Gynécologie Obstétrique DES Gynécologie Obstétrique Don de sperme don d’ovocytes accueil d’embryons Dominique Cornet Service du Pr S Uzan 11 juin 2007

Historique 1983, Trounson (Br Med J, 286, 635) 1ère grossesse après don d’ovocyte (ovaires inaccessibles à la ponction) 1984, Lutjen (JCEM, 62, 419 ) 1ère grossesse après don d ’ovocytes et traitement hormonal substitutif 1984, « organisation à la carte » don direct don d ’ovocytes surnuméraires en FIV 1986, 1ère naissance française à Tenon

Lois de Bioéthique Lois n° 94-653 et 94-654 du 29 juillet 1994 Décret 96-993 du 12/11/96 relatif aux règles de sécurité sanitaire Arrêté du 12/01/99 : guide des bonnes pratiques cliniques et biologiques en A.M.P Loi n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique

Loi n° 94-653 généralités Art 16.6 - « Aucune rémunération ne peut être allouée à celui qui se prête au prélèvement d ’éléments de son corps. » Art 16.8 - « Aucune information permettant d ’identifier à la fois celui qui a fait don d ’un élément ou d ’un produit de son corps et celui qui l ’a reçu ne peut-être divulguée. »

Le couple receveur art. L. 2141-2 (version 2004) L'assistance médicale à la procréation est destinée à répondre à la demande parentale d'un couple. « Elle a pour objet de remédier à l'infertilité dont le caractère pathologique a été médicalement diagnostiqué ou d'éviter la transmission à l'enfant ou à un membre du couple d'une maladie d'une particulière gravité. « L'homme et la femme formant le couple doivent être vivants, en âge de procréer, mariés ou en mesure d'apporter la preuve d'une vie commune d'au moins deux ans et consentant préalablement au transfert des embryons ou à l'insémination. Font obstacle à l'insémination ou au transfert des embryons le décès d'un des membres du couple, le dépôt d'une requête en divorce ou en séparation de corps ou la cessation de la communauté de vie, ainsi que la révocation par écrit du consentement par l'homme ou la femme auprès du médecin chargé de mettre en oeuvre l'assistance médicale à la procréation. »

Loi n° 94-654 le couple receveur Art L.152.3 - « Un embryon ne peut être conçu in vitro avec des gamètes ne provenant pas d ’un au moins des deux membres du couple. » Art L.673.7 - « Le bénéfice d ’un don de gamètes ne peut en aucune manière être subordonné à la désignation par le couple receveur d ’une personne ayant volontairement accepté de procéder à un tel don en faveur d ’un couple tiers anonyme.»

A qui s ’adresse le don d ’ovocytes ? Ovaires non fonctionnels aménorrhée primaire (dysgénésie gonadique) : 45 XO (Turner) mosaïques 45 X0/… 46 XY (syndrome de Swyer) 46 XX (dysgénésie gonadique pure) aménorrhée secondaire : ménopause précoce iatrogène : castration chirurgicale, chimio-, radioth ovaires « résistants » aux gonadotrophines auto-immunité anti-ovaires (ménopause physiologique)

A qui s ’adresse le don d ’ovocytes ? Ovaires fonctionnels Anomalie génétique risque de transmission d ’une maladie génétique grave Anomalie chromosomique risque de FCS risque malformatif Echecs de FIV : « mauvaises répondeuses » ou insuffisance ovarienne relative hypofertilité liée à l’âge anomalies ovocytaires anomalies embryonnaires (ovaires inaccessibles)

Indications : 1994-2005 (n=613) Hôpital Tenon

Insuffisance ovarienne relative : évolution des indications (%) (1994-2005)

Quel âge limite ? Sauer et al., 1995 Fertil Steril, 64, 11 « Pregnancy in women 50 or more years of age : outcomes of 22 consecutively established pregnancies from oocyte donation. » Critères de sélection taux élevé de toxémie gravidique

Don d ’ovocytes Protocole du traitement hormonal Traitement séquentiel imprégnation oestrogénique préalable ouverture de la fenêtre d ’implantation adjonction complémentaire de la progestérone

Don d ’ovocytes Traitement hormonal substitutif imprégnation oestrogénique Pic d ’oestradiol : non nécessaire Serhal 1987 : « simplified approach » voies d ’administration orale : valérianate d ’oestradiol (2mg x 3) Serhal 1987, Navot 1987 Oestradiol micronisé (2mg x 3) Remohi 1995 Transdermique vaginale

Premier Cas

Mme J. Elle, 33 ans Lui, 34 ans Infertilité I depuis 5 ans 53 kg / 169 cm Se méfier d’une infertilité qui traîne !

Mme J. 20 cigarettes /jour Cycles réguliers 2002 : résection recto-sigmoïdienne pour endométriose digestive : aucune atteinte ovarienne !! Se méfier des fumeuses et ne pas se contenter d’un autre diagnostic (OAT, Endométriose)

Mme J. Lui, en 2001 : 1,1 millions/ml 20% Mob 36% Fnles Se méfier des fumeuses et ne pas se contenter d’un autre diagnostic (OAT, Endométriose)

Mme J. Premières conclusions ? Se méfier des fumeuses et ne pas se contenter d’un autre diagnostic (OAT, Endométriose)

Mme J. Quels examens complémentaires ? Se méfier des fumeuses et ne pas se contenter d’un autre diagnostic (OAT, Endométriose)

Courbe biphasique mais ovulation précoce

Une bonne écho dans le bilan d’une infertilité doit donner les mesures des ovaires et le nombre de follicules antraux visibles

Bilan hormonal à J3 Seul l’estradiol est pathologique, piège classique signe le raccourcissement de la phase folliculaire Mme J.

Mme J. 05/2002 : E2 144, FSH 5.9, Inhib B 78 02/2003 : E2 69, FSH 18.6, Inhib B 38 04/2003 : E2 36, FSH 16.3, Inhib B 75 Montre les liens entre E2 et FSH, l’une sans l’autre n’a pas beaucoup d’intérêt !

Mme J. Propositions thérapeutiques ? Montre les liens entre E2 et FSH, l’une sans l’autre n’a pas beaucoup d’intérêt !

Mme J. 2003 : proposition de FIV ICSI Protocole : « mauvaise répondeuse » DT Court 1/4 + FSHR 450 U/j

Mme J. Résultats : Réponse ovarienne à D12 : E2 55 pg/ml !!! 2 follicules de 8 mm

Mme J. Que concluez-vous ?

Mme J. Tabac ! Durée des cycles E2 à J3 !! Temps perdu ne se rattrape pas  

Mme J. Recours possible ?

Mme J. Don d'ovocytes !

Deuxième Cas

Mme L. Elle, 40 ans Lui, 37 ans 5 cigarettes/jour Infertilité II depuis 4 ans Cycles « spontanés réguliers » Durée : 26 jours   Se méfier de l’âge qui avance et du tabagisme

Mme L. Écho pelvienne : normale HSG : normale Hühner : normal Spermogramme normal Se méfier de l’absence apparente d’explication

Mme L. Que manque-t-il dans le bilan ? Se méfier de l’absence apparente d’explication

Mme L. 01/05 : FSH 3,9 AMH 0,24 04/06 : E2 24 FSH 12,5 AMH 0,2   Intérêt majeur de l’AMH reflet le plus fidèle du compte folliculaire

Mme L. Conclusions ? Conseil d’hygiène de vie

Mme L. AMP ? Abstention ? Tabagisme !   Conseil d’hygiène de vie

Mme L. Retenir : Âge + insuffisance ovarienne ! Recours : Don d’ovocytes Conseil d’hygiène de vie

Troisième Cas

Mme B. Elle, 35 ans 87 kg / 170 cm Aménorrhée primaire 46 XX Puberté induite  

Mme B. Nulligeste Désir de grossesse depuis 5 ans HSG normale 5 cig/jour 

Mme B. Conjoint 39 ans Spermogramme normal 

Mme B. Quelles premières conclusions ? Quel bilan complémentaire ?

Conjonction insuffisance hypogonadotrope et ovarienne Mme B.

Mme B. . Echographie pelvienne Ovaire D : longueur : 18 mm , pas de follicule visible Ovaire G : longueur : 17 mm ,

Mme B. Quelles propositions thérapeutiques ?

Mme B. Stimulation ? Clomiphène ? Pompe LH-RH ? HMG ? FSH ?

Mme B. Protocole : HMG 150 + FSH-R 75 Durée de stimulation : 15 Jours E2 168, LH 0,5 D13 : 2 follicules : 15 et 13 mm  

Grossesse monofoetale évolutive Résultat : Grossesse monofoetale évolutive Mme B.

Mme B. Conclusions ? Insuffisance gonadotrope + insuffisance ovarienne ! Savoir donner ses chances Conseil d’hygiène de vie

Quatrième Cas

Mme P. Elle, 44 ans 72 kg, 165 cm Hypothyroïdie traitée Tabagisme : arrêté depuis 6 mois Infertilité depuis 3 ans 

Mme P. ATCD FCS à 18 ans FCS à 41 ans Bilan immunologique : normal Bilan thrombophilique : normal

Mme P. ATCD HSG : normale Cycles réguliers ovulatoires Durée : 26 jours Traitement proposé : 3 IIU sans succès

Mme P. Conjoint : 49 ans Scléro-embolisation en 98 52 millions / ml 21 % formes mobiles 33 % formes normales

Mme P. Quelles premières conclusions ? Quel bilan complémentaire ?

Mme P. bilan hormonal : E2 : 35 pg/ml FSH : 6,3 mU/ml Inhibine B : 147 ng/l

Mme P. Échographie pelvienne Ovaire D : 27 X 11 mm, 2 follicules antraux Ovaire G : 32 X 14 mm, 3 follicules antraux

Mme P. Quelles propositions thérapeutiques ?

Mme P. Don d’ovocytes : 1ère tentative : FCS 6,5 SA 2ème tentative : 3 embryons replacés, grossesse monofoetale évolutive  

Mme P. Conclusions ? Âge chronologique ! Inhibine B peu contributive Part de l’ovocyte dans l’infertilité : crucial !! Conseil d’hygiène de vie

Cinquième Cas

Mme F. Elle, 29 ans Parents cousins germains 72 kg / 165 cm Maladie de Cröhn HSG normale

Mme F. Puberté à 13 ans Cycles irréguliers Anovulation Infertilité I depuis 2 ans  

Mme F. HSG normale 46 XX Hyperprolactinémie modérée contrôlée par parlodel Échec du traitement par CC (1 cycle) puis FSH-U (3 cycles)  

Mme F. Conjoint : 34 ans 176 millions / ml 65 % mobiles 61 % normaux

Mme F. Quelles hypothèses ? Se méfier des fumeuses et ne pas se contenter d’un autre diagnostic (OAT, Endométriose)

Mme F. Quels examens complémentaires ? Se méfier des fumeuses et ne pas se contenter d’un autre diagnostic (OAT, Endométriose)

Échographie pelvienne Mme F.

Mme F. Nouvelles hypothèses ? Se méfier des fumeuses et ne pas se contenter d’un autre diagnostic (OAT, Endométriose)

Mme P. Quelles propositions thérapeutiques ?

Mme F. 1er cycle : Stimulation : fortes doses de FSH-R 150 U/j X 9j, 300 U/j X 4j, 450 U/j X 10j J 19 : E2 200, LH 33,5 J 24 : E2 436, LH 19,7 J 24 : 2 Follicules : 21 et 22 mm Résultat : échec

Mme F. 2ème cycle : Stimulation : fortes doses de FSH-R 300 U/j X 13j, 450 U/j X 10j, 600 U/j X 4j J 24 : E2 140, LH 22,9 J 28 : E2 350, LH 20 J 28 : 1 Foll 22 mm Résultat : échec

Mme F. 3ème cycle : Stimulation : fortes doses de FSH-R après analogues GnRH retard 300 U/j X 8j, 450 U/j X 29j Réponse : J 23 : E2 15, LH 4,8 J 30 : E2 75, LH 10,3 J 37 : E2 210, LH 36,2 J 37 : 1 Follicule de 16 mm Résultat : échec 

Mme F. 4ème cycle : Stimulation : fortes doses de FSH-R avec analogues GnRH quotidiens 150 U/j X 24j, 300 U/j X 7j Réponse : J 25 : E2 15, LH 2,9 J 32 : E2 135, LH 2,4 J 32 : Follicules < 8mm Résultat : abandon 

Mme F. Conclusions ? Se méfier des fumeuses et ne pas se contenter d’un autre diagnostic (OAT, Endométriose)

Mme F. Vraisemblable anomalie génétique : mutation partielle du récepteur de la FSH ? Réponse ovarienne insuffisante et aléatoire  

Mme F. Proposition de prise en charge en don d’ovocytes

transfert d’embryons après décongélation Don d’ovocytes : transfert d’embryons après décongélation Grossesse gémellaire 1er cycle 2ème cycle échec Mme F.

Mme F. Résultats : Grossesse évolutive au premier transfert

Mme F. Conclusions : Sensibilité individuelle des récepteurs de la FSH Situation exceptionnelle : « résistance aux gonadotrophines »  

Appréciation de la réserve ovarienne Clinique : âge, durée des cycles, tabagisme, ATCD familiaux, ATCD personnels « ovariens » Compte folliculaire antral Bilan hormonal : FSH, E2, inhibine B, AMH

Hormone antimullérienne de Vet A, Laven J, de Jong Ph et al (Fertil Steril, 2002, 2, 357-62) « Antimüllerian hormone serum levels : a putative marker for ovarian aging » AMH et âge : p = 0.01 follicules antraux : p < 0.001 FSH : p < 0.5 inhibine B : non corrélée famille du TGF-, produit par cellules de la granulosa des petits follicules en croissance, rôle possible dans la régulation de la folliculogenèse

Sixième Cas

Mme B. Elle, 29 ans Aménorrhée primaire 51 kg / 148 cm Maladie de Basedow HSG normale

Mme B. A quel diagnostic pensez-vous ?

Mme B. Caryotype : 46 XO (syndrome de Turner) THS Bilan cardiologique : normal Conjoint : spermogramme normal

Mme B. 1ère consultation : mars 2000 Dossier « staffé » : mai 2004 Don en mai 2004 : 6 ovocytes => 5 zygotes congelés TEC 1 embryon : mars 2005 Accouchement : octobre 2005 César pour HTA, masc, 2425 g Consulte en janvier 2006 pour 2ème enfant

Parcours de la receveuse : depuis août 2004 2 mois 1 mois à don « direct » 5 ans +-------+ - - - - -+- - - - - - - -++---> 1er RV staff « choix » 1er don = 1er transfert

Mme B. Conclusions ? Pathologies associées ! problème de la petite taille ! (SET) Conseil d’hygiène de vie

Don d ’ovocytes : Transferts d ’embryons congelés hôpital Tenon, Paris 1998-2001

Don d’ovocytes Taux d’implantation depuis la « quarantaine » Hôpital Tenon, Paris (1997-2002)

Don d’Ovocytes : transferts « frais » bilan depuis la suppression de la quarantaine Hôpital Tenon, sept 2004-juillet 2005 D. Cornet, Hôpital Tenon

Don d ’ovocytes hôpital Tenon, Paris 1992-1998

Grossesses gémellaires après don d’ovocytes Hôpital Tenon 1995-2005

Grossesses après don d’ovocytes complications obstétricales Hôpital Tenon 1995-2005

Septième Cas

Mme S. Elle, 31 ans infertilité primaire depuis 1997 59 kg / 173 cm ATCD : adénofibrome sein 1996 HSG normale FSH 5,5 mU; AFC : 13 follicules à D, 14 follicules à G 46 XX

Mme S. Lui, 33 ans Absence d’ATCD particulier infertilité primaire depuis 1997 Spermogramme : azoospermie confirmée

Mme S. Quel bilan proposez-vous pour le conjoint ?

Mme S. Le conjoint : Dosages hormonaux : FSH 51,4 mU, Testostérone : 3,4 ng Caryotype : 46 XY 1999 : BT : « Sertoli cells only »

Mme S. Proposition d’IAD : 2002 : 6 cycles d’IAD sans succès Passage en FIV-D : 2003-2004 : 5 FIV-D sans succès (13 à 20 ovocytes, 1 à 11 embryons de qualité médiocre)

Mme S. Que proposez-vous ? Double problème Azoospermie sécrétoire Problème de qualité ovocytaire

Mme S. Proposition d’ « Accueil d’embryon » Première consultation : septembre 2005 Staff : février 2006 Transfert de 2 embryons : octobre 2006 Résultat : grossesse évolutive …

Mme S. Conclusions ? Pathologie ovocytaire difficile à diagnostiquer ! Conseil d’hygiène de vie

Accueil et don d’embryons Loi n° 94-654 du 29 juillet 1994 relative au don et à l'utilisation des éléments et produits du corps humain, à l'assistance médicale à la procréation et au diagnostic prénatal Loi n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique

Accueil et don d’embryons Loi n° 94-654 du 29 juillet 1994 Art. L. 152-4. A titre exceptionnel, les deux membres du couple peuvent consentir par écrit à ce que les embryons conservés soient accueillis par un autre couple dans les conditions prévues à l'article L.152-5. En cas de décès d'un membre du couple, le membre survivant est consulté par écrit sur le point de savoir s'il consent à ce que les embryons conservés soient accueillis par un autre couple … Art. L 152-5. A titre exceptionnel, un couple répondant aux conditions prévues à l'article L. 152-2 et pour lequel une assistance médicale à la procréation sans recours à un tiers donneur ne peut aboutir peut accueillir un embryon. L'accueil de l'embryon est subordonné. à une décision de l'autorité judiciaire, qui reçoit préalablement le consentement écrit du couple à l'origine de sa conception. Le juge s'assure que le couple demandeur remplit les conditions prévues à l'article L. 152-2 et fait procéder à toutes investigations permettant d'apprécier les conditions d'accueil que ce coupe est susceptible d'offrir à l'enfant à naître sur les plans familial, éducatif et psychologique.

Dons d’Embryons Expérience de Tenon mai 2005 – décembre 2005 3 couples pris en charge 1) échec IAD, échec FIV-D (6 tentatives), insuffisance ovarienne relative 2) Turner et côté masculin : neurofibromatose de Recklinghausen 3) échec d’ICSI (4 tentatives), ADN fragmenté > 50%, insuffisance ovarienne relative (47XXX/46XX) D. Cornet 9/12/05

Hôpital Tenon Service d’ Aide Médicale à la Procréation Professeur S Uzan, Paris Équipe clinique JM Antoine E Mathieu O Fiori L Verstraeten D Cornet Secrétaires : M Mansaud et Murièle Infirmières : C Scandella, M Raballand, P Lambert-Bade Biologistes J Mandelbaum V de la Rouzière techniciens du laboratoire de FIV F Baudelot Ph Catalan J Lam M Barbié N Poitevin Cytogénétique JP Siffroi Psychologues Ch Dudkiewicz-Sibony E Weil