Le traitement préemptif contre l’hépatite B Nouvelles recommandations Denis OUZAN 11ème Journée du Réseau Hépatites Cote d’Azur Un département contre les hépatites Samedi 6 Juin 2009 Cette journée est organisée avec le soutien des laboratoires BMS, Roche, Schering Plough, Gilead

Délai après contamination (semaines) Hépatite B aigue avec guérison Incubation 4-12 sem. Infection aigue 2-12 sem. précoce Guérison 12-24 sem.) (Guérison 24-48 sem.) Symptômes AgHBe anti-HBe ADN VHB Total anti-HBc IgM anti-HBc anti-HBs AgHBs 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Délai après contamination (semaines) CDC

Courbe d’évolution des sérologies lors d’une infection VHB chronique Incubation 4-12 sem. Aigue (6 mois) Chronique (années) AgHBe anti-HBe AND-VHB AgHBs Ac anti-HBc Totaux IgM anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Années Délai après contamination ( Semaines ) CDC

ADN du VHB Hépatite chronique Portage inactif AgHBe+ Fluctuant 103-108 <104 copies/ml >106 copies/ml copies/ml Hépatite chronique AgHBe- L’ADN VHB ne permet pas de bien discriminer les porteurs inactifs des malades atteints d’hépatite chronique AgHBe négatif. Seul le suivi régulier permet d ’affirmer le diagnostic de porteur inactif

Réactivation Virale B et situations d’immunosuppression Réactivation virale B chez le sujet AgHBs + Augmentation de l’ ADN VHB > 1 log10 UI/ml Cytolyse > 3 N Souvent asymptomatique

Réactivation Virale B et situations d’immunosuppression Réactivation virale chez les sujets AgHBs négatifs anti HBs et/ou anti HBc positifs Réapparition de AgHBs Cytolyse > 3 N Apparition de l’ADN VHB Réactivation virale chez les sujets AgHBs négatifs anti HBs et/ou anti HBc positifs Réapparition de AgHBs Cytolyse > 3 N Apparition de l’ADN VHB

Réactivation virale B et situations d’immunosuppression - Chimiothérapie et chimioembolisation (hémopathies et tumeurs ) - Transplantation - Corticoïdes - AC monoclonaux: - anti TNF alpha - anti-cellule B

Réactivation Virale B et situations d’immunosuppression Délai de survenue : - soit pendant le traitement Immunosuppresseur - soit au cours de la phase de restauration immunitaire (après arrêt des IS, délai moyen = 3 mois )

Fréquence des réactivations Patients AgHBs +(494) Extrêmes Réactivations 46 % 24 – 88 % Hépatites 33 % Décompensations hépatiques 13 % 5 – 33 % Décès dus au foie 5 % (27 / 494) 0 – 33 % Loomba et al. Ann Intern Med 2008 9 9

Fréquence des réactivations au-delà de l’AgHBs… 100 patients chinois traités pour un lymphome non-hodgkinien Patients AgHBs + (n = 27) AcHBc + (n = 18) AcHBs + (n = 33) Négatif (n = 27) Hépatite (%) 67 % 21 % 11 % 5 % Réactivation(%) 72 % 9 %* 5 %* 0 % * : séro-réversion Lok AS et al. Gastroenterology 1991 10 10

Réactivation Virale B et situations d’immunosuppression 30 malades AgHBs positifs, traités pour lymphome par chimiothérapie Randomisation : groupe 1 : Lamivudine 100 mg (J-7 --- J +6 Sem) groupe 2 : Surveillance et traitement si réactivation B Résultats: - groupe 1 : absence de réactivation - groupe 2 : 8 réactivations (53%)- 1 hépatite fulminante 3 récidives à l’arrêt de la lamivudine LAU et al. Gy 2003

Réactivation Virale B et Situations d’Immunosuppression 244 malades atteints hémopathie maligne, traités par chimiothérapie lourde tous Ag HBs négatif avant traitement Résultats: - 8 réactivations virales B dont 3 hépatites fulminantes et 1 décès - étude rétrospective sur le sérum prétraitement des 8 malades: -ADN VHB positif: 6 (< 100 copies/ml) -Ac HBs isolé: 1 -Ac HBc isolé: 1 -Ac Hbs et Ac HBc + : 3 (tous les 3 étaient ADN + ) - réapparition de AgHBs: 10 semaines après augmentation de l’ADN VHB - 7/8 malades avaient reçu chimiothérapie avec RITUXIMAB .Chee-Kin HUI et al, Gy 2006

Bénéfice du traitement préemptif (lamivudine) sur le risque tumoral (méta-analyse de 8 études) Nombre d’études Lamivudine Contrôles Arrêt de chimiothérapie 6 17 %* 39 % Décès de cause tumorale 4 26 %* 35 % Décès de toute cause 8 18 %* 36 % * : p < 0,05 vs. contrôles Loomba et al. Ann Intern Med 2008 13 13

Réactivation Virale B et Situations d’immunosuppression Avant immunosuppression et/ou chimiothérapie - Sérologie B complète AgHBs, antiHBc et antiHBs - Si anti HBs et/ou anti HBc isolés: ADN du VHB par PCR temps réel Recommandations EASL 2009

Réactivation virale B et situations d’immunosuppression Chez le sujet AgHBs négatif anti HBs et anti HBc négatifs Vaccination VHB avant le traitement immunosuppresseur Recommandations EASL 2009

Traitement préemptif contre l’hépatite B Nouvelles recommandations Chez le sujet AgHBs positif, en situation d’immunosuppression prescrire un traitement préemptif avant le traitement immunosuppresseur : Analogues nucléosi(ti)diques Recommandations EASL 2009

Traitement préemptif contre l’hépatite B Nouvelles recommandations Si AgHBs négatif et ADN VHB détectable: traitement préemptif par les analogues Recommandations EASL 2009

Traitement préemptif contre l’hépatite B Nouvelles recommandations Si AgHBs négatif et anti HBs et/ou HBc positifs : et ADN VHB indétectable: - Surveillance ALAT et ADN VHB +++ - Traitement préemptif par analogues : dès que l’ADN VHB est détectable mais avant l’augmentation des transaminases Recommandations EASL 2009

Traitement préemptif contre l’hépatite B Nouvelles recommandations Quel traitement préemptif ? Lamivudine: le plus prescrit rapidité d’action mais risques de résistance taux faible d’ADN VHB (< 107 UI/ml) Recommandations EASL 2009

Traitement préemptif contre l’hépatite B Nouvelles recommandations Entécavir ou Ténofovir taux ADN VHB élevé (> 107 UI/ml) Recommandations EASL 2009

Traitement préemptif contre l’hépatite B Nouvelles recommandations Début : 7 jours avant l’ immunosuppression Durée : tout le traitement immunosuppresseur Arrêt : 12 mois après l’arrêt du traitement IS (sauf si hépatite chronique B avérée avec ADN VHB pré traitement > 2 000 UI/ml) Recommandations EASL 2009

CONCLUSIONS Avant tout traitement immunosuppresseur, - Néphrologues et dialyseurs - Transplanteurs - Rhumatologues - Gastro-entérologues - Hématologues - et Cancérologues Dépister le VHB et penser au traitement préemptif

Professionnel de santé Recommandations EASL 2009 Tout professionnel de santé (surtout les chirurgiens) Ag HBs + et ADN VHB > 2000 UI/ml doit être traités Ténofovir ou entécavir Reprise activité possible dés que ADN VHB < 2000 UI/ml