Anti-thrombotiques aux urgences 21/02/2012 Pr Emile FERRARI Dr Denis DOYEN Cardiologie CHU NICE

Bases de l’hémostase

3 étapes Lors effraction vasculaire, 3 étapes pour permettre une bonne cicatrisation : Hémostase primaire : formation clou plaquettaire Hémostase secondaire : formation caillot fibrine Hémostase tertiaire : dissolution caillot de fibrine

ADHESION DES PLAQUETTES AU SOUS-ENDOTHELIUM

ACTIVATION DES PLAQUETTES : CHANGEMENT DE FORME

Plaquettes état basal Plaquettes activées  clou plaquettaire

Formation du caillot de fibrine = cascade de la coagulation

Caillot de fibrine

3 étapes = 3 cibles thérapeutiques Hémostase primaire : formation clou plaquettaire  anti-agrégants plaquettaires Hémostase secondaire : formation caillot fibrine anti-coagulants Hémostase tertiaire : dissolution caillot de fibrine  thrombolyse

Anti-vitamines K Anticoagulant oraux (« anti-caillot de fibrine ») Warfarine (Coumadine®) « Mort aux rats »

AVK Demi-vie courte Demi-vie longue Demi-vie durée Cp Acenocoumarol (Sintrom®) 8-9h 48-96 1 et 4 Phénindione (Pindione®) 5-10 24-48 50 Demi-vie longue Tioclomarol (Apegmone®) 24 48-72 4 Fluindione (Previscan®) 30 48 20 Warfarine (Coumadine®) 35-45 96-120 2 et 5

Quelle Surveillance biologique?

Surveillance AVK ISI INR = ( ------------ ) T Quick Malade T Quick Témoin ISI = Index de sensibilité international caractéristique de la thromboplastine utilisée Temps de Quick = Temps de coagulation d'un plasma oxalaté puis recalcifié en présence d'un excès de thromboplastine

« INR cibles en fonction du problème ? »

TVP et EP 2-3 2-3 FA

Valves mécaniques Saint-Jude aortique : 2,5 (2-3) Bivalve CarboMedics aortique : 2,5 (2-3) Disque inclinable Medtronic Hall aortique : 2,5 (2-3) Disque inclinable ou Bi-valve mitral : 3 (2,5-3,5) Valve mécanique + FA ou IDM ou FEVG altérée : 3 (2,5-3,5) + Aspirine Salem and al, Chest, 2004

Thrombogénicité des valves mécaniques Valve à Cage Starr-Edwards Single leaflet tilting disk: Bjork-Shiley Medtronik Hall Bileaflet tilting disk St Jude Carbomedics Mitrale >> Aorte

Nouveau score FA : CHA2DS2 VASc ESC 2010

Stratégie anti-thrombotique en fonction du CHA2DS2 VASc

Estimation du risque Thrombo-embolique sans AVK TVP à 1 mois de Trt 40% TVP après 2-3 mois 10% FA Isolée < 5%/an FA à risque 12-15%/an 8-12%/an 9-22%/an* Valve mécanique Kearon C; Hirsh J N Engl J Med 1997; 336: 1506-11 *Douketis J Thromb Research 2003;108:3-18

Estimation du risque thrombotique sur Valve mécanique Risque embolique (hypothèse 8-12%/an) = 0.035% /jour 0.35% / 10 jours Risque embolique (hypothèse 9-22%/an) = 0.07% /jour 0.7% / 10 jours

1 à 5% de Complications Hémorragiques graves / an

Gestion d’un surdosage en AVK ?

Surdosage asymptômatique HAS avril 2008

Hémorragies et traumatismes HAS avril 2008

Attention: après administration de Vit K Résistance aux AVK pendant un certain temps.

Problème : AVK pas actifs tout de suite (5 à 10 jours) Nécessité d’introduction d’héparine en parallèle pour avoir une activité anti-coagulante immédiate = Relais AVK

Délai d ’action AVK INR 4 3 2 1 J0 J2 J4 J6 J8 J10 J12 J14 J16

Fréquence surveillance INR 2X/Semaine 1X/Semaine 1X/ 2 Semaines 1X/ mois J0 à J 14 J14 à J 30 J30 à J 60 J30 à J 60

Les Héparines HNF HBPM Fondaparinux

Bonne conduite du relais héparine/AVK Héparine IV Chevauchement 4-5 j AVK 2 INR > 2 [24h]

Héparines / Surveillance de l’effet Thérapeutique TCA (Héparinémie) de la Toxicité Numération Plaquettes

Héparines / Surdosage Si Saignement Sulfate de Protamine 1 mg de Protamine pour 100 U actives d’Héparine

Héparines / Effets Indésirables Saignements Thrombopénie à l’Héparine Ostéoporose Augmentation des Transaminases Alopécie Priapisme Hypo-Aldostéronisme

HBPM

Avantages des HBPM et fondaparinux sur HNF AFSSAPS 2009

Fonction du risque en prévention Fonction du poids en Trt Posologie HBPM Fonction du risque en prévention Fonction du poids en Trt

AMM HBPM Prévention TVP/EP péri-opératoire et patient médicaux Traitement TVP/EP (ESC 2008) (Enoxaparine/Tinzaparine/Daltéparine) SCA ST- (ESC 2008) (Enoxaparine/Dalteparine/Nadroparine) SCA ST+ après thrombolyse et en cas de non reperfusion (ESC 2008) (Enoxaparine) mais bientôt dans tous les cas de figure (Etude Atoll, 2010) Fibrillation auriculaire (ESC 2010) (Enoxaparine) Porteurs de prothèses valvulaires mécaniques (ACC CHEST 2004) Femme enceinte : FA/TVP/EP

Que surveiller lors d’un traitement par HBPM ?

Surveillance de l ’efficacité thérapeutique (Activité anti-Xa) INUTILE dans la grande majorité des cas

Nécessité d’un Contrôle anti Xa si Insuffisance Rénale Poids corporels “hors normes” Indication « Border line » AFSSAPS 2009

Pas d’HBPM CURATIF si Clairance Creat < 30 ml/mn AFFSAPS Pas d’HBPM CURATIF si Clairance Creat < 30 ml/mn

Patient sous HNF à la SAP pour ttt EP Une semaine après, douleur abdominale  contrôle TDM : thrombose extensive de la Veine Cave Inférieure A quoi pensez vous?

Thrombopénies Induites par l’Héparine

T. I. H TIH Type I TIH Type II Numération Plaquettaires / ml 250 000 100 000 TIH Type II J3-J4 J5-J12

Complications Thrombotiques des TIH 81 % thromboses veineuses 19 % thromboses Artérielles 4 x / 5 thromboses veineuses Warkentin TE, Kelton JG Am J Med 1996;101:502-7

TIH: Quand y penser Plaquettes chutent Plaquettes chutent de plus de 50% / à une valeur de référence Plaquettes chutent < 150 000/mm3 « Résistance » à l ’héparine Nécrose cutanée au relais Héparine/AVK Complications Thrombo-emboliques sous héparine « CIVD »

Une surveillance de la numération plaquettaire est recommandée : en cas de traitement par HNF sous-cutanée ou intraveineuse avec une numération plaquettaire 2 fois par semaine pendant 21 jours (Grade B) en cas de traitement par HBPM en cas d’ administration préalable de traitement par HNF ou en cas de traitement d’une MTEV post-opératoire avec une numération plaquettaire 2 fois par semaine pendant 1 mois (Grade C) si une surveillance plaquettaire est préconisée pendant 1 mois et que le traitement héparinique est poursuivi, notamment chez les patients cancéreux avec un épisode de MTEV, une surveillance régulière systématique ne semble pas nécessaire au delà du 1er mois (Accord professionnel)

Fondaparinux: ARIXTRA® Pentasaccharides Partie purifiée d’une héparine AMM: Prévention et Trt TVP/EP Angor Instable/IdM CI si Insuf Rénale Pas de thrombopénie Attention aux posologies

Comment traitez vous une EP chez un patient qui présente un cancer évolutif ? 3 à 6 mois d’HBPM au moins Puis 2 possibilités : Poursuite HBPM ou relais AVK au long cours jusqu’à guérison du cancer Ou arrêt de l’anticoagulation, à peser avec le risque hémorragique

Les nouveaux anti-thrombotiques

Nouveaux anticoagulants Rivaroxaban =Xarelto ® IIa fibrine facteur tissulaire VIIa Va Xa Fondaparinux Arixtra® AT Rivaroxaban =Xarelto ® Apixaban Dabigatran … Pradaxa ® HNF HBPM Danaparoide 54

Rivaroxaban : Xarelto® Anti Xa Per os AMM Prevention TVP/EP en chirurgie Genou et hanche. Pas de test de surveillance Excellents résultats dans la TVP, FA (ROCKET-AF), et SCA En cours d’expertise dans l’EP

Dabigatran : Pradaxa® Anti IIa Per os AMM Prevention TVP/EP en chirurgie genou et hanche Pas de test de surveillance Superbes résultats dans la FA (Etude RELY) Et dans l’EP/TVP (Etude RE-COVER) En cours dans l’angor

Apixaban : Eliquis® Anti-Xa per os Meilleurs résultats dans la FA (ARISTOTLE) : amélioration AVC, saignements et mortalité Le plus prometteur

Bientôt la fin des AVK …

Les traitements anti-thrombotiques des coronariens?

SCA THROMBUS INTRA-CORONAIRE = clou plaquettaire (hémostase primaire) + caillot de fibrine (hémostase secondaire)

Syndrome coronarien aigu Rupture brutale de plaque exposant le facteur tissulaire à la circulation sanguine  ischémie brutale, angor de repos = SYNDROME CORONARIEN AIGU Hémostase secondaire = caillot de fibrine Hémostase primaire = agrégation plaquettaire Exposition facteur tissulaire Rupture de plaque 61

ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES (aspirine, prasugrel, ticagrelor) action contre le clou plaquettaire ANTI-COAGULANTS (héparine, HBPM, fondaparinux) action contre le caillot de fibrine

Mais pas quand diagnostic incertain (ECG per-critique normal++) SCA ST- Traitement complet Mais pas quand diagnostic incertain (ECG per-critique normal++)

Quels anti-agrégants plaquettaires ?

Récepteur Fibrinogene Aspirine Récepteur Aspirine Récepteur Thiénopyridine Plaquette Récepteur Fibrinogene Blocage du recepteur

Thiénopyridine : Clopidogrel, Ticagrelor, Prasugrel Récepteur Thiénopyridine Récepteur Aspirine Plaquette Récepteur Fibrinogene Blocage du recepteur

Justification à une « polythérapie » Récepteur Thiénopyridine Récepteur Aspirine Actions complémentaires de l’aspirine et des thiénopyridines  bi-antiagrégation plaquettaire Plaquette Récepteur Fibrinogene Blocage du recepteur

Aspirine +++++

Aspirine vs Héparine dans l’angor instable Réduction risque 56% Héparines Réduction risque 29% Theroux P et al: N Engl J Med 1988;319:1105-11 et pourtant..

ISIS-2 : Streptokinase vs Aspirine ds SCA ST+ - 26 DC sur 1000 patients traités - 29 DC sur 1000 pts traités - 55 DC sur 1000 pts traités BMJ 1998

Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor Récepteur Thiénopyridine Récepteur Aspirine Récepteur Fibrinogene Blocage du recepteur

Résultats d’efficacité Critère de jugement principal CURE study % décès vasculaire, IDM ou AVC ) 20% RRR p=0.00009 n=12,562 14 12 10 8 6 4 Traitement conventionnel Clopidogrel + Traitement conventionnel 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Suivi en mois References The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non ST elevation acute coronary syndromes. N Eng J Med August 2001. Sanofi-Synthelabo. Data on file.

Problème du Clopidogrel 25% de Résistance

polymorphismes « fainéants » du CYP450 (CY2C19) Le Clopidogrel est une prodrogue qui a besoin d’être métabolisée polymorphismes « fainéants » du CYP450 (CY2C19) Clopidogrel ==> non ou moins métabolisé « Mauvais répondeur » Patient non ou moins protégé 74 74

Autres causes de diminution de l’activité du Plavix Diabète +++ Certains traitements (IPP)

Solution = nouvelles thiénopyridines Prasugrel (Efient®) Ticagrelor (Brilique®)

Platelet inhibition : Clopidogrel vs Prasugrel J.Jabukowski . CRT 2007

Prasugrel 80 % de plaquettes inhibées en 30 minutes contre 40% avec le Clopidogrel Moins de thrombose intra-stent 3 contre-indications : AVC, âge>75 ans, poids<60 kgs Meilleure indication : diabétique (qui est la population la plus résistante au Clopidogrel) Pb : liaison irréversible avec la plaquette donc en cas de saignement, l’effet ne disparaitra que lorsque la plaquette mourra (environ 7 jours)

Ticagrelor Même efficacité que le Prasugrel sur l’inhibition plaquettaire Mais liaison réversible : donc en cas de saignement, l’effet du Ticagrelor disparaît en 24-48H Anti-agrégant prometteur, a l’AMM mais pas encore commercialisé

2ème partie du traitement anti-thrombotique du SCA : ANTICOAGULANTS (lutte contre le caillot de fibrine)

Heparine non fractionnée *décès; IdM; récidive d’angor HNF vs HBPM dans l’Angor Instable Essence Study Cohen M et al N Engl J Med 1997;337:447-452. % récidives* 25 20 15 10 5 Heparine non fractionnée p=0.02 Enoxaparine 1 5 10 15 20 25 30 jours *décès; IdM; récidive d’angor

Attention si Insuffisance rénale ….Dose d’Enoxaparine Enoxaparine Bolus I.V: 30 mg 1 mg/kg S.C. Toutes les 12 heures 1ere dose S.C. immédiatement après Bolus I.V Attention si Insuffisance rénale

ESC 2010

ESC 2010

Thrombolyse dans le SCA

Thrombolytiques Streptokinase: Streptokinase ® Altéplase: (rtPA) Actilyse ® Rétéplase: Rapilysin ® TNK-tpa: Metalyse ®

ESC 2008

Délais de thrombolyse (ESC 2010)

ESC 2010