Constipation - Syndrome de l’intestin irritable Actualités S Bruley des Varannes Alger 25 avril 2010

IBS Simren. Gastroenterology 2009;136:1487-90.

IBS pathogenesis Infectious gastroenteritis Minimal inflammation Abnormal gas handling Gut flora Activation of brain regions Low activity of descending inhibitory systems (?) Childhood stress Corticotropin releasing factor Genetic factors Altered motility sensation Psychosocial factors

Hypothèses physiopathologiques : concepts actuels Altérations BEI Modifications interactions microflore - hôte Etudes lactulose/mannitol 51Cr- EDTA Recrutement d’immunocytes et libérations médiateurs inflammatoires Etat inflammatoire - bas grade Anomalies sensitivo-motrices

SII et perméabilité paracellulaire

SII : Augmentation de la perméabilité paracellulaire Ces fonctions de barrière peuvent désormais être évaluées dans certaines pathologies comme ici le SII. Dans ce travail de Piche et al, on voit que la perméabilité de la muqueuse évaluée sur des biopsies coliques prélevées en coloscopie et placées dans des mini chambres de Ussing, est statistiquement plus grande sur les biopsies des patient IBS que sur celle des témoins. On remarque aussi que la sévérité de la douleur abdominale (stt dans les formes diarrhéiques) était significativement associée à une plus grande perméabilité paracellulaire. Comme on le voit ici ces anomalies de perméabilités qui d’ailleurs peuvent être reproduits par les facteurs solubles (trypsine, tryptase, histamine, cytokines) obtenues à partir de ces biopsies. Ces facteurs peuvent correspondre à l’activation de nombreux acteurs pré- ou post épithéliaux et en particulier le SNE. Piche et al. Gut 2009;58:196-201.

Permeability dextran (ng/mL) SII : Perméabilité muqueuse et score douloureux 800 1000 1200 1400 1600 Pain score 1-2 (n=18) 3-4 (n=21) * Permeability dextran (ng/mL) Piche et al. Gut 2009;58:196-201.

SII : micro-inflammation de la muqueuse Infiltration mastocytes, cellules entérochromaffines Nombreux lymphocytes intra épithéliaux  lymphocytes T CD4 - CD25  polynucléaires neutrophiles Surexpression IL-1 et autres IL tissulaires IL-6 et IL-8 sériques  Sensibilisations terminaisons mécano-sensibles Contraction FML intestinale douloureuse

Infiltration mastocytaire et IBS Cellules tryptase+ sur biopsies coliques Volontaire sain Patient SII Outre l’augmentation des mastocytes, le pourcentage de mastocytes dégranulés était plus élevé chez les IBS que chez les contrôles. Or des études animales ont bien montré que l’activation des mastocytes induit une hypersensibilité viscérale et des anomalies motrices GI. Dégranulation accrue Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:693-702.

IBS : association nerve fibers - mast cells Volontaire sain Patient SII MC : mast cells  nerve fiber Barbara et al. Gastroenterology 2004

Localisation nerveuse périmastocytaire et symptômes douloureux Sévérité Fréquence Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:693-702.

SII évolution des concepts résumé Rôle central de la perméabilité intestinale Réaction micro-inflammatoire locale Activation mastocytaire Redistribution mastocytaire péri-nerveuse

L’incoordination abdomino-phrénique Contraction of the diaphragm Relaxation of the anterior abdominal wall

L’incoordination abdomino-phrénique Ballonnements fonctionnels / organiques L’incoordination abdomino-phrénique The degree of abdominal distension produced by intraabdominal volume increments results from posture-related abdomino-phrenic muscular responses

La flore digestive : un rôle central dans le SII ? «  A healthy gut microbiota is an indispensable component of gut barrier function » Modèle T. Spiralis Survenue SII au décours infections digestives (PI-IBS) Manipulations flore (antibiotiques – probiotiques) Altérations quantitatives – qualitatives flore au cours SII Dans le modèle de souris infectées par T Spiralis on observe des anomalies motrices et une hypersensibilité viscérale qui persiste plusieurs semaines après la disparition de l’infection. On y observe en général une hyperplasie des cellules entérochromaffines avec une présence et une libération accrue de 5-HT et une augmentation de l’activité neuronale en réponse à une distension (effet partiellement calmé par un anti 5HT3 (ondansetron))

IBS Cibles thérapeutiques potentielles  Opioid antagonist Altered motility sensation Psychosocial factors CB agonists Cl- Channel Agonist Anti-muscariniques SSRIs / SNRIs/ Tricyclics Serotoninergic (5-HT) CRF antagonists NK antagonists CCK antagonists Neurotrophin CRF antagonists Serotoninergic (5-HT) Somatostatin analogs GC-C agonists a2 Adrenergic agents 2,3 benzodiazepine k Opioid agonist Melatonin NK antagonists Mesalamine – Sucralfate Antibiotiques - Probiotiques anti-protéases - stabilisateurs des mastocytes

IBS : axe sérotoninergique 5-HT3 antagonists alosetron - FDA approved 2000 in abdominal pain and discomfort in IBS-D - Ischemic colitis – bowel perforation cilansetron not approved ramosetron not tested 5-HT4 agonists tegaserod FDA approved IBS-C female patients - CV effects - removed ATI 7505 (cisapride) Prucalopride in constipation (IBS ?) Mixed 5-HT4 agonist/5-HT3 antagonist renzapride – mozapride.

SII Evolution quotidienne du pourcentage de patients soulagés « complètement » ou « beaucoup » lors d’une poussée douloureuse Chassany et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1115–23

IBS : Effets du métronidazole (400mgx3/j pendant 15 jours) Symptômes * * * Score Ballonnement Douleur Total Dear et al. Dig Dis Sci 2005;50:758

IBS - Rifaximin Subjective global relief at the end of each phase Rifaximin AB large spectre pratiquement pas absorbé après prise orale commercialisée aux USA pour la diarrhée des voyageurs. Amélioration corrélée à une réduction significative de la production d’H2 après charge en lactulose Sharara et al. Am J Gastroenterol 2006;101:326-33.

Probiotiques Souche n Durée Efficacité (sem) symptomatique L.Acidophilus 29 6 OUI L.Casei 25 20 NON L.plantarum 60 4 OUI L.plantarum 40 4 OUI L.plantarum 12 4 NON VSL #3 25 8 OUI L.salivarius + B.infantis 67 8 OUI L.reuteri 54 24 NON

Probiotiques et IBS : meta-analyse Moayyedi et al. Gut (In press) Effet globalement positif (env 75-80%) - Dépend de la souche et de la dose - Pas de différence SII-C -SII-D Perméabilité paracellulaire- Immunité de la muqueuse - Trophicité de la muqueuse - Influence directe sur les terminaisons sensitives

IBS Quelques futurs agents potentiels… résultats préliminaires à confirmer Mélatonine Prégabaline Octréotide …. Anti tachykininergiques anti NK1-NK2… Agonistes antagonistes opioïdes (m, k, d) Anti CCK A (dexloxiglumide) Antagoniste CRF Activateurs canaux Cl- (lubiprosotne, linaclotide). Inhibiteurs sérine protéases

A suivre ….

SII : Des anomalies de la flore sont elles détectables ? Flore de transit (selles) Altérations quantitatives - qualitatives (+/-) Cause ou conséquences ? Difficulté de culture - Travaux insuffisants (effectifs) Microflore adhérente (biopsies) Nombre de bactéries adhérentes plus élevé Défaut de certaines populations (bacteroïdes fragilis) Biofilm moins diversifié (Swidsinski et al 2005) Travaux insuffisants

Agonistes 5-HT4 : Amélioration du score de ballonnement Variation par rapport à la basale –0.2 –0.4 –0.6 –0.8 –1 * * * * * * * Significantly more patients experienced sustained improvement in bloating with tegaserod treatment than placebo Additional information: This slide shows data from Study 1. Intensity of bloating was measured using a 6-point ordinal severity scale: (0=none and 5=very severe) Patients who received tegaserod 6 mg b.i.d. showed a greater reduction in the mean bloating score (shown as a change from baseline) than patients who received placebo This difference was apparent after 1 week of treatment and was maintained throughout the 12-week treatment period A consistent, reproduceable effect was seen in Studies 1, 2 and 3 Historical/Background Information: Bloating or a sensation of fullness may be associated with borborygmi and flatulence. It is usually absent on awakening and worsens throughout the day. Clinical observations using inflation of balloons in the gut suggest that the sensation of bloating can arise at any level of the intestine and that it may have the same origin as gut pain. There is also evidence that bloating may be associated with slow intestinal transit.1 Bloating is an extremely common symptom of IBS and was experienced on approximately 90% of days during the baseline period in the tegaserod Phase III studies. Bloating can be a particular problem for IBS patients, especially in view of the fact that, until now, no IBS treatment has proven effective against the symptoms of bloating. As one patient explained: “Abdominal bloating may be so severe that it makes me look 6 months pregnant”. 1. Thompson et al. Gastroenterol Int 1992;5:75–91 * * Placebo Tegaserod 6 mg b.i.d. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Semaines ITT population - *P <0.05 versus placebo 6-point scale: 0=absent, 1=very mild, 2=mild, 3= moderate, 4=severe, 5=very severe. Lefkowitz et al. Am J Gastroenterol 1999;94:266

IBS other compounds Adrenergic modulators Somatostatin Opioid agents CRH receptor antagonists Chloride channel activators CCK antagonists Neurokinin antagonists Antidepressants Antispasmodics Antidiarrheals Benzodiazepines Antibiotics Probiotics

PI-IBS : Prevalence and risk factors 5 à 36 % of patients following GI infection Spiller et Garsed Gastroenterology 2009;136:1979-88.

SII : fermentations et pullulations bactériennes grêles A – Tests respiratoires (lactulose – glucose) B – Culture liquide d’aspiration du liquide jéjunal Posserud et al. Gut 2007 - identiques dans les 2 groupes IBS et contrôles : 4%

Motricité 1970 1950 1960 1980 1990 2000 SII – Evolution des concepts Fonctions digestives Contractions simultanées Douleur sensations SII-Post infectieux Alimentation douleur/motricité Hypersensibilité viscérale SNC / SNE SN autonome 1970 1950 1960 1980 1990 2000 Mécanismes Brain-Gut Motricité Marqueurs myoélectriques Inflammation Hypersensibilité viscérale www.pubmed.gov

SII: les mastocytes périnerveux sont plus souvent dégranulés Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:693-702.

PI-IBS : Prevalence and risk factors Certaines souches de C jejuni produisent des toxines spéciques qui allongent certains types cellulaires accroissent le risque de développer un IBS Spiller and Garsed. Gastroenterology 2009;136:1979-88.

L'intervention de la sensibilité digestive % de patients ayant une douleur SII 100 TEMOINS 80 60 40 20 100 200 ml Ritchie. Gut, 1973