Toxines bactériennes

Les découvreurs des toxines Emile Roux and Gaston Ramon Alwin Max Pappenheimer

Les toxines sont comme des fusés intercontinentales Cellule de l’hôte Bactérie type III or IV injected factors

Une bactérie uniquement pathogène par La présence d’une toxine Clostridium tetani: le tétanos La toxine tétanique en bloquant le sécrétion des neuromédiateurs provoque une paralysie spastique

Bactéries pathogènes uniquement par production d’une toxine Corynebacterium diphtheriae: diphtérie Vibrio cholerae: cholera Clostridium tetani: tetanos Clostridium botulinum: botulisme Clostridium difficile: colite pseudomembraneuse Enterotoxigenic Escherichia coli: diarrhée des voyageurs Staphylococcus aureus: entérotoxines, toxine du choc toxinique Clostridium perfringens: gangrène gazeuse Bactéries pathogènes par une toxine en association avec un ou plusieurs autres facteurs de virulence Bordetella pertussis: coqueluche Bacillus anthracis: charbon Streptococcus pyogenes:scarlatine Shigella dysenteriae: diarrhées Bactéries pathogènes sans production de toxines Neisseria meningitidis, gonorrhoea, Salmonella…….

Quelques activités des toxines Cholera toxin: 5 mg/ Kg Clostridium difficile Toxin A: 250 ng/Kg Diphtheria toxin: 40 ng/ Kg for a guinea pig (mouse are unsensitive) Botulinum (7 serotypes) and Tetanus toxins: 1 ng/Kg

Listeria monocytogenes: plusieurs facteurs de virulence dont l’un est une toxine la listeriolysine Invasion by internalins (Inl, InlB) Opening of the phagosome by the pore forming toxin listeriolysin (LLO) Dissemination by formation of an actin comet(ActA)

Toxines bactériennes: Classification selon leurs actions sur les cellules Action dans le cytosol Toxines A-B Action sur des recepteurs Formant des pores dans les membranes

Toxines: superantigènes (Staphylococcus aureus enterotoxins) APC MHC Cl II toxine T cell receptor T cell Sécrétion de cytokines

MHC T. Recpt. Staphylococcus enterotoxin

Superantigènes Staphylococcus enterotoxin (SEA, B) Dans les aliments Intestin grêle La toxine est rapidement absorbée Active les T-APC Sécrétion de Cytokines  Choc Vomissements hypotension Sang

Toxines formant des pores Streptolysine O Listeriolysine O Recepteur

Toxines formant des pores: l’aérolysine Inactive sous forme de dimère Protéase associée à la membrane: Furine Récepteur: GPI-anchored protein Lipid raft

Staphylococcus alpha hemolysin CELL MEMBRANE Staphylococcus alpha hemolysin

Roles des toxines formant des pores H2O, ions Calcium Raft perturbation Cell memb. Signalisation NFkB IL8 Disruption de la memb. Apoptose Memb. Bacterienne. Memb cell. Injection de facteurs de virulence NADase S. pyogenes

Toxines A-B B A S S Domaine catalytique. Fixation au recepteur. COOH NH2 Domaine catalytique. Fixation au recepteur.

L’intoxication comprend plusieurs étapes. Toxine A-B Recepteur Endocytose / Trafic Activité catalytique Target

Cibles intracellulaires des toxines A-B 1/ Proteines fixant le GTP Large 100 kD: EF2 DT Hétérotrimeriques a Gs CT, LT a Gi PTX Petites GTPases Rho exo C3 Rho, Rac Cdc42 Tox A, B, CNF1, CNF2, DNT Ras, Rac, Ral C. sordellii lethal toxin (LT) 2/ Proteines fixant l’ATP: actine C2 toxin of C. botulinum 3/ SNAREs: VAMP, Syntaxine, SNAP 25 Tetanus and botulinum toxins 4/ RNA ribosomal Shiga toxin, Vero toxin 5/Divers MEKK: Lethal factor of B. Anthracis, ADN for cyto distending toxin

Activités catalytiques des toxines A-B . Déamidase CNF1/DNT N-Glycosidase RT/ST ADP-Ribosyltransferase DT/CT/PTX/C2/C3 Glucosytransferase ToxB/A/LT Metalloprotease TTX/BTX Anthrax DNAse type I CDT Adenylate cyclase EF/Anthrax/Pert.

Quelques effets de toxines sur des cellules en video microscopie

CNF1 Toxin from Escherichia coli: activates actin assembly by acting on Rho GTPases

Clostridium difficile Toxin B Inhibits actin assembly by acting on Rho GTPases

Deux types de toxines A-B Avec 3 domaines : capables d’injecter elles mêmes leur activité catalytique dans la cellule Avec 2 domaines :Ont besoin d’un appareil cellulaire pour injecter leur activité catalytique

Toxine diphtherique Toxine à 3 domaines R C T A B Domaine catalytique: COOH NH2 Toxine diphtherique R C T A B S - S NH2 C T R COO- Domaine catalytique: ADP-ribosylation of EF2. Recepteur : HB-EGF. Domaine de translocation Passage de C au travers de la membrane.

Toxine Cholérique Toxine à 2 domaines A1 A2 A B Domaine catalytique: S - S COO- NH2 A1 A2 B Domaine catalytique: ADP-ribosylation de a Gs. Recepteur Ganglioside GM1.

La toxine de B. Anthracis. Le facteur létal Le facteur létal est une métalloprotéase qui coupe l ’extrémité N-terminale des MAPKK Facteur létal (LF) : métalloprotéase Zn++ PA PA est un fragment B qui s ’hexamérise après sa fixation sur la cellule est permet l ’entrée soit de LF soit de EF EF est une adénylate cyclase qui produit dans la cellule du cAMP qui active la kinase A. Celle ci phosphoryle sur S/T en particulier des canaux comme le CFTR qui laisse passe les ions Cl- Facteur oedémateux (EF) : adénylate cyclase

Proteine intégrale de membrane Les récepteurs. Proteine intégrale de membrane HB-EGF Cholérique Diphtérique Ganglioside GM1 Fatty acid C17 lipidid C13 Sphingosin o D Gal D Glu NAcGal NANA

Trafic court, trafic long. Golgi TGN DT EP CTX ET RE