SCLERODERMIE SYSTEMIQUE Maladie auto immune systémique atteinte petites artérioles, microvaisseaux, Tissu interstitiel fibrose et atteinte des vaisseaux : peau, TD, poumons, coeur, reins sclérose cutanée et atteinte fonctionnelle d’organes vitaux=pc

PHYSIOPATHOLOGIE Facteurs fibrosants : mécanismes inconnus, rôle des cytokines profibrosantes TGF B, PDGF-AA, défaut de régulation des fibroblates, activation des fibroblastes, augmentation des composants du TC T institiel et intima des vx Facteurs vasculaires : Formes débutantes : rôle des lesions micro vasculaires avec activation endothéliales (aug facteur VIII) et hyperperméabilité, activation plaquettaires,infiltrat inflammatoire. Phénomène de Raynaud. Lésions histologiques vasculaires

Facteurs immunitaires : Anti nucléaires très fréquents prédisposition immunogénétique à developper une ScS (association avec les HLA DR 1,3,5,8 et 52)

SIGNES Phénomène de Raynaud (3 phases, phase “syncopale “ la plus typique). Rechercher ulcérations ou cicatrices pulpaires Capillaroscopie péri unguéale: mégacapillaires (microangiopathie organiques spécifiques)

SIGNES atteinte cutanée (valeur dg++) : sclérodactylie. Si sclérose (peau rigide, indurée) remonte au dessus de métacarpo-phalangienne=critère dg majeur. Atteinte cutané plus diffuse (visage, membres sup, puis tronc..) avec retentissement articulaire calcifications sous cutanées (doigts++) et de télangiectasies : doigts et visage, doigts boudinés

Ulcères digitaux: cause majeure de morbidité et de limitation fonctionnelle de la SS Fréquents et récidivants Impact important sur la qualité de vie Très douloureux Cicatrisation lente et difficile Diminution de la fonction de la main

Tube digestif : troubles de la motilité oesophagiennes (90%si recherchés). Pyrosis, brûlures. Manométrie oesophagienne : hypotonie du sphincter inf. FOGD. Possible atteinte I Grêle (colon, rectum).

Poumons Premier facteur actuel de mortalité Sd intestitiel avec fibrose, pléurésie, SF tardifs. EFR avec TCO : Tr diffusion alvéolo capillaire au TCO, premier signe. Sd R. Diminution Capacité vitale fcLavage bronchoalvéolaire et TDM haute résol pour quantifier l’alvéolite précédant la fibrose HTAP++ (dyspnée). Prtévalence de 10 à 15%HTAP à dépister une fois/an écho coeur (qd installée : insu tricuspidienne et HVD). Traitement++

Rein av : responsable des décès (crise rénale aigue avec HTA, oligurie) ac: dg et tt précoce avec iec (captopril, énalapril..). Bilan annuel : protéinurie 24h et clearance créatinine et surveiilance régulière PA. Coeur péricardites, aN perf myocarde Articulations, muscles artharlgies, polyarthrite proche de la PR myopathie indolore ou myosite modérée Autres : syndrome sec OPH et/ou buccal fc

Cathétérisme cardiaque droit ECHO CARDIAQUE ANNUELLE VIT VIT 2.5-3 m/s (~PAPs 30-45 mm Hg) VIT > 3 m/s (~ PAPs > 45 mm Hg) VIT < 2.5 m/s (~ PAPs < 30 mm Hg) Pas de dyspnée ou dyspnée expliquée par une autre cause Dyspnée (non expliquée par une autre cause) Suspicion d’HTAP Pas d’HTAP  Cathétérisme cardiaque droit

HTAP Complication grave, potentiellement mortelle des connectivites Sclérodermie en 1er dans sa forme cutanée limitée (CREST) Mécanisme : -atteinte fibrosante spécifique du parenchyme pulmonaire -atteinte isolée des vx pulmonaires comme HTAP primitive -plus rare : dysfonction cardiaque (myocardite spécifique)

HTAP Dg : Dépistage : échographie cardiaque Confirmation : cathétérisme droit avec test de vasoréactivité sous monoxyde d’azote (NO) Classification de I à IV selon la sévérité fonctionnelle

AUTO ANTICORPS ASSOCIES A LA SCLERODERMIE AAN : >90% Rôle pathogène non démontré dans SSc 4 spécifiques : Anti centromères 30% Antitopo Isomérase I 10 à 20% (=anti Scl 70) Anti ARN Polymerasede type III Anti fibrillarine (=U3 RNP) Anti –PM-Scl : Sd de chevauchement SSc et polymyosite Outils dg et Pc car association à certaines atteintes viscérales (ex : atteinte pulmonaire et anti scl70, anti U3RNP et Anti U1 RNP) non marqueurs d’activité comme dans le lupus (taux) Anti SSA, SSB... : 5%

CRITERES DG DE L’ARA Critère majeur : infiltration cutanée proximale Critères mineurs : - sclérodactylie -ulcérations ou cicatrices pulpaires -fibrose pulmonire des deux bases Le critère majeur suffit au dg. Sinon, deux critères mineurs dont la sclérodactylie sont nécéssaires CREST : association Raynaud, atteinte oesophagienne calcinose sous cut, sclérodactylie, télangiectasies

Classification de Barnett 1988 Type I : sclérodactylie isolée 50% Type II : sclérodermie remontant 35% au-dessus des MCP Type III : sclérodermie 15% atteignant le tronc Corrélations avec la survie à 10 ans Type I : 71% Type II : 58% Type III : 21%

Classification de Le Roy Sclérodermie systémique diffuse 1) Raynaud ayant débuté moins d’un an avant le début des signes cutanés (sclérose ou œdème) 2) Atteinte sclérodermique acrale et proximale 3) Crissements tendineux 4) Atteinte précoce et significative des viscères : pneumopathie interstitielle, insuffisance rénale oligurique, atteinte gastrointestinale diffuse, atteinte myocardique 5) Absence d’anticorps anticentromère 6) Capillaroscopie : dilatations et destructions capillaires 7) Anticorps antitopoisomérase I (30% des patients)

Classification de Le Roy Sclérodermie systémique limitée 1) Raynaud depuis des années 2) Atteinte cutanée acrale : limitée aux extrémités (mains, pieds, avant-bras) et à la face, ou absente 3) Atteinte tardive de la vascularisation pulmonaire (HTAP), avec ou sans pneumopathie interstitielle, névralgie du trijumeau, calcinoses cutanées, télangiectasies 4) Incidence élevée d’anticorps anticentromères (70 – 80% des patients) 5) Capillaroscopie : dilatations capillaires le plus souvent sans zones désertes

TRAITEMENT Aucun traitement de fond d’efficacité prouvée TT rein par IEC si THA, Clearance de créatinine diminue de 30 ml/mn ou devient<60, protéinurie PR : inhibiteurs calciques.. Oesophage : TT symptomatique Peau : D pénicillamine, colchicine sur sclérose cutanée : pas prouvé Prednisone et /ou cyclophosphamide si atteinte pulmonaire évolutive Formes évolutives viscérales : auto greffe de moelle

TRAITEMENT TT de HTAP : Inhibiteurs calciques oraux si patients répondeurs au NO bosentan (Tacleer*) antogoniste mixte des récepteurs de l’endothéline ETA et ETB Indications : HTAP des patients en classe fonctionnelle III (limitation marquée de l’activité physique)

Endothéline Polypeptide de 21 acides aminés Exprimés par de nombreux tissus : rein, foie, poumon et peau (fibres musculaires lisses et fibroblastes) Se lie à res récepteurs spécifiques (ETA and ETB) Provoque Vasoconstriction Inflammation Prolifération et fibrose (mitogène puissant role potentiel dans le contrôle de la matrice extracellulaire)

Endothéline-1 (ET-1) et Sclérodermie Taux sériques élevés d’ET-1 dans la SS et la SS avec HAP. Augmentation des taux de ET-1 dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire des malades atteints de SS. Lésions cutanées précoces : augmentation de l’expression de l’ET-1 dans les vaisseaux et le tissu interstitiel ainsi que du nombre de sites de fixation. Fibrose pulmonaaire : augmentation de l’expression de l’ET-1 ainsi que du nombre de sites de fixation Agents bloquants du récepteur de l’endothéline efficaces dans l’HTAP associée à la SS.

Bosentan : agent bloquant les récepteurs de l’endothéline Indication HTAP – 1o and 2o Indication potentielles Ulcères digitaux Fibrose de la SS Autres maladies fibrotiques Fibrose pulmonaire idiopathique Atteinte rénale interstitielle

PRINICIPAUX DG DIFFERENTIEL DE LA FIBROSE DE LA ScS Pnemopathies intestitielles diffuses Fibroses pulmonaires idiopathiques Fibroses interstitielles professionnelles, environnementales ou iatrogènes Et … Signes à rechercher ?

Fibrose : arguments pour une Sclérodermie (1ers examens) Signes cutanés : sclérodactylie, sclérose, télangiectasies, doigts boudinés Sd de Raynaud, nécroses pulpaires ou cicatrices (punctiformes) autres SF : TD, arthralgies, dyspnée... Bilan: capillaroscopie, AAN avec anticentromères et antiscl70 et anti U3RNP et Anti U1 RNP) autres selon signes