Systèmes Multi-Agents et Biologie Attention, cette présentation est faite par un informaticien… pas un biologiste Vincent Rodin Professeur à l’Université de Brest, France vincent.rodin@univ-brest.fr

Systèmes Multi-Agents et Biologie Exemple : Simulation de systèmes physiologiques humains

Plan Systèmes multi-agents Expérimentation « in virtuo » Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

systèmes multi-agents Caractéristiques des systèmes multi-agents Agent : perception-décision-action Système multi-agents : auto-organisation émergence robustesse adaptabilité Autonomie des modèles

Plan Systèmes multi-agents Expérimentation « in virtuo » Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

Histoire de rencontres interdisciplinaires Expérimentation in virtuo Histoire de rencontres interdisciplinaires 1997 : CHU de Brest, Immunologie 1998 : CHU de Brest, Hématologie 2001 : INSERM Nantes U 463, Cancérologie 2002 : CHU de Brest, Allergologie/Dermatologie 2004 : UBO, Modélisation endothémium 2009 : IMTH, Modélisation endothémium (ANR)

Expérimentation in virtuo Modèle in vivo in vitro in silico in virtuo

Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains multi-agents agent cellule système multi-cellulaire

1ère expérience Travaux en immunologie : réponse humorale Il4, Il5 Il6 Il2 Il4 Ag T4 T4 act. B P Ac B M CPA B B act. P Ac Temps Population de lymphocytes B Prolifération Apoptose

Plan Systèmes multi-agents Expérimentation « in virtuo » Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

à l’approche systémique De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction Agent-cellule

Modèles d’agents situés aux Modèle d’agent-cellule Mitose Activation Internalisation Expression de récepteurs Apoptose Comportements de base Comportements Modèles d’agents situés aux comportements complexes

Exemple d’application du modèle d’agent-cellule Simulation de la coagulation: Cellules Fibroblastes, endothéliales, plaquettes Facteurs procoagulants TF, I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, … Facteurs inhibiteurs TFPI, AT3, 2M, PC, PS, PZ, … Flux Ia Va IIa Pa I P II Ia V X IX VIII X X Pa Ia IX VII Xa Xa VIIa IIa Xa VII VIIIa VIIIa Va VIIIa IX X IXa Xa VIIa IXa Xa IXa Xa Cascade de la coagulation VIIa Cellule endothéliale F.W Fibroblaste + Facteur Tissulaire

Exemple d’application du modèle d’agent-cellule Eléments de validation du modèle multi-agents de la coagulation : Comparaison expérience biologique Courbe de génération de thrombine [Hemker, 1995] Cohérence vis à vis de pathologies

Exemple d’application du modèle d’agent-cellule Simulation de la coagulation: patient sain, hémophile, hémophile avec traitement Génération de thrombine Coagulation normale Hémophile B + NovoSeven Temps Hémophile A en secondes

Exemple d’application du modèle d’agent-cellule Test d’hypothèse :

à l’approche systémique De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction Agent-cellule agent situé

Modèle d’agent-réaction au niveau « microscopique » : au niveau « macroscopique » : agent = cellule/molécule agent = réaction 1: lecture des concentrations en réactifs perception action décision 2: calcul de la vitesse de réaction puis de la quantité de réactifs à réagir réaction 3: modification des concentrations en réactifs et produits en conséquence

Modèle d’agent-réaction Indiscernabilité spatiale r1 … r2 rm Agents non situés C1, C2, …, Cn Réacteur chimique

permutations aléatoires Modèle d’agent-réaction temps tn+3 tn+2 tn+1 tn tn(2) tn(3) tn(4) tn(1) asynchronisme des SMA tn n+1 n+2 n+3 cycles n cycle de simulation r2 r3 r4 r5 r1 r1 r5 r3 r2 r4 r5 r2 r1 r4 r3 Pascal. Maître de conférences de mon équipe en maths appli : aspect preuve de la méthode: Méthode agent : convergence ordre 2 Méthode classique : convergence ordre >= 3 permutations aléatoires Approches classiques Itérations asynchrones et chaotiques

Modèle d’agent-réaction d[S1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kcat3[E1][S1]/(Km3+[S1]) d[S2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) d[P1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kon3[P1][P2] + kcat3[E1][S1]/(Km3+[S1]) d[P2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) d[P1P2Complex]/dt = kon3[P1][P2] E1 + S1  E1 + P1 E2 + S2  E2 + P2 P1 + P2  P1P2Complex E1 + S1  E1 + P1 E2 + S2  E2 + P2 P1 + P2  P1P2Complex E3 + S1  E3 + P1 d[S1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) d[S2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) d[P1]/dt = – kcat1[E1][S1]/(Km1+[S1]) – kon3[P1][P2] d[P2]/dt = + kcat2[E2][S2]/(Km2+[S2]) d[P1P2Complex]/dt = kon3[P1][P2] new EnzimaticReaction(plasma, E1, S1, P1, kcat1, Km1); new EnzimaticReaction(plasma, E2, S2, P2, kcat2, Km2); new ComplexFormationReaction(plasma, P1, P2, P1 P2Complex, kon3); new EnzimaticReaction(plasma, E3, S1, P1, kcat3, Km3); new EnzimaticReaction(plasma, E1, S1, P1, kcat1, Km1); new EnzimaticReaction(plasma, E2, S2, P2, kcat2, Km2); new ComplexFormationReaction(plasma, P1, P2, P1 P2Complex, kon3);

Exemple d’application du modèle d’agent-réaction VIIIa + IXa -> VIIIa-IXa VIIIa-IXa + X -> VIIIa-IXa + Xa Va-Xa + II -> Va-Xa + IIa AT3 + (IXa, Xa, XIa, IIa) -> 0 alpha2M + IIa -> 0 I + IIa -> Ia + IIa TM (endo cell) + IIa -> IIi AT3(endo cell) + (IXa, Xa, XIa, IIa) -> 0 ProC + IIi -> PCa + IIi PCa + Va -> 0 PCa + Va-Xa -> Xa PCa + PS -> PCa-S PCa + PCI -> 0 PCaS + Va -> 0 PCaS + V -> PCa-S-V PCa-S-V + VIIIa-IXa -> IXa PCa-S-V + VIIIa -> 0 Simulation de la coagulation: Fibroblaste + VIIa -> VII-TF VII + VIIa -> VIIa + VIIa VII + VII-TF -> VIIa + VII-TF IX + VII-TF -> IXa + VII-TF X + VII-TF -> Xa + VII-TF TFPI + Xa -> TFPI-Xa TFPI-Xa + VII-TF -> 0 VII + IXa -> VIIa + IXa IXa + X -> IXa + Xa II + Xa -> IIa + Xa XIa + IX -> XIa + IXa XIa + XI -> XIa + XIa IIa + XIa -> IIa + XIa IIa + VIII -> IIa + VIIIa IIa + V -> IIa + Va Xa + V -> Xa + Va Xa + VIII -> Xa + VIIIa Xa + Va -> Va-Xa patient sain, hémophile, hémophile avec traitement ½ secondes Génération de thrombine Coagulation normale Hémophile B + NovoSeven Temps en Hémophile A 42 réactions

à l’approche systémique De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface Agent-réaction agent non situé Agent-cellule agent situé

Modèle d’agent-interface Phénomènes de transport Interface advection diffusion Réacteur chimique Réacteur chimique Milieu Interface Intérêt : on ne touche pas aux agents réactions  multi-modèles Démon de Maxwell Milieu Phénomènes de relaxation Réacteur chimique Milieu

Point de vue « agent » : Modèle d’agent-interface Agents-interface interaction entre les mailles du milieu Phénomènes asynchrones et ordre chaotique Pas d’équations aux dérivées partielles

Exemple d’application du modèle d’agent-interface Coagulation : Flux Veine 3D Réacteur chimique de coagulation : 42 réactions

à l’approche systémique De l’agent-cellule à l’approche systémique Agent-interaction Agent-interface agent de transport Agent-réaction agent non situé Agent-cellule agent situé

Modèle générique d’agent-interaction Principe d’autonomie des modèles Interaction entre modèles de natures différentes Simulation multi-modèles Paradigme systémique Echange d’informatière entre organisations

Modèle générique d’agent-interaction Simulateur * Activité Phénomène (organisation) Composant Agent interaction * Agent cellule organe Agent interface réaction

Exemples de modèle générique d’agent-interaction Milieu Cellule Noyau Cytoplasme Membrane

Exemple d’application du modèle d’agent-interaction Kératinocyte Macrophage Mastocyte Vaisseau capillaire

à l’approche systémique De l’agent-cellule à l’approche systémique Approche systémique Agent-interaction multi-modélisation Agent-interface agent de transport Agent-réaction agent non situé Agent-cellule agent situé

Plan Systèmes multi-agents Expérimentation « in virtuo » Modélisation et simulation de systèmes physiologiques humains Régulation de systèmes multi-agents Conclusions et perspectives

Traitement d’images biologiques Collaboration : IFREMER Brest Otolithe Statolithe Projet européen FAIR CT 96 1520

Traitement d’images biologiques: le cas des otolithes Approche « agent » : Etat enregistreur Etat marqueur Capteurs : perception locale des contours Déplacement : perception de la continuité

Traitement d’images biologiques: le cas des otolithes Résultats Agents simples Agents de haut niveau Bonne estimation de l’âge

systèmes multi-agents Régulation de systèmes multi-agents La biologie : source d’inspiration pour la communauté SMA ? Système Multi-agents Phénomènes de régulation Biologie Régulation Métaphore biologique

régulation biologique Exemple de régulation biologique Travaux en immunologie : réponse humorale M T4 act. B CPA Il2 Ag P Ac Il4 Il6 Il4, Il5 Temps Population de lymphocytes B Apoptose Prolifération

Exemple de métaphore biologique AIS de régulation Lymphocyte B Agent Il4 Stimulant Ag Travail à effectuer Ac Travail effectué & r s Signal de prolifération d’activation Mitose Apoptose Age > maturité

Exemple de métaphore biologique Intérêts de la régulation immunitaire : Auto-adaptation du système Temps de traitement quasi constant Meilleure stabilité des résultats

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Préparer des expériences Conclusion Intérêts : Support de réflexion tester et valider des hypothèses influence des paramètres Préparer des expériences Accélérer la mise au point de médicaments phénomènes complexes personnalisés combinés

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