : combinaison estro-progestative Saint-Gall 2009 - D’après Ravdin P et al., abstract S3 actualisé

Traitement hormonal substitutif 2 Pas de modification de l’incidence aux Pays-Bas : usage préalable faible (environ 10 %), avec une baisse relative de 16 % entre 2001 et 2003 THS aux Pays-Bas chez les patientes agées de 45 à 69 ans Incidence du cancer du sein 400 10 300 Utilisation actuelle dans la population (%) Incidence/100 000 femmes (standardisée sur l’Europe) 200 5 Pays-Bas 100 États-Unis Année 2000 2001 2002 2003 1988 1992 1996 2000 2004 Tout THS Estro-progestatifs Année de diagnostic Estrogènes Tibolone Progestatifs Saint-Gall 2009 - D’après Ravdin P et al., abstract S3 actualisé

Prédisposition génétique BRCA1 et BRCA2 : fréquence des mutations Mutations génétiques 3 Prédisposition génétique BRCA1 et BRCA2 : fréquence des mutations Familles BRCA1 et BRCA2 Sein Environ x 8 Juifs ashkénazes 1/40 Islandais 1/170 Sein Hollandais 1/133 Ovaire x 20-30 Femme atteinte Prostate x 2-3 Homme atteint Saint-Gall 2009 - D’après Brody LC et al., abstract S9 actualisé

Ratio pénétrance/prévalence Mutations génétiques 4 Ratio pénétrance/prévalence 1,0 1,5 2,0 10,0 0,1 30,0 TP53 BRCA1 BRCA2 ATM CHEK2 PALB2 BRIP1 6q TOX3 LSP1 MAP3KI 8q FGFR2 CASP8 Fréquence de l’allèle muté (%) Risque relatif Certaines mutations rares ont une forte pénétrance et, inversement, certaines mutations fréquentes ont une faible pénétrance Saint-Gall 2009 - D’après Brody LC et al., abstract S9 actualisé

Patientes à haut risque 5 Acquis et perspectives Acquis : l’apport des selective estrogen receptor modulators (SERM) Le tamoxifène est une molécule active et bien tolérée pour la prévention du cancer du sein chez la femme préménopausée à haut risque selon le modèle de Gail Le raloxifène a une efficacité proche de celle du tamoxifène, avec une meilleure tolérance chez la femme ménopausée (événements thrombo-emboliques, cancer de l’endomètre, cataracte) L’essai PEARL, étude de phase III comparant le lasofoxifène à un placebo, se révèle positif (Saint-Gall 2009 - Powles T et al., abstract S12) Perspectives Modulation de la dose de tamoxifène : efficacité similaire sur la prolifération pour des doses de 1 mg, 5 mg et 20 mg (Decensi A et al., J Natl Cancer Inst 2003;95:7) Intérêt des inhibiteurs de l’aromatase (IA) ? Études IBIS II, LIBER, MAP3 en cours Apport des rétinoïdes (par exemple le fenrétinide) Chez les patientes ayant une mutation BRCA1 (Simeone AM et al., Carcinogenesis 2005;26:1000-7) Dans la prévention d’un deuxième cancer du sein chez les patientes préménopausées (Veronesi U et al., Ann Oncol 2006;17:1065-71) Saint-Gall 2009 - D’après Brody LC et al., abstract S9 actualisé

II. Évolutions

Facteurs décisionnels Taille tumorale Statut ganglionnaire Traitements 6 Facteurs décisionnels RE RP HER2 Indice de prolifération uPA/PAI-1 … mTOR ? PI3K/Akt ? IGF-1R ? TGFß ? Protéasome ? … Taille tumorale Statut ganglionnaire Biologie tumorale Masse tumorale Saint-Gall 2009 - D’après Piccart-Gebhart M et al., abstract S5 actualisé

Des études randomisées au traitement individualisé Traitements 7 Des études randomisées au traitement individualisé Prise en charge individuelle Biologie tumorale Résultat des études cliniques Type de chimiothérapie Mécanisme d’action de la chimiothérapie Comment ces résultats peuvent-ils être appliqués à la patiente ? Risque de rechute Saint-Gall 2009 - D’après Di Leo A et al., abstract S4 actualisé

Comment surveiller les femmes à haut risque ? Traitements 8 Comment surveiller les femmes à haut risque ? Les données actuelles suggèrent qu’il n’y a pas de bénéfice à procéder à un suivi plus rapproché que celui que préconisent les recommandations internationales Plusieurs nouvelles techniques de détection précoce de la maladie résiduelle ou de la récidive commencent à être disponibles Leur bénéfice clinique potentiel n’est pas encore prouvé ; leur évaluation dans les futurs essais randomisés est nécessaire Saint-Gall 2009 - D’après Smith IE et al., abstract S22 actualisé 12

Alpha-hydroxy N-desméthyl-TAM Hormonothérapie 9 Place du CYP2D6 N O Tamoxifène (TAM) N N H N O O O OH OH Alpha-hydro-TAM N-desméthyl-TAM 4-hydroxy-TAM CYP3A CYP2D6 CYP ? CYP3A CYP3A CYP3A O NH NH2 O NH N O O OH OH Alpha-hydroxy N-desméthyl-TAM OH OH N-didesméthyl-TAM Endoxifène 3,4-hydroxy-TAM UGT 1A10, 1A8 Saint-Gall 2009 - D’après McLeod HL et al., abstract S18 actualisé

Efficacité du tamoxifène adjuvant en fonction du statut de CYP2D6 Hormonothérapie 10 Efficacité du tamoxifène adjuvant en fonction du statut de CYP2D6 Effectif total = 1 325, CYP2D6 (EM) = 609, CYP2D6 (PM) = 716 Objectif et sous-groupes Patientes Hazard-ratio (IC95) p PM versus EM 676 2,12 (1,28-3,50) 0,003 hetEM/IM versus EM 1 246 1,49 (1,12-2,00) 0,006 PM + IM versus EM Toutes patientes 1 325 1,57 (1,18-2,08) 0,002 pT < 2 686 1,79 (1,18-2,86) 0,01 Survie sans récidive pT > 2 623 pN- 849 1,73 (1,13-2,64) 0,01 pN+ 448 Grade 1 159 Grade 2 917 1,51 (1,06-2,14) 0,02 Grade 3 198 PM + IM versus EM Cancer du sein controlatéral 1 214 Temps jusqu’à rechute locale 1,77 (1,21-2,59) 0,003 Temps jusqu’à rechute à distance Survie sans événement 1 325 1,35 (1,08-1,68) 0,007 Survie sans maladie 1,31 (1,06-1,61) 0,013 Survie globale 0,5 1 1,5 2 2,5 3 PM : métabolisme faible ; IM : métabolisme intermédiaire ; EM : métabolisme fonctionnel ; het : hétérozygote Saint-Gall 2009 - D’après Schroth W et al., abstract S64 actualisé

Hormonothérapie 11 Équi-efficacité tamoxifène-inhibiteur de l’aromatase chez les patientes ayant un CYP2D6 fonctionnel ? Comparaison de la survie sans rechute entre tamoxifène et IA (risque hypothétique estimé) 1 0,95 0,90 Survie sans rechute Chez les patientes EM, le bénéfice du tamoxifène est comparable à celui d’un IA 0,85 0,80 Estimation avec un IA IA-IC95 TAM-EM EM : métabolisme fonctionnel ; PM : métabolisme faible ; IM : métabolisme intermédiaire ; IA : inhibiteur de l’aromatase 0,75 TAM-effectif total TAM-PM + IM 0,70 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Suivi (années) Les HR annuels non ajustés et corrigés pour l’hétérogénéité ont été utilisés pour construire les courbes en fonction du génotype CYP2D6. En tenant compte des critères de proportionnalité du modèle de Cox, les courbes de survie sans rechute avec IA et l’IC95 ont été estimées sur la base d’un HR à 0,76 pour l’anastrozole par rapport au tamoxifène (IC95 : 0,67-0,87, selon Forbes JF et al., Lancet Oncol 2008;9(1):45-53) Saint-Gall 2009 - D’après Schroth W et al., abstract S64 actualisé

Préménopause, tumeurs hormonosensibles : questions Hormonothérapie 12 Préménopause, tumeurs hormonosensibles : questions Toutes les patientes préménopausées hormonosensibles (RE et/ou RP positifs) doivent-elles recevoir une chimiothérapie ? Probablement pas Quelle est l’hormonothérapie optimale pour ces patientes ? Tamoxifène Rôle de la suppression ovarienne ? Peut-être, et associée au tamoxifène Rôle des inhibiteurs de l’aromatase ? Pas encore démontré Saint-Gall 2009 - D’après Davidson NE et al., abstract S35 actualisé 16

Est-il possible de passer au tamoxifène après 2 ans ? Hormonothérapie 13 Postménopause, tumeurs hormonosensibles : les patientes ménopausées doivent-elles toutes recevoir un inhibiteur de l’aromatase ? (1) Il faut envisager un traitement par IA d’emblée pour certaines patientes à haut risque de rechute précoce, selon les critères suivants Tumeur évoluée (taille, N) HER2+ RP– Index de prolifération élevé Est-il possible de passer au tamoxifène après 2 ans ? Facteurs à considérer seuls ou en association, selon les cas Saint-Gall 2009 - D’après Winer E et al., abstract S39 actualisé 17

Patientes n’encourant pas un risque de rechute précoce Hormonothérapie 14 Postménopause, tumeurs hormonosensibles : les patientes ménopausées doivent-elles toutes recevoir un inhibiteur de l’aromatase ? (2) Patientes n’encourant pas un risque de rechute précoce IA ou tamoxifène d’emblée L’IA reste une option raisonnable Patientes ayant un risque faible de rechute Une différence majeure entre IA et tamoxifène dans les 5 premières années est peu probable Les patientes à faible risque devraient recevoir la molécule la mieux tolérée afin d’optimiser la compliance et de minimiser l’impact du traitement sur la qualité de vie Saint-Gall 2009 - D’après Winer E et al., abstract S39 actualisé 18

Quelles molécules utiliser ? Chimiothérapie 15 Quelles molécules utiliser ? Anthracyclines Doxorubicine versus épirubicine Probablement pas de différence Taxanes Paclitaxel versus docétaxel Associations AC versus AT : probablement pas de différence TC versus AC : bénéfice marginal A T C - M F E A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; E : épirubicine ; F : 5-fluoro-uracile ; M : méthotrexate ; T : docétaxel Saint-Gall 2009 - D’après Hayes D et al., abstract S37 actualisé 19

Dose Dose "standard" supérieure à dose "faible" Chimiothérapie 16 Dose Dose "standard" supérieure à dose "faible" Étude CALGB 8541 (Wood WC et al., N Engl J Med 1994;330:1253-9) Haute dose non supérieure à dose standard Doxorubicine Henderson IC et al., J Clin Oncol 2003;21:976-83 Cyclophosphamide Fisher B et al., J Clin Oncol 1997;15:1858-69 Fisher B et al., J Clin Oncol 1999;17:3374-88 Une intensification avec greffe de cellules souches ne fait pas mieux que la dose standard Un grand nombre d’études négatives Saint-Gall 2009 - D’après Hayes D et al., abstract S37 actualisé 20

Un cycle Au-delà de 3 à 8 cycles 4 à 8 cycles ? Insuffisant Chimiothérapie 17 Durée Un cycle Insuffisant Au-delà de 3 à 8 cycles N’apporte probablement rien 4 à 8 cycles ? Saint-Gall 2009 - D’après Hayes D et al., abstract S37 actualisé 21

Étude FinHER (1) +/- R +/- Thérapies ciblées 18 Étude FinHER (1) Schéma et critères d’inclusion Critères d’inclusion : N+ ou N- avec T > 2 cm et RP- Population : n = 1 010, dont 232 HER2+ Suivi : 62 mois 4 mg/kg 2 mg/kg +/- Radiothérapie + hormonothérapie (RE+) A Trastuzumab R Vinorelbine 4 mg/kg 2 mg/kg B Docétaxel 5-FU, cyclophosphamide, épirubicine (FEC) +/- Radiothérapie + hormonothérapie (RE+) 3 6 9 12 15 Semaines Saint-Gall 2009 - D’après Joensuu H et al., abstract S24 actualisé

Étude FinHER (2) Thérapies ciblées 19 Étude FinHER (2) Survie sans rechute à distance* en fonction de la chimiothérapie sur l’ensemble de la population (* critère principal modifié par un amendement en cours d’étude) % 100 91 86,8 Docétaxel/FEC 80 87,8 Vinorelbine/FEC 81,8 60 40 HR = 0,66 ; IC95 : 0,49-0,91 p = 0,010 20 Années 1 2 3 4 5 6 7 Patientes à risque (n) 502 492 477 457 434 283 112 0 507 497 469 443 422 262 106 0 Saint-Gall 2009 - D’après Joensuu H et al., abstract S24 actualisé

Chimiothérapie + trastuzumab Chimiothérapie sans trastuzumab Thérapies ciblées 20 Étude FinHER (3) Survie sans rechute à distance en fonction du trastuzumab chez les patientes HER2+ % 100 90,4 83,3 Chimiothérapie + trastuzumab 80 77,6 73,0 Chimiothérapie sans trastuzumab 60 Résultats non ajustés HR = 0,65 ; IC95 : 0,38-1,12 p = 0,12 40 Résultats ajustés sur le N en raison d’un nombre significativement plus élevé de pN+ dans le bras chimiothérapie + trastuzumab HR = 0,57 ; IC95 : 0,33-0,99 p = 0,047 20 Années 1 2 3 4 5 6 7 Patientes à risque (n) 115 112 108 104 98 70 29 0 116 109 98 90 86 54 26 0 Saint-Gall 2009 - D’après Joensuu H et al., abstract S24 actualisé

Chimiothérapie + trastuzumab Chimiothérapie sans trastuzumab Thérapies ciblées 21 Étude FinHER (4) Survie globale en fonction de la chimiothérapie et du trastuzumab Population globale Patientes HER2+ % % 96,8 Chimiothérapie + trastuzumab Docétaxel/FEC 95,7 100 92,6 100 91,3 80 94,7 80 90,5 Vinorelbine/FEC 89,3 82,3 Chimiothérapie sans trastuzumab 60 60 40 40 HR = 0,70 ; IC95 : 0,46-1,05 p = 0,086 HR = 0,55 ; IC95 = 0,27-1,11 p = 0,094 (non ajusté) 20 20 Années Années 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 Patientes à risque (n) 502 499 494 486 463 303 117 0 507 505 496 480 459 289 115 0 Patientes à risque (n) 115 113 112 110 106 75 31 0 116 116 111 105 98 63 30 0 Saint-Gall 2009 - D’après Joensuu H et al., abstract S24 actualisé

Étude HERA (1) Thérapies ciblées 22 Étude HERA (1) Survie sans rechute (SSR) à 4 ans : analyse en intention de traiter 100 Un an de trastuzumab 80 6,4 % Observation 60 Patientes (%) SSR à 4 ans (%) 40 Événements HR IC95 p 20 458 72,2 0,76 0,66-0,87 < 0,0001 369 78,6 Mois depuis la randomisation 6 12 18 24 30 36 42 48 1 698 1 703 1 564 1 619 1 440 1 552 1 363 1 485 1 297 1 414 1 240 1 352 712 854 1 180 1 280 992 1 020 Patientes à risque (n) Saint-Gall 2009 - D’après Gianni L et al., abstract S25 actualisé

Thérapies ciblées 23 Étude HERA (2) Crossover (au 16 mai 2005 selon les recommandations de l’IDMC) 1 698 patientes randomisées initialement dans le bras contrôle 1 354 patientes vivantes sans rechute 344 patientes avec événement ou perdues de vue 198 vivantes après événements 885 patientes ayant eu un crossover vers le bras trastuzumab 469 patientes restées dans le bras observation 344 patientes inéligibles pour le crossover Saint-Gall 2009 - D’après Gianni L et al., abstract S25 actualisé

Étude HERA (3) Thérapies ciblées 24 Étude HERA (3) Évolution de la survie sans rechute et de la survie globale au cours du temps Nombre d’événements Nombre d’événements Suivi médian (pourcentage de crossover) Suivi médian (pourcentage de crossover) Avantage en SSR Bénéfice en survie 2005 1 an (0 %) 127 versus 220 p < 0,0001 2005 1 an (0 %) 29 versus 37 p = 0,26 2006 2 ans (4,3 %) 2006 2 ans (4,1 %) 218 versus 321 p < 0,0001 59 versus 90 p = 0,0115 2008 4 ans (33,8 %) 2008 4 ans (30,9 %) 369 versus 458 p < 0,0001 182 versus 213 p = 0,1087 En faveur du trastuzumab 1 En défaveur du trastuzumab 2 En faveur du trastuzumab 1 En défaveur du trastuzumab 2 HR HR Saint-Gall 2009 - D’après Gianni L et al., abstract S25 actualisé

Patientes vivantes et sans rechute (%) Thérapies ciblées 25 Étude HERA (4) Survie sans rechute en fonction du crossover dans le bras contrôle 100 80 60 Patientes vivantes et sans rechute (%) 40 Crossover 20 Pas de crossover Mois depuis la randomisation 6 12 18 24 30 36 42 48 885 469 468 884 455 878 438 870 408 851 388 480 232 822 358 690 302 Patientes à risque (n) Délai médian entre la randomisation et la première dose de trastuzumab : 22,8 mois Saint-Gall 2009 - D’après Gianni L et al., abstract S25 actualisé

Thérapies ciblées 26 Essais adjuvants avec trastuzumab concomitant ou séquentiel : impact sur la survie sans rechute 0,48 0,61 0,67 0,65 0,76 0,86 12,8 % 6 % 5 % 10 % 6,4 % -0,5 % 3 5 4 NSABP/NCCTG (3 968) BCIRG AC-TH (2 147) BCIRG TCH (2 148) FinHER (232) HERA (3 501) PACS 04 (540) HR Gain absolu (4 ans) Suivi médian (années) 1 Traitement séquentiel Saint-Gall 2009 - D’après Smith I E et al., abstract S41 actualisé 30

Comment administrer le trastuzumab en situation adjuvante ? Thérapies ciblées 27 Comment administrer le trastuzumab en situation adjuvante ? Le trastuzumab adjuvant pendant 1 an associé à la chimiothérapie est le traitement standard chez les patientes, HER2+ L’évaluation standardisée de HER2 dans un laboratoire accrédité devrait être obligatoire dans tous les cas de cancer du sein invasif Questions non résolues avec le trastuzumab adjuvant Concomitant ou séquentiel ? Chimiothérapie avec ou sans anthracycline ? Saint-Gall 2009 - D’après Smith IE et al., abstract S41 actualisé 31

III. Facteurs pronostiques et prédictifs

Facteurs classiques 28 Évaluation des critères biologiques, reproductibilité : exemple de l’étude ALTTO RE 8 % RE 21 % RP 13 % RP 22 % Laboratoire central versus États-Unis Laboratoire central versus reste du monde 26 % HER2 (IHC) 25 % HER2 (FISH) 19 % HER2 (IHC) 12 % HER2 (FISH) IHC = immuno-histochimie Les chiffres présentés dans cette figure correspondent aux pourcentages de discordance entre le laboratoire central et le laboratoire de l’institution Saint-Gall 2009 - D’après Piccart-Gebhart M et al., abstract S5 actualisé

Facteurs prédictifs de la réponse à la chimiothérapie (1) Facteurs classiques 29 Facteurs prédictifs de la réponse à la chimiothérapie (1) Quelles molécules choisir ? Actuellement, aucun facteur n’est capable de prédire la sensibilité à une molécule donnée RE, HER2 et prolifération capables de prédire la réponse à n’importe quelle chimiothérapie sans être spécifiques d’un cytotoxique Saint-Gall 2009 - D’après Hayes D et al., abstract S37 actualisé 34

Facteurs prédictifs de la réponse à la chimiothérapie (2) Facteurs classiques 30 Facteurs prédictifs de la réponse à la chimiothérapie (2) Tumeurs triple-négatives versus non triple-négatives : réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante 1 118 patientes, dont 255 (23 %) triple-négatives (TN), reçoivent une chimiothérapie néo-adjuvante 1 TN Non TN 0,8 0,6 TN 25 Probabilité de survie 22 20 0,4 Non TN pCR (%) 15 11 10 0,2 5 1 2 3 4 5 6 7 Délai après chirurgie (années) Paradoxe : pourquoi une meilleure réponse initiale est-elle associée à une moins bonne survie ? Quelle est la valeur du traitement néo-adjuvant dans le choix du meilleur traitement ? Saint-Gall 2009 - D’après Perez EA et al., abstract S42 actualisé 35

Des facteurs classiques vers la biologie de la tumeur 31 Facteurs classiques de réponse en néo-adjuvant Vers quoi évoluons-nous ? RE Grade Marqueurs de prolifération HER2 Histologie Les test prédictifs intégrant des signatures pour la prolifération, les RE et les gènes régulés par les RE (par exemple : Oncotype Dx, MammaPrint) peuvent apporter des informations complémentaires Saint-Gall 2009 - D’après Colleoni M et al., abstract S36 actualisé

Biologie de la tumeur 32 Limites des tests multigéniques comme outil de prédiction de l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante Limites Objections Tests évalués seulement avec des schémas "anciens" (CMF, CAF) Dans 12 essais néo-adjuvants, les signatures ont été hautement prédictives avec des molécules récentes Pas de validation prospective et pas de connaissance du bénéfice en survie, que ces tests soient ou non utilisés Vrai, mais cela l’est également avec des études portant sur un seul gène Un seul facteur ou l’association de plusieurs facteurs anatomo-pathologiques pourrait faire aussi bien Vrai, si tous les facteurs pris isolément sont favorables, mais, le plus souvent, on retrouve une association de facteurs de bon et de mauvais pronostic Discordance dans la prédiction du risque individuel entre les facteurs anatomo-pathologiques et les tests multigéniques Saint-Gall 2009 - D’après Albain KS et al., abstract S40 actualisé 37

Biologie de la tumeur 33 Comparaison entre les cellules tumorales circulantes et la tumeur primitive 100 78 80 71 CTC 60 Cellules HER2 +++ (%) 38 Tumeur primitive 40 25 16 20 2 RE RP HER2 CTC : cellules tumorales circulantes Intérêt de la mesure de HER2 au niveau des CTC dans les tumeurs HER2- Saint-Gall 2009 - D’après Cristofanilli M et al., abstract S13 actualisé

Cellules souches Biologie de la tumeur 34 Développement normal Carcinogenèse Cellules souches RE- Cellules souches tumorales Cellules souches tumorales Autorenouvellement Autorenouvellement RE- Basales RE- Progéniteurs Différenciation aberrante partielle Différenciation RE- Signaux paracrines Cellules souches tumorales Cellules souches tumorales ? Autorenouvellement ? RE- Luminales B Progéniteurs myoépithéliaux Progéniteurs RE+ RE- RE- ? Différenciation RE+ Progéniteurs canalaires luminaux Cellules souches tumorales Cellules souches tumorales Autorenouvellement RE+ RE+ Cellules myoépithéliales Luminales A RE+ RE- Différenciation Cellules canalaires Cellules alvéolaires RE+ Saint-Gall 2009 - D’après Wicha MS et al., abstract S17 actualisé

IV. Traitement locorégional 40 IV. Traitement locorégional 40

Définition des marges saines Chirurgie 35 Définition des marges saines Tumeurs invasives : la tumeur ne doit pas toucher l’encre Il n’y a pas de preuve qu’une marge supérieure apporte un bénéfice Carcinomes canalaires in situ Marges saines à 2 mm (marges inférieures à 2 mm n’impliquent pas une mastectomie) Mammographie postchirurgicale : absence de calcifications Un carcinome lobulaire in situ au contact des marges n’est pas une indication de reprise chirurgicale Les marges ne constituent qu’un facteur influençant le contrôle local, lié également au processus tumoral et à la biologie de la tumeur Saint-Gall 2009 - D’après Morrow M et al., abstract S28 actualisé 41

Ganglion sentinelle Standard Chirurgie 36 Ganglion sentinelle Standard Tumeur < 2 cm (T1), N0 et curage axillaire complémentaire si ganglion sentinelle (GS) envahi Pour quelles patientes peut-on éviter à la fois le GS et le curage axillaire ? Les très petites tumeurs avec des facteurs de faible risque (tumeur < 1 cm, pas d’emboles vasculaires) ? Peut-on éviter le curage axillaire chez les patientes ayant un GS positif ? Des études cliniques sont nécessaires pour identifier cette population Saint-Gall 2009 - D’après Galimberti V et al., abstract S29 actualisé 42

Place de la radiothérapie postopératoire 37 Place de la radiothérapie postopératoire Après mastectomie La méta-analyse de l’EBCTCG montre que 4 rechutes locales évitées à 5 ans permettent d’éviter un décès à 15 ans Ce ratio 4:1 doit être réévalué au regard des nouveaux facteurs de risque identifiés de rechutes locale et à distance, des traitements systémiques de plus en plus efficaces et du profil biologique de la tumeur Après chirurgie conservatrice Chez les patientes âgées de plus de 60 ans, l’étalement de la radiothérapie du sein peut être raccourci Saint-Gall 2009 - D’après Harris JR et al., abstract S32 actualisé 43

Place de la radiothérapie partielle après chirurgie conservatrice 38 Place de la radiothérapie partielle après chirurgie conservatrice La radiothérapie partielle accélérée du sein est toujours en cours d’évaluation. Cependant, l’ASTRO a défini un groupe de patientes susceptibles d’en bénéficier en dehors d’essais cliniques Patientes pouvant en bénéficier (tous les critères présents) Patientes ne pouvant pas en bénéficier (au moins 1 critère) Âge ≥ 60 ans Âge < 50 ans Taille tumorale ≤ 2 cm (T1) Taille tumorale > 3 cm ou T3-T4 pN0 (i-, i+) pN ≥ N1 Marges négatives à au moins 2 mm Marges positives RE+ Emboles vasculaires Sans embole vasculaire Carcinome canalaire in situ étendu Saint-Gall 2009 - D’après Harris JR et al., abstract S32 actualisé

Conférence de consensus 45 Conférence de consensus 45

Conférence de consensus 2009 39 Panel d’experts Chairmen : James N. Ingle (États-Unis) & Aron Goldhirsch (Suisse) Matti Aapro (Suisse) Kathy Albain (États-Unis) Jonas Bergh (Suède) Harold Burstein (États-Unis) Robert Carlson (États-Unis) Monica Castiglione (Suisse) Alan S. Coates (Australie) Marco Colleoni (Italie) Jack Cuzick (Royaume-Uni) Nancy Davidson (États-Unis) Angelo Di Leo (Italie) Bent Ejlertsen (Danemark) John F. Forbes (Australie) Richard D. Gelber (États-Unis) John H. Glick (États-Unis) Joseph Gligorov (France) Michael Gnant (Allemagne) Paul E. Goss (États-Unis) Jay Harris (États-Unis) Raimund Jakesz (Autriche) Jacek Jassem (Pologne) Per Karlsson (Suède) Manfred Kaufmann (Allemagne) Ingrid Kössler (Suède) Louis Mauriac (France) Monica Morrow (États-Unis) Moïse Namer (France) Martine Piccart-Gebhart (Belgique) Kurt Possinger (Allemagne) Kathy Pritchard (Canada) Emiel J.T. Rutgers (Pays-Bas) Vladimir Semiglazov (Russie) Ian Smith (Royaume-Uni) Beat Thürlimann (Suisse) Giuseppe Viale (Italie) Gunter von Minckwitz (Allemagne) Toru Watanabe (Japon) Eric Winer (États-Unis) William C. Wood (États-Unis) Saint-Gall 2009

Traitement locorégional 40 Ganglion sentinelle et marges d’exérèse Questions Oui Non Ganglion sentinelle applicable à toutes les tumeurs N0 (sauf T4d) ? 90 % 7 % Curage nécessaire en cas de ganglion sentinelle positif si le risque de maladie résiduelle est faible Pour toutes les patientes ? 22 % 69 % Chez des patientes sélectionnées ? 92 % 5 % Reprise chirurgicale si carcinome invasif ou canalaire in situ au contact des marges ? 100 % 0 % Reprise chirurgicale si carcinome lobulaire in situ au contact des marges ? 13 % 82 % Reprise chirurgicale pour les carcinomes canalaires in situ si marges inférieures à 2 mm ? 43 % 48 % Saint-Gall 2009 47

Traitement locorégional 41 Radiothérapie (1) Questions Oui Non Carcinomes canalaires in situ Radiothérapie postopératoire standard ? 81 % 19 % Peut-on l’éviter chez la femme âgée ? 61 % 39 % Peut-on l’éviter dans les formes de bas grade ? 59 % 32 % Carcinomes infiltrants Irradiation accélérée de tout le sein : option acceptable après 60 ans ? 83 % 10 % Irradiation partielle à considérer comme expérimentale ? 84 % 16 % Saint-Gall 2009 48

Traitement locorégional 42 Radiothérapie (2) Questions Oui Non Après mastectomie Standard chez les patientes ayant au moins 4 ganglions envahis ? 93 % 7 % Standard chez les patientes ayant 1 à 3 ganglions envahis ? 23 % 70 % Standard avec 1 à 3 ganglions envahis et des facteurs de mauvais pronostic ? 72 % 18 % Après chirurgie conservatrice Hormonothérapie sans irradiation si RE+ et tumeurs T1N0, chez la patiente ménopausée ? 24 % 73 % Hormonothérapie sans irradiation si RE+ et tumeurs T1N0, chez la patiente âgée ? 65 % 33 % Radiothérapie chez la patiente âgée RE+ ayant une espérance de vie longue ? 80 % 15 % Saint-Gall 2009 49

Définition de l’hormonosensibilité Hormonothérapie 43 Définition de l’hormonosensibilité Questions Oui Non Faut-il rapporter le pourcentage des RE ? 97 % 3 % Faut-il rapporter le score des RE ? 43 % 53 % Forte hormonosensibilité définie par un marquage RE > 50 % ? 75 % 22 % Utilisation du score d’Allred à la place du pourcentage de marquage ? 11 % 89 % Utilisation des RP comme facteur pronostique ? 61 % 36 % Utilisation des RP comme facteur prédictif de la réponse au tamoxifène ? 40 % 60 % RP faibles ou négatifs comme facteur prédictif de la réponse aux IA ? 92 % Limites d’hormonosensibilité au seuil de 10 % pour les RE ? 29 % 60 %a a La réponse est en faveur de l’absence de marquage Saint-Gall 2009 50

Selon le statut ménopausique Hormonothérapie 44 Selon le statut ménopausique Questions Oui Non Préménopause Le tamoxifène seul est-il le standard ? 87 % 10 % Associer une suppression ovarienne et un traitement par tamoxifène est-il raisonnable ? 8 % La suppression ovarienne seule est-elle possible ? 79 % 18 % Postménopause Toutes les patientes doivent-elles recevoir un IA ? 68 % 32 % Certaines patientes peuvent-elles recevoir seulement du tamoxifène ? 73 % 25 % Faut-il commencer par un IA ? 69 % 15 % a Le choix entre tamoxifène et IA doit-il être orienté par la biologie ? 54 % 44 % La durée correcte pour un traitement par IA est-elle de 5 ans ? 38 % 23 % b a 15 % d’abstention ; b 38 % d’abstention Saint-Gall 2009 51

Bisphosphonates Hormonothérapie 45 Questions Oui Non Faut-il administrer du zolédronate aux patientes préménopausées recevant une hormonothérapie adjuvante par agoniste de la LHRH ? 38 % 50 % Faut-il administrer du zolédronate aux patientes recevant, après la ménopause, une hormonothérapie adjuvante par IA ? 26 % 56 % Saint-Gall 2009 52

Chimiothérapie adjuvante et HER2 46 Chimiothérapie adjuvante et HER2 Questions Oui Non Les tumeurs très hormonosensibles, HER2- sont-elles moins sensibles à la chimiothérapie ? 87 % 8 % La chimiothérapie adjuvante est-elle moins utile pour les tumeurs très hormonosensibles, HER2- ? 90 % Existe-t-il un protocole standard pour les tumeurs HER2+ ? 33 % 51 % Existe-t-il un protocole standard pour les tumeurs HER2- ? 86 % La surexpression/amplification de HER2 devrait-elle être une indication à la chimiothérapie ? 76 % 22 % Le trastuzumab peut-il être donné sans chimiothérapie mais avec une hormonothérapie seule chez des patientes HER2+, RH+ et N- ? Saint-Gall 2009 53

Chimiothérapie adjuvante 47 Chimiothérapie adjuvante Questions Oui Non Existe-t-il un protocole standard pour les tumeurs RH+ ? 0 % 97 % Existe-t-il un protocole standard pour les tumeurs triple-négatives ? 2 % 95 % Les anthracyclines sont-elles indispensables à l’efficacité de la chimiothérapie ? 24 % 61 % Le schéma 4 TC (4 cycles de docétaxel-cisplatine) est-il un standard ? 43 % 49 % Le schéma dose-dense est-il un standard ? 67 % 28 % Saint-Gall 2009 54

Chimiothérapie néo-adjuvante 48 Chimiothérapie néo-adjuvante Questions Oui Non La chimiothérapie néo-adjuvante est-elle raisonnable en cas de faible prolifération ? 24 % 59 % La chimiothérapie néo-adjuvante est-elle raisonnable en cas de forte hormonosensibilité ? 17 % 76 % Le schéma de la chimiothérapie néo-adjuvante doit-il être semblable à celui de la chimiothérapie adjuvante ? 97 % 3 % La chimiothérapie néo-adjuvante doit-elle contenir un taxane ? 63 % 26 % La chimiothérapie néo-adjuvante doit-elle contenir une anthracycline ? 82 % 5 % La chimiothérapie néo-adjuvante doit-elle contenir un traitement anti-HER2 pour les tumeurs HER2+ ? 90 % Saint-Gall 2009 55

Facteurs pronostiques et prédictifs 49 Questions Oui Non Ki67 Faut-il le prendre en compte dans l’évaluation du pronostic ? 88 % 10 % Est-il utile dans le choix d’une hormonothérapie (tamoxifène ou IA) ? 68 % 27 % Est-il utile pour décider d’ajouter une chimiothérapie chez les patientes ayant une tumeur très hormonosensible ? 30 % 59 % Un taux élevé (> 20 %) est-il un marqueur d’hormosensibilité incomplète ? 43 % 41 % Un taux < 20 % est-il indispensable pour confirmer le bon pronostic d’une tumeur de grade 1 ? 35 % 57 % HER2 Quel pourcentage de marquage de cellules définit une surexpression de HER2 ? 24 % 47 % a uPA/PAI-1 Sa détermination est-elle utile ? 33 % 55 % Taille tumorale et risque Un faible risque est-il caractérisé par une tumeur pT ≤ 2 ? 56 % a 29 % d’abstention Saint-Gall 2009 56

Facteurs pronostiques et prédictifs 50 Questions Oui Non Grade Un haut grade histopronostique est-il un marqueur suffisant pour prescrire une chimiothérapie ? 57 % 43 % Le grade génomique est-il un apport complémentaire au grade histologique ? 71 % 24 % Signatures moléculaires Les outils moléculaires validés apportent-ils un complément d’information lorsque les examens histopathologiques standard de bonne qualité ne permettent pas d’aboutir à une décision certaine concernant la chimiothérapie ? 80 % 18 % CYP2D6 Intervient-il dans le choix de l’hormonothérapie adjuvante après la ménopause ? 32 % 53 % Faut-il déterminer son statut chez les patientes recevant du tamoxifène ? 26 % 64 % La surexpression ou l’amplification d’HER2 implique-t-elle la prescription d’IA ? 46 % Les symptômes endocriniens sont-ils un marqueur d’efficacité de l’hormonothérapie ? 15 % 67 % Saint-Gall 2009 57