Pharmacovigilance en cancérologie CRPV Fernand Widal Paris 18 novembre 2005 P. EFTEKHARI CRPV Fernand Widal Paris

Introduction Les études ayant précédé la mise sur le marché d’un nouveau médicament ne permettent pas d’établir avec certitude sa sécurité d’emploi. Données partielles : études chez l’animal, nombre limité de patients, périodes courtes. Identification, lors des essais, d’événements indésirables les plus fréquents. → Surveillance post-AMM : meilleure connaissance du rapport bénéfice/risque.

Définitions Pharmacovigilance: Ensemble des techniques d’identification, d’évaluation et de prévention du risque d’effet indésirable des médicaments ou produits mis sur le marché. Elle comporte : - Le signalement des effets indésirables et le recueil d’informations; - L’enregistrement, l’évaluation, l’exploitation des ces informations dans un but de prévention; - La réalisation d’études ou de travaux concernant la sécurité d’emploi des médicaments; - La mise en place de mesures : modification(s) d’informations destinées aux professionnels de santé, suspension d’AMM,…

Définitions Effet indésirable Réaction nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit.

Définitions Effet indésirable grave Effet indésirable inattendu - Hospitalisation ou prolongation de l’hospitalisation. - Mise en jeu du pronostic vital. - Invalidité ou incapacité importantes ou durables. - Décès. Effet indésirable inattendu Effet dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le RCP. Mésusage Utilisation non conforme aux recommandations du RCP.

Obligations de déclaration Qui doit notifier les effets indésirables ? Médecin, chirurgien-dentiste, pharmacien, sage-femme Laboratoires pharmaceutiques Quels effets ? Effets graves ou inattendus Effets graves A qui ? Centre régional de pharmacovigilance Unité de pharmacovigilance de l’Afssaps

Organisation de la pharmacovigilance AFSSAPS Décision OMS CNPV Evaluation du risque : avis, proposition EMEA CTPV Analyse des informations : enquête CRPV Recueil des Informations : validation, imputabilité Laboratoires pharmaceutiques Professionnels de santé Notifications spontanées

Spécificités en cancérologie Les effets indésirables (EI) dus aux anticancéreux sont nombreux, fréquents, et le plus souvent, bien connus. L’incidence des EI graves est élevée. Certaines toxicités sont souvent indissociables de l’activité anticancéreuse. Certains organes cibles sont particulièrement à risque ( rein et cisplatine, cœur et anthracyclines, etc..) → mesures de prévention ou de correction des EI connus.

Spécificités en cancérologie Pathologie grave → seuil du risque acceptable plus élevé. La prise en considération individuelle de ce risque et du bénéfice attendu s’intègre dans la stratégie thérapeutique. Souvent association (CT, RT) Survenue d’effets retardés → lien causal difficile. Données épidémiologiques, registres. Mise à disposition rapide du médicament (durée courte des essais cliniques, nombre limité de patients) → probabilité importante de découvrir des EI après l’AMM.

Notifications des anticancéreux en France EI notifiés pour l’ensemble des anticancéreux du 1er janvier 2000 au 17 juin 2002 (CRPV de Bordeaux) : 1625 cas (3,7 % de l’ensemble des cas notifiés au système de pharmacovigilance) Gravité : 58 % Age moyen : 53,7 ans (<1 an-88 ans) Sexe : hommes (51,7 %)

Notifications des anticancéreux en France Classes d’anticancéreux - Antimétabolites (n=1111) - Alcaloïdes (n=895) - Alkylants (n=544) - Antibiotiques (n=384) - Autres (n=1187) Evolution Régression : 59 % Amélioration : 22 % - Décès dus à l’EI : 2,5 % - Décès intercurrent : 2 % - Séquelles : 2 % - Inconnue : 10 % Notificateurs - médecins spécialistes : 88,7 % - médecins généralistes : 1,8 % - pharmaciens : 8,8 % - autres professionnels de santé : 0,7 %

Notifications des anticancéreux en France Sous-notification Notification spontanée = outil d’alerte précoce - études (incidence, mécanisme de survenue), - mesures de prévention (interaction, contre-indication, etc..)

Exemples Mitoxantrone et leucémie aiguë secondaire (1998) : intérêt thérapeutique de la mitoxantrone en situation adjuvante non démontré dans le cas du sein  indication restreinte aux atteintes métastatiques. Eprex® et érythroblatopénie (01/2000) : mesures de restriction urgentes  11/2001 : modification des sections mise en garde et précautions d’emploi et EI  07/2002 : recommandation d’utilisation de la forme IV chez les IRC 12/2002 : contre-indication de l’ utilisation de la forme IV chez les IRC

Conclusion Peu réaliste de demander de notifier tous les effets graves des anticancéreux. Notification de tout EI « inattendu », ou particulièrement sévère ou « inacceptable » en regard du bénéfice attendu.