Plan d’expérience F. KOHLER

Notion de plan d’expérience « Épreuve, essai effectués pour étudier un phénomène » « dans le langage scientifique, fait provoqué ou attendu pour vérifier une hypothèse, une loi, et arriver ainsi à une connaissance théorique de la façon dont se passent les choses » La notion d’expérience s’oppose à celle d’enquête. Enquête : on observe des phénomènes tels qu’il se présentent naturellement sans les influencer Expérience : on provoque les phénomènes auquel on s’intéresse en maîtrisant certains facteurs

Facteurs contrôlés et non contrôlés On introduit la notion de plan d’expérience pour maîtriser quelques facteurs Mais il reste de nombreux facteurs non maîtrisés, non contrôlés Les concepts ont été introduits au début du siècle (1919) en Angleterre par Ronald A Fisher dans le secteur agronomique puis dans l’industrie et dans le domaine biologique et médical Le passage d’un domaine à l’autre est essentiellement une question de vocabulaire et d’équilibre entre les diverses composantes du plan d’expérience

Les types de facteurs Maîtrise en attribution : Maîtrise en niveau : L’expérimentateur peut décider de l’attribution du facteur : Pour un problème médical donné : Soins à domicile / Soins à l’hôpital Maîtrise en niveau : Le niveau du facteur peut être décidé par l’expérimentateur : Pour un problème médical donné : Maîtrise de la dose de médicament administrée Facteurs totalement contrôlés : Maîtrisés en Attribution et en Niveau

Plan d’expérience ou protocole Doit être écrit et comporter les éléments suivants : La définition du ou des buts et des conditions de l’expérience La définition du ou des facteurs dont on désire étudier l’influence, et de ses ou de leurs modalités, auxquelles on associe la notion d’objets La définition des individus ou d’une manière plus générale, des unités expérimentales qu’on se propose d’observer La définition des observations qui doivent être réalisées La manière dont les différents objets devront être affectés aux différentes unités expérimentales, en constituant le dispositif expérimental Des informations générales relatives à l’analyse des résultats

Treatment design et experimental design Il y a lieu de distinguer Le choix des facteurs, leurs modalités et les combinaisons de modalités : organisation des objets ou des traitements : « treatment design » Le choix du dispositif expérimental « experimental design » Exemple : on désire étudier trois médicaments avec deux doses chacun Treatment design (plan) : Médicaments/Doses Experimental design (dispositif) : Chaque sujets peut recevoir toutes les modalités des traitements et des doses dans un plan adéquat Chaque sujets peut ne recevoir qu’un médicament et qu’une dose dans un autre plan L’objectif du dispositif expérimental est d’obtenir un essai D’une puissance maximale D’une interprétation simple et permettant raisonnablement d’attribuer la causalité des phénomènes observés D’un faisabilité pratique et éthique

Plan expérimentaux et analyse de la variance L’objectif de l’analyse de la variance est de comparer des ensembles de deux ou plusieurs moyennes Développée par R.A. Fisher pour l’interprétation des résultats d’expérience En fonction du nombre de facteurs ou de critères de classification pris en considération on parle d’analyse de la variance à un facteur ou une voie, à deux facteurs … L’analyse de la variance peut être considérée comme un cas particulier de la régression linéaire ou du modèle linéaire général (Procédure GLM de SAS)

Exemple agronomique But : Objets : Unités expérimentales Observations comparer 4 produits fongicides avec un témoin ne subissant aucun traitement fongicide, et de comparer les traitements fongicides entre eux sur une culture de pomme de terre réalisée en petites parcelles Objets : les quatre fongicides sont désignés par les chiffres 1 à 4, le témoin par le chiffre 5 Unités expérimentales Parcelle de 15m par 3m. Les cinq objets sont répétés 4 fois, l’expérience se fait sur 20 parcelles Observations Critère principal : rendement Critère secondaire développement de la culture, incidents (maladies, parasites)

Exemple agronomique Dispositif expérimental Analyse des résultats Dispositif en blocs aléatoires complets Analyse des résultats Analyse de la variance à 2 critères de classification avec interaction (Traitements, Blocs) Complétée si nécessaire par un test de Dunnett pour comparer les 4 fongicides au témoin et de Newman et Keuls pour la comparaison des 4 fongicides entre eux

Buts et conditions de réalisation Les buts peuvent être variés : Étudier un certain nombre de facteurs en vue d’identifier celui ou ceux qui s’avèrent les plus influents Étudier un ou plusieurs facteurs en vue de déterminer des conditions optimales de production ou de fabrication … Mais : De telles définitions ne sont pas suffisantes Étudier un ou plusieurs facteurs avec ou sans leurs interactions ? Comparer plusieurs moyennes s’agit-il de comparer un certain nombre de traitements entre eux ou s’agit-il de comparer un certain nombre de traitements avec un ou plusieurs témoins Quand plusieurs objectifs sont poursuivis, il est nécessaire d’établir un ordre de priorité.

Conditions de réalisation L’expérience est conduite : A l’échelle du laboratoire exemple CIC A l’échelle de la pratique hospitalière A l’échelle de la pratique de ville L’expérience est elle isolée ou s’insère-t- elle dans un ensemble d’expériences de même nature poursuivant le même objectif en même temps ou à des temps différents

Facteurs et objets Un facteur est constitué d’une série d’éléments : différents produits ou différentes doses d’un produit par exemple Un facteur est qualitatif : exemple diurétique, anti enzyme de conversion… Un facteur est quantitatif : exemple dose d’un médicament, poids du foie d’un individu Les différents éléments individuels qui constituent un même facteur sont appelés modalités. On peut introduire la notion de variantes pour les facteurs qualitatifs et de niveaux pour les facteurs quantitatifs

Facteurs et objets Un, deux, plusieurs facteurs peuvent être pris en compte au cours de la même expérience Le terme d’objet désigne soit les différentes modalités d’une expérience qui ne fait intervenir qu’un facteur soit les différentes combinaisons des différentes modalités des différents facteurs qui interviennent Dans l’expérience des fongicides Traitements : 5 modalités => 5 objets Blocs : 4 modalités => 4 blocs Ce concept global est souvent désigné comme traitement

Notion de placebo, simple aveugle double aveugle Dans le domaine médical, l’évaluation d’un traitement se fait par rapport à une substance inactive appelée placebo Simple aveugle : Dans cette procédure, le malade ne connaît pas la modalité du traitement qui lui est administré. (En France la réglementation oblige à un consentement libre et éclairé du patient à participer à l’essai) Double aveugle Dans cette procédure, ni le médecin, ni le patient ne connaissent la modalité du traitement qui est administré. Double aveugle – double placebo Quand des raisons pratiques permettent d’identifier le traitement, on peut avoir recours à cette technique : le patient reçoit en même temps les deux traitements dont dans une modalité, le premier est le placebo du premier et le second le produit actif et réciproquement. Exemple essai de comparaison d’un produit disponible uniquement en IV et d’un comprimé. On réalise un essai dans lequel la première modalité de traitement associe [IV placebo et comprimé actif] et la deuxième [IV actif et comprimé placebo] A noter que non seulement l’administration peut se faire en aveugle mais également la lecture et l’interprétation des examens

Plans factoriels complets Le plan factoriel est complet quand chacune des modalités de chacun des facteurs est associée à chacune des modalités des autres facteurs. L’ensemble des objets ainsi défini constitue un maillage carré ou rectangulaire dans un plan à 2 facteurs et cubique ou parallélépipédique dans le cadre de 3 facteurs Autrement dit, toutes les combinaisons de toutes les modalités des différents facteurs sont examinées. Dans l’exemple des fongicides Chaque bloc comporte les 4 modalités des fongicides et le placebo Les 4 modalités des fongicides et le placebo se retrouvent dans chaque bloc

Plans factoriels complets La structure générale de l’ensemble des objets des plans factoriels est représentée par des expressions du type : Où P1, P2, … désignent les nombres des différentes modalités des différents facteurs et h1, h2, … les nombres de facteurs correspondant. Exemple 324 désigne un plan ou deux facteurs font intervenir 3 modalités et 1 facteur 4 modalités La somme h1+ h2 + …Correspond aux nombre de facteurs tendis que le produit P1 ^ h1 * p2 ^h2 *… donne le nombre total d’objets soit 36 dans le cas 324 Les différents objets peuvent être représentés par la combinaison des modalités des différents facteurs

Exemple Dans un plan à 2 facteurs 22 Les différents objets sont : Traitement :diurétique, anti-enzyme de conversion Dose : dose 1 et dose 2 Les différents objets sont : 11, 12, 21, 22 C’est ainsi qu’il doivent être identifié dans un fichier qui doit être traité pas SAS

Plans factoriel factionnaires Ils ont constitués d’un sous ensemble d’objets judicieusement choisis d’un plan complets Il y a perte d’information notamment de l’interaction

Plan non factoriel Utilisé pour déterminer les relations qui expriment au mieux la ou les caractéristiques observées en fonction des facteurs mis en expérience. Les relations sont le plus souvent des équations de régression quadratique L’objectif final est de déterminer des conditions optimales de production

Unité expérimentale L’unité expérimentale est l’élément de base de l’expérience qui est considéré individuellement durant tout le processus expérimental Exemple Un animal, un lot , un patient, un lot de patient, une partie de patient (lame)

Nombre de sujets nécessaires, précision des résultats Pour une expérience donnée, en fonction de différents paramètres (risques alpha, beta, variabilité attendue du phénomène, différence minimale…) on peut déterminer le nombre de patients devant constituer un groupe de patient Pour une expérience donnée, on peut calculer la précision des résultats

Dispositif complètement aléatoire Principe : Affecter les différents objets ou unités expérimentales de manière totalement aléatoire à l’aide d’une table de nombre aléatoire D’une manière générale,l’analyse de la variance comporte autant de critères de classification qu’il y a de facteurs

Dispositif en blocs aléatoires complets Principe : Constituer des groupes d’unités expérimentales aussi homogènes que possible. Les effectifs des différents groupes étant tous égaux au nombre d’objets Répartir ensuite tous les objets de manière aléatoire à l’intérieur de chacun des groupes et indépendamment d’un groupe à l’autre Les groupes ainsi constitués sont appelés blocs. Ils correspondent à des répétitions Il peut s’agir : De patients ayant les mêmes antécédents De patients de même tranche d’âge …

Dispositif en blocs aléatoires complets L’analyse de la variance comprend toujours un critère de classification (facteur bloc) de plus que le nombre de facteur étudiés L’objectif et de gagner en précision ou en puissance en réduisant la variabilité aléatoire : moindre variabilité intra bloc par comparaison à la variabilité de l’ensemble du matériel disponible. => Intra bloc aussi homogène que possible et grande variabilité inter blocs

Dispositifs en carré latin C’est un double réseau de bloc Ensemble de lignes et de colonnes tel que chacun des objets est présent une seule fois dans chacune des lignes et chacune des colonnes

Dispositifs en Cross-Over C’est une extension du carré latin Le nombre de ligne est égal au nombre d’objets, le nombre de colonnes est un multiple du nombre de lignes Exemple : 4 objets => 4 lignes et 8 colonnes (8 répétitions) chaque objet figure une fois dans chaque colonne et deux fois dans chaque ligne

Dispositifs en Cross-Over En médecine, les colonnes correspondent à des patients et les lignes à des périodes successives au cours desquelles différents traitements sont administrés aux même individus. En général on utilise un cross-over à deux lignes L’analyse de la variance comporte deux critères de classification de plus (les lignes et les colonnes) que le nombre de facteurs envisagés Les dispositifs en carré latin et cross-over sont souvent plus précis que les dispositifs en bloc complets mais leurs possibilités de réalisation sont plus limitées en particulier pour le cross-over du fait de des interférences possibles de deux traitements consécutifs

Autres dispositifs Blocs incomplet équilibrés Carré gréco-latin Sont utiles quand le nombre d’objets est élevé et quand le nombre d’objets est réduit mais que le nombre d’unités expérimentales par bloc est néanmoins inférieur au nombre d’objets Carré gréco-latin Carré de Youden (carré latin incomplets) …

Quelques plans classiques Plan à un facteur On désire comparer l’efficacité de 2 traitements antimigraineux et d’un placebo. Le critère de jugement est le nombre de crises de migraine dans le mois qui suit la mise sous traitement. L’essai doit porter sur 90 sujets 1 facteur 3 modalités On attribue aux différents patients un numéro de 1 à 90. Aléatoirement par une table de nombre au hasard on attribue les 3 modalités de traitements

Table de randomisation

Plan avec deux facteurs sans répétition On désire connaître l’effet de 1 antihypertenseur chez 20 patients en mesurant la tension artérielle systolique au moment de la mise sous traitement (J0), à 1 mois et à 2 mois de traitement 2 facteurs : Temps avec 3 modalités, Sujets avec 20 modalités

Tableau des résultats et fichier de données Extrait du fichier de données

Plan à deux facteurs avec répétitions On désire connaître l’effet de 1 antihypertenseur chez 6 patients en mesurant la tension artérielle systolique 3 fois au moment de la mise sous traitement, à 1 mois et à 2 mois de traitement 2 facteurs + 1 facteur bloc : Temps avec 3 modalités, Sujets avec 6 modalités, Bloc avec 18 modalités

Tableau des données

Plan en carré latin On administre 4 doses (A, B, C, D) d’un traitement à 4 sujets

Plan à 3 facteurs sans répétition On désire connaître l’effet de 3 traitements antihypertenseurs à 4 temps différents sur 10 sujets en mesurant la TAS 3 facteurs : Traitements : 3 modalités Sujets : 10 modalités Temps : 4 modalités Tous les sujets reçoivent tous les traitements et sont examinés à tous les temps

Tableau des données

Plan à 3 facteurs avec répétition On désire connaître l’effet de 3 traitements antihypertenseurs à 4 temps différents sur 5 sujets en mesurant la TAS 2 fois. 3 facteurs + 1 facteur bloc Traitements : 3 modalités Sujets : 5 modalités Temps : 4 modalités Bloc : 60 modalités

Tableau des données

Plan à 3 facteurs, facteur sujet emboîté dans le facteur traitement On désire connaître l’effet de 3 traitements antihypertenseurs à 4 temps différents sur 30 sujets mais si tous les sujets sont examinés à tous les temps, chaque groupe de 10 sujets ne reçoit qu’un traitement 3 facteurs Facteur traitement : 3 modalités, croisé avec le facteur temps Facteur temps : 4 modalités, croisé avec le facteur sujet et le facteur traitement Facteur sujet : 30 modalités croisé avec le facteur temps et inclut dans le facteur traitement Tous les sujets sont examinés à tous les temps mais ne reçoivent pas tous les traitements

Tableau des données

Cross – over On désire comparer un placebo à un produit actif en cross-over chez 10 sujets

Bibliographie Plans d’expériences. Application à l’entreprise. Jean Jacques DROESBEKE, Jeanne Fine, Gibert Saporta. Edition TECHNIP 1997 Théorie et méthodes statistiques. Pierre Dagnelie Vol 2. edition Presse agronomique de Gembloux 1986