Infection à cytomégalovirus S. Alain CHU Dupuytren, Limoges CNR Cytomégalovirus

Physiopathologie de l ’infection à CMV Transfusion Allogreffe Transmission aéropharyngée sexuelle mère-enfant PRIMO-INFECTION Virémie Dissémination aux organes cible (Tissus glandulaires) Excrétion virale : larmes salive urines sperme sécrétions cervicales LATENCE REINFECTION Sang, greffon Stimulation allogénique immunodépression cellulaire REACTIVATION

L’infection congénitale à CMV en chiffres (1) Etude multicentrique française J clin.Microbiol., 2001 Surveillance de près de 20 000 femmes enceintes Séronégatives : 55,4% (50 à 65%) Primo-infections : 1,4% (0,5 à 2%) Transmission au fœtus au cours des primo-infections : 62,5% (30 à 60%) Infections secondaires 1à 2% des femmes immunisées Transmission au fœtus : 2% (0,1-3%) (Selon les études)

Epidémiologie (2) Les femmes les plus exposées sont les femmes séronégatives en contact avec des enfants en bas âge Age d’acquisition de l’infection : 2 pics : avant l’entrée en maternelle et à l’adolescence Le risque est d’autant plus élevé que la quantité de virus circulant dans la population est importante

- + TRANSMISSION INTRA-UTERINE DU CMV Femme enceinte Ac Anti-CMV Réactivation Réinfection Primo-infection Placentite <3% 30-60% Infection foetale Nouveau-né asymptomatique Nouveau-né symptomatique Handicap tardif 10% Evolution Normale 90% Normal 10% Décès 30% Séquelles 60%

Physiopathologie de la transmission materno-foetale Virus circulant Sang maternel Placentite Passage pôlarisé à travers le placenta Contamination par cellules infectées ou voie sanguine Réplication chez le fœtus MIC Surdité ….

Cytomégalovirus et grossesse Sophie ALAIN

Cytomégalovirus : cas clinique (1) Madame Z., 20 ans se présente chez son gynécologue pour une déclaration de grossesse. D’après la date des dernières règles, le terme est calculé à 8 semaines d’aménorrhée. Elle a entendu parler de l’infection à cytomégalovirus et demande si un dépistage est possible.

Cytomégalovirus : questions Le dépistage est-il obligatoire ? Le dépistage systématique est-il recommandé mais pas obligatoire ? Le dépistage systématique n’est pas recommandé en l’état actuel des connaissances, il est possible. Une réponse possible La bonne réponse est : 3

Réponse 3, mais… D’après les recommandations de l’ANAES, 2004 : le dépistage systématique n’est pas recommandé, du fait des inconnues sur l’histoire naturelle de la maladie, de l’absence de traitement préventif ou curatif et des risques Cependant, l’information concernant les mesures d’hygiènes universelles doit être diffusée aux femmes enceintes

Recommandations Françaises de prévention primaire (CSH 2002) Femmes enceintes en contact familial ou professionnel avec des enfants de moins de trois ans gardés en crèche ou en collectivité Conjoints des femmes concernées afin qu’ils ne s’infectent pas Personnels travaillant au contact d’enfants de moins de 3 ans, en crèche, dans des services d’enfants handicapés ou dans les services hospitaliers  Ils ou Elles doivent limiter le contact avec les urines, la salive et les larmes de jeunes enfants de moins de 3 ans

Recommandations : en pratique Ne pas sucer la cuillère ou la tétine , ne pas finir les repas des enfants de moins de 3 ans. Ne pas partager les affaires de toilette (gants de toilette) avec des enfants de moins de trois ans Limiter le contact buccal avec les larmes et/ou la salive des enfants de moins de trois ans Se laver soigneusement les mains à l’eau et au savon après chaque contact avec les urines (couches, pot, pyjama) Utilisation d’une solution hydroalcoolique après tout contact avec un liquide biologique pour les personnels travaillant en crèche, pédiatrie, services d’enfants handicapés

Cytomégalovirus : cas clinique (2) Madame Z. insiste pour se faire dépister, vous prescrivez une recherche d’IgG et d’IgM. Les IgG et les IgM sont positives.

Cytomégalovirus : question Que lui proposez-vous? Amniocentèse Recherche d’un sérum antérieur à la grossesse Mesure de l’index d’avidité des IgG Surveillance échographique Plusieurs réponses possibles

Réponses : 2 et 3 Dans l’immédiat il faut déterminer si Mme Z fait une primo-infection à CMV Soit par mise en évidence d’une séroconversion Soit par mesure de l’avidité des IgG

Index d’avidité des IgG Index de maturation des IgG Mesure du titre d’IgG en en présence et en absence d’urée Urée : agent dénaturant Ratio : Titre d’IgG sans urée/Titre avec urée Interprétation : Varie selon le test utilisé : Ex : <30% : infection datant de moins de 3 mois >70% : infection datant de plus de 3 mois Conséquence : Datation impossible à partir du 2ème trimestre de grossesse

Cytomégalovirus : cas clinique (3) Un sérum antérieur à la grossesse a été retrouvé Sur ce sérum : Les IgG sont négatives L’avidité des IgG prélevée à 8 sa est à 16% Que concluez-vous? Réponse : Primo-infection à CMV

Cytomégalovirus : question Que concluez-vous? Infection à CMV ancienne Primo-infection à CMV Datation impossible Une réponse possible Réponse : Primo-infection à CMV

Réponse 2 : primo-infection à CMV Primo-infection à CMV sur deux arguments : Séroconversion CMV Index d’avidité faible, <30%

Cytomégalovirus : question (suite) : Que préconisez-vous pour la suite de la grossesse compte tenu du risque de transmission et du risque de séquelles ?

Cytomégalovirus : question (suite) Surveillance échographique rapprochée Amniocentèse immédiate pour rechercher le virus dans le liquide amniotique Amniocentèse différée à 22 sa et au moins 6 semaines après séroconversion pour recherche de virus dans le liquide amniotique Ponction de sang fœtal Biopsie de trophoblaste avec recherche de virus Deux réponses possibles

Réponses 1 et 3 : La présence d’anomalies échographiques a une valeur pronostique forte La présence du virus dans le liquide amniotique prouve l’infection du fœtus, elle peut être négative avant 21-22 sa (diurèse fœtale insuffisante) ou moins de six-huit semaines après la séroconversion Spécificité culture 98,4-100% ; PCR 96,9-97,9% Sensibilité : Culture 72,4-78,5% PCR 72,4%-81,1% en raison notamment des faux négatifs cités précédemment (Gouarin, 2001; Enders 2001) Attention, une recherche de virémie maternelle est recommandée avant amniocentèse pour éviter une contamination iatrogène.

Réponses suite : La ponction de sang fœtal n’est pas encore bien codifiée, elle pourrait avoir une valeur pronostique. Sa sensibilité pour détecter l’infection est inférieure à celle du liquide amniotique L’existence d’une placentite (infection du placenta) ne prouve pas l’infection du foetus

Anomalies échographiques repérables en cours de grossesse Aspécifiques : Retard de croissance intra-utérin, oligoamnios, hydramnios, anasarque, épanchement, hyperéchogénicité des anses intestinales, obstacle méconial, calcifications hépatiques. Evocatrices : atteinte SNC Dilatation ventriculaire, calcifications périventriculaires, microcéphalie, troubles de gyration

Cytomégalovirus : cas clinique (4) Vous optez pour une amniocentèse différée à 22 sa L’ensemble de la grossesse se déroule normalement, aucune anomalie échographique n’est détectée Du CMV est détecté dans le liquide amniotique en culture cellulaire et par amplification génique Que concluez vous?

Cytomégalovirus : question (1) Que concluez vous? Il y a eu transmission au fœtus Il n’y a pas eu de transmission au fœtus Une réponse possible

Réponse : 1 La présence du virus dans le liquide amniotique signe la transmission Il est souhaitable de rechercher le virus en culture et par PCR. Ces techniques sont pratiquées dans les laboratoires possédant l’autorisation de Diagnostic Anté Natal, dans le cadre d’un Centre de Diagnostic Anté natal auquel participent cliniciens et biologistes.

Cytomégalovirus : question (2) Pouvez-vous juger du pronostic pour l’enfant? Oui la présence de séquelles est très vraisemblable dès lors que le virus est détecté Non, la présence du virus, et/ou la charge virale dans le liquide amniotique ne sont pas des éléments pronostiques validés Une réponse possible

Réponse 2 La charge virale dans le liquide amniotique n’est pas corrélée au risque de séquelles NB : Sur ponction de sang fœtal à 24 semaines et à 32 semaines, dans le cadre de protocoles une baisse des plaquettes associée à des anomalies échographiques aurait une valeur pronostique : PPV : 86%, NPV 72% (Y Ville, Conference on Congenital Cytomegalovirus infection , Nov 2006) .

Cytomégalovirus : cas clinique (5) Vous poursuivez la surveillance échographique. Aucune anomalie n’est détectée avant la naissance. Le nouveau-né est bien portant.  Que pratiquez-vous chez le nouveau-né ?

Cytomégalovirus : question (1)  Que pratiquez vous chez le nouveau-né ? Une ou plusieurs recherches de virurie par culture cellulaire ou PCR avant 10 jours de vie. Une recherche de virémie avec mesure de la charge virale sanguine. Une ponction lombaire à la recherche de virus. Une ou deux réponses possibles

Réponse : 1 ou 1 et 2 La virurie signe l’infection in utero lorsqu’elle est détectée avant 10 jours de vie. Au delà, il peut s’agir d’une infection périnatale, dont le pronostic est bon, sans séquelles. (Ici elle confirme le diagnostic) La virémie (et surtout la charge virale) a une valeur pronostique pour la survenue de séquelles. Inversement, elle ne détecte pas toutes les infections in utero, car certains enfants ne sont pas virémiques. Elle peut être recherchée sur un prélèvement de sang sur EDTA ou sur les cartes de Guthrie, sous réserve du consentement des parents. La recherche du virus dans le LCR n’est pratiquée qu’en cas d’anomalies neurologiques.

Cytomégalovirus : question (2) Que proposez-vous à Mme Z? Une surveillance spécifique de son enfant par un pédiatre averti, destinée à dépister une surdité ou des anomalies neurologiques pendant un an La même surveillance pendant 8 ans Pas de surveillance Un traitement de l’enfant par ganciclovir Un traitement de l’enfant par valaciclovir Deux réponses possibles

Réponses : 2 et 4 L’infection à cytomégalovirus évolue sur plusieurs années. Il est nécessaire de suivre les enfants jusqu’à l’acquisition complète des bases scolaires, afin de détecter tout retard. Le ganciclovir IV n’a montré d’efficacité chez le nouveau-né que pour prévenir ou limiter la surdité (Kimberlin et al., 2003). Son hématotoxicité potentielle limite son utilisation. La durée d’administration est de 6 semaines. Son administration doit donc être mise en balance avec le risque de séquelles. Aucune recommandation générale ne peut donc être formulée à l’heure actuelle.

Surveillance de la grossesse en cas de primo-infection : PI Surveillance échographique Ponction de liquide amniotique Après négativation de la virémie maternelle Après 22 SA Au moins 4 semaines après la séroconversion Normale Anormale Poursuite de la grossesse PCR-Culture Nouveau-né Prélèvements sang + Urines Discussion staff DAN Culture/PCR négative Culture/PCR positive IMG ? RAS Bilan +surveillance =>8 ans +/_GCV