Immunité anti-infectieuse illustration pratique : ce qu’il faut craindre pour chaque biothérapie Thierry Schaeverbeke

Pourquoi ce sujet ? Les biothérapies sont nées de l’étude des mécanismes physiopathologiques des maladies Le mécanisme d’action de ces molécules explique également leur iatrogénicité Le premier effet secondaire des biothérapies est représenté par les complications infectieuses Chaque molécule a ses sites d’action spécifiques et des complications infectieuses propres que l’étude de la réponse immunitaire aux infections permet de comprendre

un environnement omniprésent des milliards de virus 1014 bactéries 1013 cellules

Les bases de l’immunité anti-infectieuse

barrière peau, muqueuse antigène signal danger PAMP inflammation TLR LT PAMP inflammation NK TLR régulation LB T reg immunité innée immunité acquise

Immunité innée Construite pour se défendre contre les infections : 1ère ligne de défense Présente dès la naissance Non spécifique de l’antigène N’a pas de mémoire N’est pas augmentée par une seconde exposition

Les barrières épithéliales et muqueuses la peau et le sebum (propriétés antibactériennes des acides gras) le mucus et l’escalator muco-ciliaire les flores saprophytes (intestin, vagin...) le pH (estomac, sueur) les protéines et peptides antimicrobiens

Les protéines et peptides antimicrobiens Lysozyme (250-500 mg/ml dans les sécrétions nasales, salive, larmes) Lactoferrine Défensines β défensines (peau et tractus respiratoire) α défensines (C. de Paneth de l’intestin) Cathélicidines Surfactant activité effondrée dans le poumon des enfants mucoviscidosiques

Immunité innée TLR T reg MyD88 IRAK endotoxine récepteur TNF NOD2 IKK reconnaissance des LPS bactériens par les récepteurs TOLL IKB TRAF NFKB Réaction inflammatoire TNF dépendante = première ligne de défense contre les infections TNFα Médiateurs de l’inflammation : cytokines, PGE2, NOsynthase... D’après Elson C. N Eng J Med 2002

Protéines sériques CRP, C3, C4... opsonines : de “opsonein” = je prépare le repas facilitation de la phagocytose des microorganismes

les cellules phagocytaires monocytes - macrophages cellules dendritiques PNN pas d’expression de MHC pas de présentation antigénique destruction chimique des microorganisme moindre capacité de lyse expression de MHC présentation antigénique après processing de l’antigène et chargement sur molécule HLA

réaction inflammatoire immunité spécifique Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques CD TNF-α IL-1 IL-6 LT4 naïf IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 PNN monocytes Th1 Th2 endothélium CTL LT8 LT4 LB Ig

Modalités de la réponse immunitaire L’exemple de la lèpre CD IL-2 IFN-g TNF-a IL-4 IL-10 Th1 Th2 LT8 LT4 LB Lèpre lépromateuse Lèpre tuberculoïde Cytotoxicité Granulome Hypersensibilité retardée Pas de cytotoxicité ni granulome ni hypersensibilité retardée Peu de bacille Forme peu contagieuse Lente extension de lésions cutanées et nerveuses Beaucoup de bacille Forme très contagieuse Mort en 5 à 6 ans

Immunité anti-bactérienne : 2 situations ≠ bactéries extra-cellulaires bactéries intra-cellulaires complément CRP macrophage activé PNN lymphocyte T anticorps

Quelques modèles pathologiques

déficits immunitaires bactéries extra-cellulaires bactéries intra-cellulaires / virus complément macrophage activé PNN lymphocyte T anticorps déficit B = sensibilité aux pyogènes déficit T = infections à parasites intra-cellulaires

L’aplasie médullaire

réaction inflammatoire immunité spécifique Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques CD TNF-α IL-1 IL-6 LT4 naïf IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 PNN monocytes Th1 Th2 endothélium CTL LT8 LT4 LB Ig

Le modèle du patient en aplasie thérapeutique candida aspergillus BGN Cocci + 40° 39° 37° PNN < 500 / mm3 J1 J7 J15 J28

Le modèle de l’hypogammaglobulinémie DICV LMNH Myélome Waldenstrom Streptococcus pneumoniae Hemophilus influenzae Nesseria meningitidis

Le modèle de l’infection par le VIH

réaction inflammatoire immunité spécifique Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques CD TNF-α IL-1 IL-6 LT4 naïf IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 PNN monocytes Th1 Th2 endothélium CTL LT8 LT4 LB Ig

Histoire naturelle de l’infection par le VIH

Survenue des infections opportunistes en fonction du taux de lymphocytes T CD4

Prophylaxie des infections opportunistes ou traitement préemptif trimethoprime-sulfamethoxazole azythromycine, ansatipine valgancyclovir

Que ce passe-t-il quand vous prescrivez un anti-TNF ?

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Données actualisées de Ratio Tuberculose : 49 cas validés Un seul anti-TNF dans 41 cas, 2 dans 7 cas, 3 dans 1 cas Délai moyen d’apparition : 63 semaines (6-321) Causes d’échec ou d’erreur : 26 IDR < 5 mm 8 IDR entre 5 et 10 mm 4 IDR > 10 mm 11 IDR non faites ou résultat inconnu Dernière molécule reçue Tuberculose (n) Patients traités (n estimé) IFX 24 5 000 à 8 000 ADA 22 5 000 à 9 000 ETA 3 10 000 à 14 000 ACR 2007 –Tubach (1033)

Evolution après un contact avec Mycobacterium tuberculosis Pas d’infection 70% TB active 40% (primo-infection symptomatique) Exposition Contact proche Infection 30% TB latente Réactivation TB 2-23% au cours de la vie TB latente 60% Infection VIH Réactivation TB 5-10%/an

Équilibre = tuberculose latente Sujet non infecté Infection latente Infection active Équilibre entre défenses immunitaires et infection Rupture de l’équilibre Absence de BK

Modalités de la réponse immunitaire CD IL-2 IFN-g TNF-a IL-4 IL-10 Th1 Th2 LT8 LT4 LB Cytotoxicité Granulome Hypersensibilité retardée IDR + Pas de cytotoxicité ni granulome ni hypersensibilité retardée IDR - Miliaire Tuberc. disséminée Ganglion infecté ± calcifié

Rôle du TNF dans le passage à une tuberculose latente une réponse T excessive conduit à des lésions tissulaires et à une tuberculose maladie une réponse réponse T intermédiaire permet de contenir le BK une réponse T insuffisante abouti à la diffusion de l’infection TB par excès d’inflammation TB contenue TB par insuffisance de recrutement cellulaire Ehlers S. Ann Rheum Dis 2003;62(Suppl II):ii37–ii42

Rôle du TNF dans la physiopathologie des infections granulomateuses Circonscrit la réaction inflammatoire TNFα IL-6 TNFα Activation de la bactéricidie des macrophages IL-6 TNFα IL-6 Barrière à la dissémination du BK Equilibre défenses-infection TNFα IL-6 Algood H.M. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 41 : 5189-93 Ehlers S. CID 2005; 41: S199-S203. Symmons DPM. Lupus 2006; 15: 122-6.

Cytotoxicité induite par les anticorps anti-TNF cellule productrice de TNF

Mais... apparition d’un petit nouveau : le certolizumab fragment Fab d’une IgG1k pégylé pas de fragment Fc pas de fixation au FcγR pas d’ADCC ni CDC plusieurs cas de tuberculose dans les essais cliniques résultats équivalents à ceux de l’infliximab dans le Crohn

Ac anti-TNF = liaison forte liaison TNF-TNFR2 TNF membranaire TNFR1 récepteur soluble = liaison faible Ac anti-TNF = liaison forte

Impact des Ac anti-TNF sur le tmTNF : le reverse signaling cellule productrice de TNF forte inhibition cytokines forte inhibition cytokines apoptose apoptose

Immunité innée TLR T reg MyD88 IRAK endotoxine récepteur TNF NOD2 IKK reconnaissance des LPS bactériens par les récepteurs TOLL IKB TRAF NFKB Réaction inflammatoire TNF dépendante = première ligne de défense contre les infections TNFα Médiateurs de l’inflammation : cytokines, PGE2, NOsynthase... D’après Elson C. N Eng J Med 2002

Que ce passe-t-il quand vous prescrivez du rituximab ?

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Que ce passe-t-il quand vous prescrivez de l’abatacept ?

réaction inflammatoire immunité spécifique Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques CD TNF-α IL-1 LT4 naïf IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 PNN monocytes Th1 Th2 endothélium CTL LT8 LT4 LB Ig

Que ce passera-t-il quand vous prescrivez un inhibiteur de l’IL-6 ?

réaction inflammatoire immunité spécifique Micro-organismes réaction inflammatoire immunité spécifique protéines plasmatiques CD TNF-α IL-1 IL-6 CRP LT4 naïf IL-2 IFN-γ TNF-α IL-4 IL-10 PNN monocytes Th1 Th2 endothélium CTL LT8 LT4 LB Ig

Conclusion (1) Notion d’équilibre instable permanent : vis-à-vis des microorganismes extérieurs vis-à-vis des infections anciennes contrôlées Mécanisme de l’immunosuppression Immunité humorale - Immunité cellulaire « modèle pur ou complexe » Profondeur et durée de l’immunosuppression

Conclusion (2) Connaître les grands principes de la réponse immunitaire anti-infectieuse et le mode d’action des biothérapies permet de prévoir le risque infectieux auquel les patients sont exposés Importance des observatoires pour mieux appréhender le risque infectieux et son évolution dans le temps Des stratégies de prévention devront vraisemblablement être discutées dans l’avenir