EPU Réseau Hépatite C Côte d’Azur RPC EASL 2009 Pr Albert Tran Hôpital l’Archet 2, Nice EPU Réseau Hépatite C Côte d’Azur 6 juin 2009

Un peu d’histoire…. Corticoïdes et azathioprine… Vidarabine IV : 3 semaines IV… Vidarabine IM Interféron Analogues 1ère génération : Amélioration des cirrhoses décompensées 2ème génération ADN VHB indétectable > 90 % à 1 an (AgHBe-) Très bonne tolérance Très peu de résistance

Le VHB : Une forte prévalence dans le monde(1,2) Près de la moitié de la population mondiale vit dans une région à forte endémie de VHB Environ 25 % meurent d’une cirrhose ou d’un cancer du foie 2 milliards de personnes exposées au virus 350 millions atteints d’hépatite chronique B Chine : > 10 % de la population Population mondiale 6 milliards 500.000 à 1.200.000 décès chaque année dus à des complications du VHB dans le monde 1. Lavanchy D; Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measure; J Viral Hepatitis 2004; 11: 97-107. 2. WHO. World Health Organization, Department of communicable Disease Surveillance and response. Hepatitis B. 2002; 1-76.

Epidémiologie de l’infection VHB en France Portage de l’AgHBs : 0,68 % 300 000 porteurs chroniques de l’AgHBs Bénéficiaires de la CMU : 2,1 % 51 % des sujets AgHBs+ ignoraient leur séropositivité INVS 2005

Épidémiologie française quelques chiffres En France, en 2001  1507 décès associés au VHB  1327 décès imputables au VHB - Présence d’une cirrhose dans 93 % des cas - Présence d’un CHC dans 35 % des cas - Alcool et HIV : co-morbidités importantes F.Péquigot et al. Estimation nationale de la mortalité associée et imputable à l’hépatite C et à l’hépatite B en France métropolitaine en 2001. J.Hepatol 2008 (48) : 200-207

REVEAL : charge virale et cirrhose Participants (n=3,582) .4 HBV DNA basal (copies/mL) 36.2% ≥106 105–<106 104–<105 300–<104 <300 .3 23.5% Cumulative incidence liver cirrhosis .2 .1 9.8% 5.9% 4.5% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Années de suivi Adapté de Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678–86

REVEAL : Charge virale et CHC >106cp/ml 15% 14 12 105-106cp/ml 10 8 Incidence cumulative de CHC % RR=11 6 4 104-105cp/ml 2 300-104cp/ml < 300cp/ml 1.3% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 années JAMA 2006;295:65-73

Bénéfice à long terme de la lamivudine chez les malades cirrhotiques Progression de la maladie en ITT Survenue de carcinome hépatocellulaire (CHC) % 21 % % Placebo p = 0,047 10 % p = 0,001 9 % Placebo 5 % LAM LAM 1 an 2 ans 3 ans 1 an 2 ans 3 ans N Engl J Med 2004;351:1521-31

Progression maladie hépatique et mutation YMDD Lamivudine YMDD – YMDD + N = 221 N = 209 Placebo N = 214 ↑Child Pugh ≥ 2 1 (< 1 %) 14 (7 %) 19 (9 %) N Engl J Med 2004;351:1521-31

ADN VHB indétectable à 48 semaines* Patients AgHBe(-) Collecte des données disponibles à ce jour Lamivudine vs. entecavir1 Lamivudine vs. telbivudine2 Adefovir vs. tenofovir3 †<300 copies/mL †<300 copies/mL †<400 copies/mL p<0.001 p<0.001 p<0.001 *52 semaines 100 93% 90% 88% 80 72% 71% 63% 60 Pourcentage avec ADN VHB indétectable† (%) 40 20 N= 313 N= 325 N= 224 N= 222 N= 125 N= 250 CV moyenne à baseline LVD ETV LVD LdT ADV TDF 7.6 7.6 7.4 7.7 7.0 6.9 1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-20. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88 3. Adapted from Marcellin P, et al. AASLD, November 2–6, 2007, Boston, USA. Oral LB2 (Hepatol 2007;46(suppl 1):290A).

ADN VHB indétectable à 48 semaines* Patients AgHBe(+) Collecte des données disponibles à ce jour Lamivudine vs. entecavir1 Lamivudine vs. telbivudine2 Adefovir vs. tenofovir3 †<300 copies/mL †<300 copies/mL †<400 copies/mL p<0.001 p<0.001 p<0.001 *52 weeks 100 76% 80 67% 60% 60 Pourcentage avec ADN VHB indétectable† (%) 40% 36% 40 20 13% N= 355 N= 354 N= 463 N= 458 N= 90 N= 176 CV moyenne à baseline LVD ETV LVD LdT ADV TDF 9.7 9.6 9.5 9.5 8.9 8.6 1. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006;354:1001-10. 2. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2007;357:2576-88. 3. Adapted from Heathcote J, et al. AASLD, November 2–6, 2007, Boston, USA. Poster LB6 (Hepatology 2007; 46(suppl 1):231A).

Proportion de Patients atteignant un ADN du VHB < 300 copies/mL à 5 ans ETV-022 HBeAg(+) ETV Long-term Cohort (ETV-022→ETV-901) Year 1 Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 94% 91% 89% 83% 67% 55% Proportion of patients (%) HBV DNA <300 copies/mL n = 236/354 80/146 116/140 116/131 98/108 88/94* * 5 patients who remained on treatment at the Year 5 visit had missing PCR values (NC=M) AASLD 2008, San Francisco. S Han et al. Poster 893

Efficacité antivirale des traitements (à 1 an) AgHBe + - + - + - + - + + PegIFNα2a/b LAM ADV ETV LdT TDF ADN VHB (Log cop/mL) Lau, NEJM, 2005; Janssen, Lancet, 2005; Chang, NEJM, 2006; Gane, J Hepatol, 2006; Marcellin, NEJM, 2003; Lee, hepatology, 2006; Zheng, Hepatology, 2006; Bzowej, Hepatology, 2006; Chang, NEJM, 2006; Marcellin, NELM, 2004; Lai, NEJM, 2006; Hadzyannis, NEJM, 2003;

Knodell Necroinflammatory Score Distribution of Knodell Necroinflammatory Scores at Baseline, Year 1, and Years 3–7 Knodell Necroinflammatory Score 10–14 7–9 Patients (n) 4–6 0–3 Missing n=57 Mean change from baseline in Knodell necroinflammatory score : -6,37 pts AASLD 2008, San Francisco. Liaw YF, et al. Poster 894

Distribution of Ishak Fibrosis Scores at Baseline, Year 1, and Years 3–7 6 5 4 Patients (n) 3 2 1 Missing n=57 10 Fibroses mutilantes dont 4 cirrhoses : toutes ont régressé Régression moyenne du score de fibrose : - 3 pts AASLD 2008, San Francisco. Liaw YF, et al. Poster 894

Incidence cumulée de résistance du VHB chez des patients non traités auparavant 4% 0% 24% 0.2% 22% 3% 38% 0.5% 11% 49% 1.2% 18% 67% 29% 70% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 80% 90% 100% LAM ADV ETV LdT TDF Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 0% 0%* Ces essais ont été menés dans des populations différentes avec des critères de non inclusion différents et des critères d ’évaluations * les données à 96 semaines présentées à l’AASLD 2008

Objectifs du traitement de l’hépatite B chronique Améliorer la qualité de vie et la survie en prévenant la progression de la maladie vers : la cirrhose, la cirrhose décompensée, une hépatopathie au stade terminal, un carcinome hépatocellulaire le décès

HBsAg SEROCONVERSION HBs LE CHAMPION DES CRITÈRES HBe ADN VHB négatif 1 2 3

OBJECTIFS DU TRAITEMENT Anti-HBe+ Amélioration histologique AgHBe négatif Anti-HBs+ ADN VHB négatif AgHBs négatif Amélioration de la survie TEMPS

Buts du traitement de l’hépatite B chronique Réduire au maximum le taux d’ADN du VHB, dans l’idéal au-dessous du seuil de détection (10-15 UI/ml) Obtenir une réduction persistante du taux d’ADN du VHB à une valeur indétectable, afin de réduire le risque de résistance Chez les patients AgHBe positif et AgHBe négatif But idéal = négativation de l’AgHBs A défaut : ADN VHB indétectable Chez les patients AgHBe positif But satisfaisant = séroconversion HBe A défaut : ADN VHB indétectable

Indication des traitements Identique pour AgHBe positif et AgHBe négatif ADN VHB > 2000 UI/ml (environ 10 000 copies/ml) et/ou ALAT > LSN et Biopsie hépatique (ou marqueurs non invasifs quand validés) avec nécro-inflammation active modérée à sévère et/ou fibrose (A2 ou F2 au score METAVIR)

Résumé Le seuil d’ADN VHB pour débuter un traitement chez les patients AgHBe(+) et AgHBe(-) a été abaissé à 2000 UI/ml, soit environ 10 000 copies/ml Chez le patient naïf de traitement, l’EASL09 recommande un traitement en monothérapie d’un des deux NUC les plus puissants et ayant une haute barrière génétique : Ténofovir ou Entécavir sont tous deux recommandés en monothérapie de première intention, y compris chez les patients atteints de cirrhose compensée ou décompensée L’objectif le plus abouti du traitement est la négativation de l’AgHBs Le groupe d’expert mentionne la classification FDA relative à la grossesse Tenofovir et Telbivudine sont en catégorie B Entécavir, Lamivudine et Adéfovir sont en catégorie C. Un ensemble considérable de données sur la sécurité d’emploi a été recueilli chez des femmes enceintes infectées par le VIH ayant reçu ténofovir