Pathogénie de la fièvre Bernard Bonnotte Service de médecine interne et immunologie clinique, Hôpital du Bocage, CHU de Dijon INSERM U517 – Faculté de Médecine de Dijon

Rôle central de l’hypothalamus dans la régulation de la température Récepteurs thermiques - hypothalamiques : hypothalamus antérieur - périphériques : peau centraux : moelle épinière gros troncs veineux viscères abdominaux 37 40 Transmission des informations via la moelle épinière l’hypothalamus = thermostat T° de consigne de 37°C

Piloérection Frissons (contraction de muscles squelettiques) T°corps < T° de consigne Production et réduction des pertes de chaleur stimulation des glandes sudoripares pour faciliter les processus d’évaporation et la perte de chaleur Si T°corps > T° de consigne Augmentation des pertes de chaleur

Par quels mécanismes la T° fixée par l’hypothalamus La fièvre 37 40 La fièvre = conséquence de signaux donnés à l’hypothalamus pour élever la T° du corps au dessus des valeurs normales La fièvre = une des composantes de la réponse du corps - à l’infection - à l’inflammation. Par quels mécanismes la T° fixée par l’hypothalamus va être augmentée ?

Les pyrogènes Les pyrogènes exogènes 37 40 Injection à l’animal ou aux volontaires sains une fièvre Origine infectieuse LPS des mb des BGN, les peptidoglycanes des BG- et BG+ muramyldipeptides des BG- et BG+ les toxines secrétées par les bactéries. Différents produits d’origine Virale Mycosique Parasitaire Bactéries Gram + LTA peptidoglycanes Membrane plasmique LPS Bactéries Gram - MMDP

Comment ces agents ou substances sont–ils reconnus ? agents pathogènes reconnus car ils expriment des PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) Agent infectieux Ces motifs sont reconnus par des récepteurs appelés PRR (Pattern Recognition Receptors) Cellule immunitaire PPR présents à la surface de cellules immunitaires: monocytes/macrophages, cellules NK PN CD PPR = nombreux récepteurs dont la famille des TLR

cytokines pro-inflammatoires = principaux pyrogènes endogènes TLR-4 IL-1b TNF-a IL-6 LPS BGN Fièvre cytokines pro-inflammatoires = principaux pyrogènes endogènes TLR-4 Activation du macrophage CD14

Ordre d’action des cytokines pyrogènes ? IL-1b TNF-a IL-6 Fièvre Voie sanguine Fonctionnement en cascade des cytokines avec synergie ou antagonisme IL-1 Mécanismes d’autorégulation avec sécrétion d’IL-10, d’IL-1Ra, de TNF-R Résultat de l’interaction de toutes ces substances = durée et intensité de la fièvre

Elévation des cytokines = seule explication à la fièvre infectieuse ? LPS thérébentine Pas d’IL-1 (IL-6) = Pas de Fièvre par inflammation Inflammation locale = fièvre via 1 seul mécanisme (cytokines pyrogéniques) LPS Fièvre peut être indépendante de l’IL-1 Soit action des LPS sur cerveau Soit médiateurs non cytokiniques LPS Fièvre chez des volontaires n’est pas inhibée par Ac anti-IL-1, ou -TNF-a. IL-1 déficiente

induisent-ils la fièvre ? Comment les pyrogènes induisent-ils la fièvre ? IL-1b TNF-a IL-6 Fièvre Voie sanguine Plusieurs hypothèses 1- Le passage des pyrogènes à travers une zone de faiblesse de la barrière hémato-encéphalique (BHE) BHE = réseau spécialisé de capillaires = protéger le cerveau contre les substances dangereuses apportées par le sang - par des mécanismes physiques (jonctions serrées) - par des mécanismes métaboliques (enzymes). Mais points faibles de la BHE, au niveau des organes circumventriculaires, (capillaires élargis et fenêtrés facilitant l'échange d'informations entre le sang et le LCR). Les cytokines pyrogènes atteindraient l’hypothalamus via l'organe vasculaire de la lame terminale (OVLT).

Plusieurs hypothèses 2- Activation de récepteurs neuronaux périphériques et transmission des signaux via le SNA (nerf vague) Résultats contradictoires, difficile de conclure ? Contre : patients vagotomisés peuvent être fébriles En faveur, IL-1 vagotomie

BHE : propriétés de transmission de signaux Plusieurs hypothèses 3- BHE ≠ simple barrière BHE : propriétés de transmission de signaux IL-1b TNF-a IL-6 Voie sanguine Cytokines R OVLT Cox-2/3 PGE2

Plusieurs hypothèses 3- BHE ≠ simple barrière BHE : propriétés de transmission de signaux Voie sanguine Cytokines R OVLT Cox-2/3 PGE2 BG- ou BG+ Toxines… IL-1b TNF-a IL-6

Rôle prédominant de la PGE2 COX-2 / COX-3, mPGES-1. microsomale prostaglandine E synthase 1 Cox-2/3, mPGES-1 PGE2 Neurones du POA Récepteur EP-3 Injection de PGE2 dans l’HT antérieur (POA) fièvre. Toutes les substances inductrices de fièvre induisent la production de PGE2 Le taux de PGE2 dans le liquide cérébrospinal et dans l’espace du POA est corrélé à l’intensité de la fièvre PGE2 synthétisée au niveau du cerveau OVLT Versant sanguin Cytokines pyrogéniques Versant cérébral

PGE2 synthétisée en périphérie ? . PGE2 Cox-2/3 Voie sanguine PGE2 synthétisée en périphérie ? IL-1b TNF-a IL-6 Cytokines R OVLT Injection de LPS fièvre très rapidement dans le POA LPS

PGE2 synthétisée en périphérie Injection de LPS Activation du C, (C5a…)… Activation des cellules de Kupffer Très rapide synthèse de PGE2 Stimulation par la PGE2 des terminaisons périphériques des nerfs du SNA (portion hépatique du Vague) Migration de la PGE2 vers HT par voie sanguine Explication du premier pic de fièvre infectieuse

Schéma récapitulatif Infections Dérégulation du système . IL-1b TNF-a IL-6 OVLT PGE2 dans le POA Infections Activation du SI : Maladies inflammatoires Maladies auto-immunes Cancer… Dérégulation du système par anomalie génétique : FMF, TRAPS, MW, NOMID… Schéma récapitulatif Cox-2/3

Anti-pyrétiques Infections Activation du SI . EP3 IL-1b TNF-a IL-6 OVLT Infections Activation du SI Anti-pyrétiques enzymes inductibles: PLA2, Cox-2/3, mPGES-1,  PGE2 EP3