PRISE EN CHARGE DE L’HEPATITE CHRONIQUE C EN 2009 CHU BAB EL OUED DR OSMANE DR MAHIOU PR NAKMOUCHE

Evolution du traitement de hépatite c Découverte du génome de l’HVC 1989 1989 1989 1989

Evolution du traitement de hépatite c Découverte du genome de l’HVC Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines – 3x/semaine – mauvaise réponse SVR <20% RVS<20% 1993 2002

Evolution du traitement de hepatite c Decouverte du genome de l’HVC Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines – 3x/semaine – mauvaise reponse SVR <20% RVS<20% Associe de la ribavirine a l’inf , amélioration des résultats RVS~40 % 2002 1998

Evolution du traitement de hepatite c Decouverte du genome de l’HVC Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines – 3x/semaine – mauvaise reponse SVR <20% RVS<20% Associe de la ribavirine a l’inf , amelioration des resultats RVS~40 % Peg-IFN mono – une dose par semaine RVS~40 % 2000 2002

Evolution du traitement de hepatite c Decouverte du genome de L’HVC Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines – 3x/semaine – mauvaise reponse SVR <20% RVS<20% Associe de la ribavirine a l’inf , amélioration des résultats RVS~40 % Peg-IFN mono – une dose par semaine RVS~40 % Peg-IFN alfa plus RBV =>gold standard 55% 2002 2002

Génotype 2 ou 3 Réponse virologique prolongée 84% 81% 80% 79% RVP (%) No efficacy benefit seen in Non-1 when increase treatment duration from 24 to 48 wks and/or when increase RBV from the lower, 800mg dose to the standard dose. Due to time will not show split for viral titre but will say no difference n=96 n=144 n=99 n=153 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 48 semaines 24 semaines HADZIYANNIS Ann Intern Med 2004

Génotype 1 - Charge virale forte RVP 47% 36% RVP (%) 26% 16% Clearly, for a geno 1 patient the optimal regimen is 48 wks plus standard dose RBV…reducing duration and/or doseRBV leads to a reduction in efficacy. Still want to have a p value (not to be shown but to be quoted if asked) n=186 n=50 n=47 n=190 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 24 semaines 48 semaines HADZIYANNIS Ann Intern Med 2004

Génotype 1 - Charge virale faible RVP 65% 52% 55% 41% RVP (%) Clearly, for a geno 1 patient the optimal regimen is 48 wks plus standard dose RBV…reducing duration and/or doseRBV leads to a reduction in efficacy. Still want to have a p value (not to be shown but to be quoted if asked) n=60 n=71 n=85 n=51 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 PEGIFN α2a Riba 800 PEGIFN α2a Ribavirine 1000/1200 24 semaines 48 semaines HADZIYANNIS Ann Intern Med 2004

Interféron pegylé et ribavirine

Evolution du traitement de hepatite c Decouverte du genome delhcv Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines – 3x/semaine – mauvaise reponse SVR <20% RVS<20% Associe de la ribavirine a l inf , amelioration des resultats RVS~40 % Peg-IFN mono – une dose par semaine RVS~40 % Peg-IFN alfa plus RBV =>gold standard Optimisation therapeutique 2002 2002 2009

Optimisation thérapeutique L’observance Prise en charge des facteurs de mauvaise réponse Et gestion des effets secondaires Traitement a la carte Retraitement des non répondeurs Liver international, 2009

Principe du traitement 80% / 80% / 80% Le but du traitement est de donner 80% de la dose d’inf pégyle associé a 8o % de la dose de ribavirine pdt 8o% de la durée de la thérapie McHutchinson JG, Manns M, Patel K et al. Adherence to combination therapy enhances sustained in genotype1-infected wich chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002 ; 123 : 1061-1069

Bithérapie PegIFNa/ribavirine Impact de l’adhérence L’observance Bithérapie PegIFNa/ribavirine Impact de l’adhérence Interféron pégylé-a2a + ribavirine RVP selon la dose de ribavirine dans les 12 premières semaines Interféron pégylé-a2b + ribavirine RVP selon le respect ( > ou < de 80%) des doses p=0.01 RVP : 51% vs 34% (p=0,01) si génotypes 1 Mc Hutchinson et al. Gastroenterology 2002 Reddy et al. EASL 2005

Optimisation thérapeutique L’observance Prise en charge des facteurs de mauvaise réponse Et gestion des effets secondaires Traitement a la carte Retraitement des non répondeurs Liver international, 2009

Facteurs de mauvaise réponse Liées au patient : A prendre en charge avant le traitement Alcool Stop Surpoids Amaigrissement Insulino-résistance Traitement ? Surcharge en fer Phlébotomies Psychologiques Anticiper Liées au traitement : A prendre en charge pendant le traitement Anémie EPO Neutropénie GCSF Dépression Antidépresseur Autres … 7-015-B-50 ¶ Traitement de l’hépatite C© 2008 Elsevier Masson SAS

Gestion des effets secondaires Érythropoïétine et hépatite C 26 Gestion des effets secondaires Érythropoïétine et hépatite C Étude prospective randomisée n = 146 ARN-VHC+, génotype 1 naïfs 60 * p < 0,05 versus G1 et G2 * 49 40 29 RVS (%) ITT 19 20 PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j G1 G2 G3 G1  PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j + EPO * p < 0,05 versus G1 et G2 G2  60 PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 15,2 mg/kg/j + EPO 40 Dans cette étude prospective randomisée, les auteurs ont évalué la réponse virologique soutenue chez 146 malades ARN-VHC+, génotype 1 traités soit par PEG-IFN-2b 1,5 µg/kg/sem. + ribavirine 15,2 mg/kg/j (groupe 1), soit par PEG-INF-2b 1,5 µg/kg/sem. + ribavirine 15,2 mg/kg/j + époétine  (40 000 U/sem.). L’EPO était instaurée dès J0 si Hb < 15 g/dl, sinon dès que Hb < 15 g/dl. Le taux de Hb était maintenu à 12-15 mg/dl. La réponse virologique en fin de traitement était de 46 %, 31 % et 53 % respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. La réponse virologique soutenue était de 29 %, 19 % et 49 % respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. Cette différence était significative quand le groupe 3 était comparé aux groupes 1 et 2. Elle s’explique par un nombre de rechutes beaucoup moins fréquent dans le groupe 3. La proportion des malades ayant un taux de Hb inférieur à 10 mg/dl était de 34 % dans le groupe 1, 9 % dans le groupe 2 et 6 % dans le groupe 3 (p < 0,05 groupe 2 ou 3 versus groupe 1). La dose moyenne de ribavirine réduite était de 179 mg, 27 mg et 102 mg respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. En conclusion, l’EPO réduit de manière significative la fréquence de l’anémie, la nécessité de diminuer la dose de ribavirine et la dose moyenne de diminution de la ribavirine. En revanche, il n’influence pas la RVS. 36 G3 40 Rechutes (%) 20 * 8 12 24 48 72 Semaines G1 G2 G3 AASLD 2005 – D’après M. Schiffman et al., Richmond, États-Unis, abstract 55 actualisé

Taux médian de plaquettes (x 1 000/mm3) (% patients à 4 semaines) Eltrombopag : correction des thrombopénies associées aux hépatites chroniques C Étude randomisée en double aveugle (sous-groupe) Patients avec hépatite C et plaquettes < 50 000/mm3 (n = 26) Taux médian de plaquettes (x 1 000/mm3) Plaquettes > 100 000/mm3 (% patients à 4 semaines) % Placebo (n = 6) 100 250 Eltrombopag 30 mg (n = 5) 88 Eltrombopag 50 mg (n = 7) 80 71 200 Eltrombopag 75 mg (n = 8) 60 150 La thrombopénie peut être un facteur limitant le traitement par interféron pégylé + ribavirine chez les malades atteints de cirrhose virale C. Alors que des facteurs de croissance sont disponibles pour la prise en charge des anémies et des neutropénies, jusqu’à présent les thrombopénies ne pouvaient pas bénéficier d’un tel traitement. L’Eltrombopag est un agoniste non-peptidique oral du récepteur à la thrombopoïétine. Il stimule la production médullaire des mégacaryocytes. Cette molécule a déjà démontré son efficacité en cas de purpura thrombopénique idiopathique et en cas de thrombopénie associée au virus de l’hépatite C. Une étude randomisée de phase II déjà présentée, a montré que Eltrombopag à dose élevée permettait la correction d’une thrombopénie modérée chez la grande majorité des patients atteints d’hépatite C. Cette étude rapporte l’efficacité d’Eltrombopag à 3 doses différentes pendant 4 semaines d’un sous-groupe de patients avec une thrombopénie marquée < 50 000/mm3 et > 20 000/mm3 atteints d’hépatite chronique C sans décompensation hépatique ni varice œsophagienne à risque. Aux 3 doses d’Eltrombopag, une augmentation significative du taux de plaquettes est observée dès la 2ème semaine de traitement (diapositive). A 4 semaines, 40, 71 et 88 % des patients avaient un taux de plaquettes > 100 000/mm3 aux doses de 30, 50 et 75 mg/j d’eltrombopag respectivement, comparés à aucun dans le groupe placebo (diapositive). Ce type de molécules pourrait avoir un intérêt chez les patients avec thrombopénie et devant avoir un traitement anti-viral associant interféron pégylé + ribavirine ou devant avoir un geste invasif, à condition de bien surveiller l’ascension du taux de plaquettes en adaptant les doses d’Eltrombopag. 40 100 40 20 50 Placebo Eltrombopag 30 mg Eltrombopag 50 mg Eltrombopag 75 mg 1 8 15 22 28 Jours AASLD 2007 – Afdhal NH, Etats-Unis, Abstract 42 18

Neutropénie : si PNN < 750 : laisser le PEG pleine dose mais surveillance NFS régulière Si PNN < 500 : diminution ou arrêt du PEG ou G-CSF: surveillance NFS - Neupogen® (300 ou 480 ug) ou Granocyte® (13,4 MUI ou 33,6 MUI) 1 injection SC entre J-2 et J0 de celle du PEG-IFN ++ - Neulasta ® (Neupogen pegylé) : 1 injection SC toutes les 2 semaines Gastroenterology2002;123:141-51 Antivir Ther2005;10:769-76

Réponse au traitement par inhibiteur de la recapture de la sérotonine Manifestations psychiatriques au cours du traitement : dépression Réponse au traitement par inhibiteur de la recapture de la sérotonine Réponse = amélioration des scores de dépression Non répondeurs : 14_20% Répondeurs : 80-86% Schaefer M et al. J Hepatol. 2005;42:793-798 Kraus MR et al. Aliment Pharmacol 2002;16:1091-9

Optimisation thérapeutique L’observance Prise en charge des facteurs de mauvaise réponse Et gestion des effets secondaires Traitement a la carte Retraitement des non répondeurs Liver international, 2009

Clin Liver Dis 12 (2008) 487–505

14 Adaptation de la durée du traitement en fonction de la réponse virologique sous traitement chez les patients de génotype 1 ou 4 (1) Étude prospective randomisée en partie contrôlée d’adaptation de dose et durée en fonction de la réponse à S4 et S12 : 551 patients naïfs de traitement génotype 1 ou 4 ARN VHC < 50 UI/ml ou diminution > 2 log Pegasys® 180 µg/sem. + RBV 1 000-1 200 mg/j Pegasys® 180 µg/sem. (48 sem.) puis 135 µg (24 sem.) + RBV 1 000-1 200 mg/j < 50 UI/ml J0 Pegasys® 180 µg/sem. + RBV 1 000-1 200mg/j 1 000-1 200 mg/j Suivi Bras A B C D S4 S24 S48 S12 S96 S72 OUI NON (n = 150) (n = 139) (n = 78) Cette étude prospective multicentrique autrichienne d’adaptation de dose et de durée en fonction de la réponse à S4 et S12 montre sur 551 patients de génotype 1 ou 4, que le traitement de 72 semaines chez les patients ayant une réponse virologique précoce, complète ou partielle à S12, diminue le taux de rechute. Le taux de rechute avec un traitement de 72 semaines est plus faible chez les patients ayant une fibrose peu sévère F0-F2 versus F3-F4, chez les patients ayant une charge virale initiale < 400 000 UI/ml, chez les patients ayant une réponse virologique précoce partielle et chez les patients de génotype 1. Le traitement de 72 semaines est plus difficile à supporter et nécessite de mettre en place des mesures d’accompagnement des patients. Le taux de réponse virologique soutenue en ITT est de 51,1 % pour les patients traités 48 semaines et de 58,6 % pour les patients traités 72 semaines. La différence n’est pas significative. AASLD 2008 – Ferenci P, Autriche, Abstract 116 actualisé 23

Réponse virologique (ITT) 15 Réponse virologique (ITT) Taux de rechute chez les patients ayant une RVP 10 30 40 50 Patients (%) 33,6 (IC95 : 24,8-43,4) 18,5 (IC95 : 11,9-27,6) Groupe B (n = 139) Groupe C (n = 150) 48 semaines 72 semaines 20 36/107 20/108 p < 0,025 20 40 60 80 Patients (%) 77 73,3 Groupe B (n = 139) Groupe C (n = 150) 51,1 58,6 48 semaines 72 semaines Réponse fin de traitement RVS ASLD 2008 – Ferenci P, Autriche, AbstracAt 116 actualisé 24

Prolongation de la durée du traitement , génotype 1 répondeurs lents

Faible probabilité RVS Autres stratégies à évaluer Best of en hépatologie 2007 www.hepatonews.com Proposition d’un algorithme de traitement par PEG-IFN-2a + RBV chez des malades infectés par le génotype 1 en fonction de la RVR et de la RVP Malades génotype 1 PEG-IFN-2a + RBV Semaine 4 RVR Sans RVR Traitement 24 sem. si CV initiale basse Tous les autres cas traitement de 48 sem. Semaine 12 RVP complète RVP partielle Sans RVP Faible probabilité RVS Autres stratégies à évaluer Traitement 48 sem. Traitement 72 sem. AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract 1308 27

Traitement a la carte , couzigou, 2006 Génotype 2/3 Génotype 2 Génotype 3 ARNHCV(-) Fibrose <F3 ARN pretrt<800000ui/ml ARN HVC S4(-) <400000ui/ml Cas Contraire ARN HVC(+) >400000ui/ml Trt 16S trt24S Trt 16s 48 s Traitement a la carte , couzigou, 2006

Optimisation thérapeutique L’observance Prise en charge des facteurs de mauvaise réponse Et gestion des effets secondaires Traitement a la carte Retraitement des non répondeurs Liver international, 2009

Réponses virologiques Suboptimales Le traitement des non répondeurs Réponses virologiques Suboptimales 8 PegIFN/RBV 7 Réponse nulle Récidive 6 5 Réponse partielle Breakthrough 2 log10 decline HCV RNA (log10 IU/mL) 4 3 PegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin. Ultimately, some patients do not achieve SVR, and it is important to recognize that there are several patterns of suboptimal virologic response. For instance, a null response is defined as a decline in HCV RNA < 1 log10 IU/mL by Week 12. If a patient experiences a decline in HCV RNA of at least 2 log10 IU/mL but does not have a further decline in HCV RNA levels, he or she is classified as a partial responder. In addition, a patient who clears the virus while receiving treatment but later experiences a re-emergence in HCV RNA on treatment has undergone breakthrough. Breakthrough may occur in patients who maintain the same dosages of peginterferon and ribavirin throughout treatment as well as in patients who later receive a decreased dosage of one or both drugs. A relapser is a patient who becomes HCV RNA negative while receiving treatment and maintains virologic negativity throughout the entire duration of treatment but later experiences a re-emergence of virus after treatment is stopped. It is important to differentiate relapse from the other patterns of suboptimal virologic responses because a relapser has a better chance of responding with retreatment and has a better chance of achieving SVR with retreatment when compared with null responders, partial responders, and those who undergo virologic breakthrough. 2 Limit of detection 1 4 8 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Weeks Clin Liver Dis 12 (2008) 487–505 30 30

Analyse de la non réponse Non réponse au traitement optimal actuel Non réponse au traitement anciens INF PEG+ribavirine INF monothérapie INF+Ribavirine Faux non répondeurs Vrai non répondeurs Insuffisance therapeutique : Dose , durée, observance -manque de gestion des effets secondaires Resistance virologique 7-015-B-50 ¶ Traitement de l’hépatite C© 2008 Elsevier Masson SAS

Evaluer bénéfice /risque Quand retraiter? Élément primordial , le degré de sévérité de la maladie Fibrose minime Fibrose sévère Evaluer bénéfice /risque Surveillance Faible risque : Infection récente Alcoolisme =0 Alat:nl Sexe féminin Haut risque: Infection ancienne Alcoolisme

Comment retraiter ? Augmenter la dose d’IFN-PEG Augmenter la durée du traitement Augmenter la dose et la durée du traitement Ajuster la dose de RBV au poids COMMENT TRAITER LES PATIENTS NON RÉPONDEURS ÁLA BITHÉRAPIE ANTIVIRALE C, Dominique GUYADER 2007

Retraite a dose standard étude HALT C Retraitement Retraite a dose standard étude HALT C Retraitement , inf peg alfa-2a 180μg/kg/sem et ribavirine 1-1,2 g/j N=604 non répondeurs ARN VHC a S20(-) Trt 48 s RVS :18% Facteurs de Mauvaise réponse RVS:6% Trt initial monothérapie RVS :28% Trt initial Bithérapie RVS :12% Génotype 2:65% Génotype 3:54% Génotype 1:11% COMMENT TRAITER LES PATIENTS NON RÉPONDEURS ÁLA BITHÉRAPIE ANTIVIRALE C, Dominique GUYADER 2007

Réponse virologique prolongée Prolongement de la durée du traitement Génotype 1 : 48 ou 72 semaines Etude randomisée multicentrique - 517 patients VHC + Peg IFN 2a 180 mg/1sem + RBV 800 mg/j - 326 patients PCR + à S4 (48 versus 72 semaines de traitement Réponse virologique Réponse virologique prolongée P = 0.04 P < 0.001 Arrêt du traitement JM Sanchez-Tapias et al. Hepatogastrology 2004 ; 40 : Abstract 126

Non réponse par «résistance virologique» Augmentation des doses et de la durée Etude Repeat Groupe A 360 µg PEG-IFNα2a 180 µg Suivi N = 430 patients plus Ribavirin 1000/1200 mg 360 µg PEG-IFNα2a 180 µg Groupe B Suivi plus Ribavirin 1000/1200 mg PEG-IFNα2a 180 µg Groupe C Suivi N = 426 patients plus Ribavirin 1000/1200 mg Groupe D PEG-IFNα2a 180 µg Suivi plus Ribavirin 1000/1200 mg 12 24 36 48 60 72 84 96 Marcellin EASL 2006 Abstract 11, 575 et 583

Optimisation thérapeutique Guérison de 66%des patients Bithérapie pégylé + Optimisation thérapeutique Guérison de 66%des patients

Evolution du traitement de hepatite c Decouverte du genome delhcv Traitement par de IFN alfa pendant 24 ou48semaines – 3x/semaine – mauvaise reponse SVR <20% RVS<20% Associe de la ribavirine a l inf , amelioration des resultats RVS~40 % Peg-IFN mono – une dose par semaine RVS~40 % Peg-IFN alfa plus RBV =>gold standard Optimisation therapeutique Nouvelles thérapeutiques 2002 2002 2009

LACTERON , interféron recombinant ALBINTERFERON: C’ EST DE L’INTERFERON alpha 2 b lie a de l’albumine , avec une longue demi vie de 141h, ce qui réduit le nombre d’injection a /14 jours INTERFERON CONSENSUS :ALFACON1, c’est un INF de synthèse , possède une homologie de 89% avec INF alpha et de 30% de INF ß, et 60 % avec INF oméga. INTERFERON OMEGA :est un interféron de type 1 , avec une homologie structurale de 70% avec INF alpha , il est entièrement glycosylé et possède une forte activité anti HCV LACTERON , interféron recombinant Maxy -alpha (R7025/RO5014583, pegamax) Oral interféron (belerofon) 7-015-B-50 ¶ Traitement de l’hépatite C© 2008 Elsevier Masson SAS Liver international, 2009

Albinterféron α-2b + ribavirine chez les patients naïfs infectés par un génotype 1 Traitement Données disponibles n = 118 Groupe A Alb-IFN, 900 µg Q2W + RBV* n = 110 Groupe B Alb-IFN, 1200 µg Q2W + RBV* 458 patients n = 116 Groupe C Alb-IFN, 900 µg Q4W + RBV* n = 114 Groupe D PEG-IFN α-2a, 180 µg Q1W + RBV* S0 S12 S24 S48 S72 Semaine 12 du suivi (SVR12) Groupe A* Groupe B* Groupe C* Groupe D* % ARN VHC < 10 IU/ml S4 25 34 18 26 S12 70 75 53 66 S48 73 80 78 RVS 12 s (ITT) 59,3 55,5 52,6 54,4 Si > 80 % adhérence 73,8 72 67,5 63 Effets secondaires sévères 31,4 40,9 29,3 27,2 Arrêts de traitement 24,6 31,8 25,0 15,8 L’efficacité de l’Albu-IFN est comparable pour des injections tous les 15 jours ou tous les mois. La valeur du Homa-test conditionne la réponse virologique. * RBV = 1 000 – 1 200 mg/jour La qualité de vie est supérieure sous albinterféron que sous PEG-IFN L’albinterféron est au moins aussi efficace que le PEG-IFN à la dose de 1 200 µg toutes les 2 semaines EASL 2007 – Zeuzem S - Francfort, Allemagne, Abstract 779 41

La taribavirine (anciennement appelé viramidine ) c’est une prodrogue de la ribavirine , avec moins d’effet secondaire , en rapport avec sa charge positive du groupe carboxyamidine , elle n’est pas transportée dans le globule rouge , ne s’y accumule pas, ce qui n’entraine pas d’anémie La levovirine: est un analogue lévogyre de la ribavirine qui n’est pas phosphorylé, n’entraine pas d’anémie hémolytique 7-015-B-50 ¶ Traitement de l’hépatite C© 2008 Elsevier Masson SAS Liver international, 2009

Résultats de la taribavirine

Télaprévir : étude européenne PROVE2 - Résultats finaux

Avenir plus lointain Clin Liver Dis 12 (2008) 675–692

Demain :les combinaisons Inhibiteurs Spécifiques Interférons Immunothérapies Ribavirine et alternatives Puissance Rapidité Absence de résistance

L’avenir ; l’association des 3 thérapies Demain Aujourd’hui Inhibiteurs spécifiques Interférons Ribavirine et analogues + + Guérison pour plus de 80% des patients

L’avenir a plus long terme APRES DEMAIN INHIBITEUR DE LA PROTEASE INHIBITEUR DE LA POLYMERASE INHIBITEURS D’ENTRÉE + + GUERISON POUR TOUS ?

Conclusion Les progrès ont été majeurs dans le traitement du VHC Plus de la ½ des patients sont guéris Pour l’autre ½, se dessinent des stratégies d’optimisation en attendant les nouvelles molécules antivirales