NOUVELLES MODALITES DE TRAITEMENT DE L’HEPATITE CHRONIQUE VIRALE B Denis OUZAN 12 eme Journée Reseau

Pr BLUMBERG 1964 La découverte en 1964 par Blumberg d’un nouvel antigène dans le sérum d’un aborigène d’Australie marque une ère nouvelle dans l’histoire des hépatites. Blumberg, ethnologue, montra que cet « antigène Australia » était un marqueur de l’hépatite. Prix Nobel en 1976 pour des découvertes sur de nouveaux mécanismes de dissémination des maladies infectieuses

Pr PRINCE 1968 Décrit l’Ag S chez les patients qui développent une hépatite post-transfusionnelle Confirme La spécificité de cet Ag pour l’hépatite B L’identité avec l’Ag Australia

1970 LE VIRUS DANE Ag HBs

Antigènes Anticorps HBV marqueurs sérologiques Anti-HBc total (1971) Anti-HBc-IgM Anti-HBe Anti-HBs ADN (1974) HBsAg (1965) HBeAg (1972) Enveloppe HBsAg Capside HBcAg (HBeAg) CLONAGE DU VHB 1978

Délai après contamination ( Semaines ) Courbe d’évolution des sérologies lors d’une infection à VHB chronique Incubation 4-12 sem. Aigue (6 mois) Chronique (années) AgHBe anti-HBe AND-VHB AgHBs Ac anti-HBc Totaux IgM anti-HBc Années 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 CDC Délai après contamination ( Semaines )

OBJECTIFS DU TRAITEMENT Amélioration histologique Amélioration de la survie Normalisation ALAT ADN VHB négatif Séroconversion HBe Séroconversion Hbs TEMPS

Ag Hbe positif ou négatif QUI TRAITER Ag Hbe positif ou négatif ADN VHB > 2000 UI/ml (environ 10 000 copies/ml) et/ou ALAT > LSN et Biopsie hépatique > A1 F1 en METAVIR EASL guidelines. J Hepatol 2009;50: 227–242.

Entecavir ou Tenofovir COMMENT TRAITER AgHBe + ou AgHBe - PEG IFN ADN VHB < 7 log ALT> 3N ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Si ADN VHB + à S24-48 ajouter un analogue de moins 1 log à S12 EASL guidelines. J Hepatol 2009;50: 227–242. 6

Analogues en première ligne Entecavir ou Tenofovir Lamivudine Adefovir Entecavir Tenofovir

ADN du VHB indetectable à 1 an Ag Hbe Positif AgHBe Negatif Adapté de EASL guidelines. J Hepatol 2009;50:227–242.

Taux de résistance sur 6 ans chez des patients naïfs de nucléos(t)ides Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Année 6 LVD1 23% 46% 55% 71% 80% – ADV1 0% 3% 11% 18% 29% – LdT2,3 5% 25% – – – – TDF4 0% 0%§ – – – – ETV5,6 <1% <1% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.

Réponses indesirables sous analogues 1.0 Analogue Non réponse primaire Rebond virologique -1.0 Variations de l’ADN du VHB (log10 IU/mL) Réponse sub optimale -2.0 -3.0 1 log -4.0 6 12 18 Mois Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.

ABSENCE = ABSENCE DE VIREMIE DE MUTATION Comment prévenir l’apparition de mutations conférant une résistance aux analogues ABSENCE = ABSENCE DE VIREMIE DE MUTATION Obtenir l’inhibition virale (ADN du VHB indétectable) la plus rapide et la plus complète possible avec l’analogue le plus puissant

Entecavir et régression de la fibrose (Ishak) résultats à long terme 10 20 30 40 50 60 score de fibrose Ishak 6 5 4 Patients (N) 3 2 Baisse ≥1point du score de fibrose 88% 1 Speaker notes The figure on this slide shows the distribution of Ishak fibrosis scores at baseline, at Week 48 and at the time of the long-term biopsy. Again, after long-term Baraclude therapy, the majority of patients in the efficacy evaluable cohort achieved an improvement in fibrosis score. The distribution of the Ishak fibrosis scores were as follows: Ishak fibrosis score 0 1 2 3 4 5 6 Missing Baseline 1 13 19 14 6 2 2 0 Week 48 4 14 19 9 5 4 1 1 Long-term 32 11 7 6 1 0 0 0 Note – patient with inadequate biopsy at Week 48 classified as missing. N=57 Baseline Sem 48 Long-terme* * Temps médian de la biopsie à long terme: 6 ans (ecart : 3–7 years) Liaw Y-F, et al. AASLD, 2008. Poster 894. Hepatology 2008;48: 706A.

La séroconversion HBe sous analogues n’est pas toujours durable 132 patients traités par LAM (49%), ADV (26%), ETV (17%),TDF (8%) 42/132 (32%) patients ont eu une séroconversion HBe Réapparition de l’AgHBe ou perte de l’Anti-HBe 80 74 % 60 Taux cumulé de réponse (%) 44 % 40 20 Réapparition confirmée de l’AgHBe 12 24 36 48 mois Suivi après la séroconversion HBe : 59 [28-103] mois AASLD 2009 – Perquin MJ., Pays-Bas, Abstract 452 actualisé

L’interruption du traitement expose par analogues les patients à un risque d’échappement virologique ADV chez des patients atteints d’hépatite chronique B AgHBe- 8 ADV 96 sem ADV 48 sem + placebo 48 sem 7 6 5 Log10 copies/mL 4 3 LLQ* 2 12 24 36 48 60 72 84 96 Semaines * Limites inférieures de quantification (LLQ)=1000 copies/mL. Essai PCR Amplicor Roche. Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med. 2005; 352: 2673-81

SEROCONVERSION HBs : LE CHAMPION DES CRITÈRES HBe ADN VHB négatif 1 2 3

Après l’arrêt du traitement Taux de perte de l’antigène HBs induit par les traitements anti-VHB chez les patients AgHBe+ Après l’arrêt du traitement Sous traitement 20 15 % 15 11 % % de patients ayant perdu l’AgHBs 10 6 % 5 % 5 2 ans 2 ans ETV TDF 3 ans 5 ans PEG IFN IFN Gish et al, Gastroenterology 2007, Heathcote et al, EASL 2009, Buster et al, Gastroenterology 2008

Après l’arrêt du traitement % de patients ayant perdu l’AgHBs Taux de perte de l’antigène HBs induit par les traitements anti-VHB chez les patients AgHBe- Après l’arrêt du traitement Sous traitement 20 15 12 % % de patients ayant perdu l’AgHBs 9 % 10 5 % 5 1 an 2 ans 5ans ETV TDF ADV 3 ans 5 ans PEG IFN Lai et al., NEJM 2006,Hadzianis et al Gastroenterology 2007 Marcellin et al. Gastroenterology 2009, Marcellin et al. EASL 2009

Impact de la séroconversion HBs : survie Ag HBs (-) : n=20 1,0 0,8 0,6 Ag HBs (+) : n=77 p=0,04 0,4 0,2 * Séroconversion apparue sous IFN alpha 0,0 5 10 15 20 ans Moucari et al, J Hepatol 2009

Le titrage de l’Antigéne HBs en pratique Prescription : Titre d’AgHBs quantitatif Mesure par le kit Architect quantitatif Abbott (qui nécessite une dilution pour les valeurs >250 UI/mL) Laboratoires spécialisés réalisant le test (Biomnis Ivry , Pasteur Cerba, Alphabio)

Réponse virologique observée chez des patients AgHBe - traités par IFNPEG 5 ans après l’arrêt du traitement 21% 17% 12% 7% 0% 5% 10% 15% 20% 25% ADN VHB < 10 000 cp/mL < 400 cp/mL Perte AgHBs Séroconversion HBs % de patients à 5 ans 72% Marcellin et al EASL 2009 Marcellin EASL 2009

L’évolution de l’AgHBs et de l’ADN du VHB permet de prédire l’absence de réponse sous PEG-IFN Règle d’arrêt à S12 102 patients  Titre Ag HBs NON (n = 54) OUI (n = 48) < 2 log (n = 20) > 2 log (n = 34) < 2 log (n = 20) > 2 log (n = 28)  ADN VHB Probabilité de réponse soutenue 133 malades AgHBe négatifs inclus dans une étude comparant le PEG-IFN à PEG-IFN + ribavirine pendant 48 semaines (pas de bénéfice de la ribavirine; Rijckborst. Am J Gastroenterol sous presse). Le titre de l’AgHBs a été mesuré (technique Architect) sur les sérums congelés de 107 malades ayant complété l’étude. 24 malades ont présenté une réponse soutenue définie par un ADN < 2000 UI/ml et des ALAT normales 24 semaines après l’arrêt du traitement. L’analyse des AUROC montre que la probabilité de réponse soutenue est liée à la diminution du titre de l’AgHBs dès la 12ème semaine et à la diminution de la charge virale dès la 4ème semaine. La prédiction de la réponse est possible dès la 12ème semaine. La combinaison des 2 marqueurs augmente la valeur prédictive. Il s’agit de la première étude chez les patient AgHBe 0 % 24 % 25 % 39 %  Le traitement par PEG-IFN peut être arrêté en l’absence de diminution du titre de l’AgHBs et de la charge virale à S12 EASL 2010 – Rijckborst V., Pays-Bas, abstract 8 actualisé 24

Variation du taux de l’ Ag HBsAg (n=79 ) Perte de l’AgHBs sous Entecavir Variation du taux de l’ Ag HBsAg (n=79 ) Perte de l’ Ag HBs 10 100 8 80 70% 6% 6 60 Patients (%) Patients (%) 4 40 21% 1.6% 2 20 9% 0.6% N=6 N=4 N=2 N=15 N=49 N=6 Tous (n=376) Ag Hbe pos (n=65) HBeAg neg (n=311) Diminution (>0.5 log) Inchangé (± 0.5 log) Augmentati on (> 0.5 log) 4 patients ont présentés une séroconversion HBs Median follow-up: 21 months Lampertico et al. 60th AASLD, October 2009, Boston, US. Abstract 220 (CO). Hepatology 2009; Volume 50, Number 4 (suppl )

Probabilité cumulée de la perte de l’AgHBs sous Tenofovir pour les patients AgHBe+ 8% BACKGROUND: HBsAg loss and sAg seroconversion may be very important clinical responses with the possibility of discontinuing therapy and maintaining prolonged virologic control of HBV infection. Previous presentations of Week 96 data at EASL 2009 showed a HBsAg loss rate of 6% in the TDF-TDF arm. There was no HBsAg loss seen in the ADV-TDF arm during the first 48 weeks of this investigation. However, after rollover to tenofovir the patients in this group experienced a 6% HBsAg loss between weeks 48-96. MAIN MESSAGE: Cumulatively HBsAg loss and HBsAg seroconversion were observed in 8% and 5% of patients. Patients with HBsAg loss were genotype A (12), D(7), or F(1). 14/20 patients with HBsAg loss discontinued treatment and entered treatment-free follow-up, mean 171 days off treatment 2/20 patients who seroconverted to anti-HBs have discontinued from the study. TRANSITION: Having seen the efficacy of tenofovir let’s now turn our attention to safety data from both the HBeAg-positive and HBeAg-negative trials. * *At Week 48 all patients initiate open-label TDF Heathcote, et al., AASLD2009 Heathcote, et al., AASLD 2009.

Variation médiane des taux d’AgHBs chez les patients AgHBe+ sous Tenofofir ( perte d’AgHBs vs Population globale ) - 250 - 500 Median Change from baseline in HB sAg (IU/mL) -750 - 1000 - 1250 CONTEXTE Les taux d’ADN VHB et les analyses biologiques ont été effectuées toutes les 4-8 semaines. Une détermination quantitative des AgHBe et AgHBs a été effectuée toutes les 12-16 semaines. La détermination quantitative de l’HBsAg a été effectuée avec le test Abbott Architect Assay (sensibilité ≤ 0.05 UI/mL) toutes les 12-16 semaines. MESSAGE PRINCIPAL La valeur médiane de la diminution des taux quantitatifs d’AgHBs était plus grande chez les sujets avec perte de l’AgHBs que dans la population totale de l’étude 103. Globalement, dans l’étude 103, 6% des patients AgHBe(+) ont perdu l’AgHBs et 4,5% ont effectué une séroconversion anti-HBs à la 96ème semaine. TRANSITION Nous allons maintenant comparer les variations dans l’ADN VHB dans le sous-groupe de patients ayant perdu l’AgHBs et dans la population globale. - 1500 4 8 1 2 1 6 2 2 4 2 8 3 2 3 6 4 4 4 4 8 5 2 5 6 6 6 4 6 8 7 2 7 6 8 8 4 8 8 9 2 9 6 W e e k s o n S t ud y O v e r a l l N = 2 2 2 6 6 6 4 4 4 2 2 2 6 6 6 4 4 4 2 2 2 6 6 6 4 4 4 2 2 2 6 6 6 4 4 4 2 2 2 6 4 2 6 4 2 2 2 6 4 4 4 2 2 6 6 4 4 H B sA g Lo s s N = 1 1 1 4 4 4 1 4 4 4 1 4 4 4 1 4 4 4 1 4 4 4 1 4 4 4 1 4 4 4 1 4 Heathcote, et al., EASL 2009

Conclusions et perpectives Les nouveaux analogues permettent de mettre en rémission de façon durable la majorité des patients Le traitement par IFN pégylé permet parfois d’atteindre la guérison La combinaison de ces deux traitements pourrait permettre d’augmenter le score de guérison

Conclusions et perspectives La quantification de l’Antigène HBs pourrait permettre de mieux définir la durée du traitement de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques

Conclusions Le meilleur traitement de l’hépatite B est préventif et repose sur la reprise de la vaccination contre l’hépatite B