Transplantation hépatique Indications-résultats chez l’adulte Introduction : conf cons 1983 Concepts généraux Les indications théoriques Résultats généraux Les limites de la transplantation : la pénurie ; nécessité d’une sélection des indications Les contre-indications à la greffe hépatique Indications et résultats : % indications, spécificités indic, résultats, gestion récidive TH pour cirrhose : généralités TH pour cirrhose virale B et C TH pour cirrhose alcoolique TH maladies cholestatique et auto-immunes TH pour CHC TH pour hépatite fulminante TH pour maladies métaboliques et maladies pédiatriques Résumé : répartition des indications, résultats EFG, profil du candidat à la TH Le suivi au long terme : principes généraux Les points clés Conclusion

TRANSPLANTATION HEPATIQUE

Initiation du traitement immunosuppresseur : - Anticalcineurines + corticoïdes Passage en réanimation chirurgicale Sortie à la fin du premier mois post-opératoire

Transplantation hépatique orthotopique J12 Fièvre, Hyperleucocytose, Prélévements usuels -, RP : Nale,

Lésions élémentaires du rejet aigu d’allogreffe hépatique -Incidence actuelle : 20-25% -Pic d’incidence : J7-J15 -Cortico-sensible dans 85% des cas

Split pour 2 adultes Technique du donneur vivant d’adulte à adulte 4

Insuffisance hépatique Tumeurs hépatiques - primitives - métastase Cirrhoses : Alcool, VHB, VHC TRANSPLANTATION Maladies cholestat. CBP, CSP, atrésie Insuffisance hépatique fulminante Maladies métaboliques

Evolution of 39246 Liver Transplantations in Europe

Patient and Graft Survival following Liver Transplantation 01/1968 - 06/2000 (%) 100 1968 - 1988 Since 1988 Patients : 32886 Patients : 2029 Grafts : 2231 Grafts : 36972 80 78 72 68 71 64 61 60 64 53 60 55 45 53 41 40 38 48 37 40 36 33 31 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Yrs

Particularité essentielle de la TH Disproportion entre le nombre d’indication théorique et le nombre de greffons : PENURIE Gestion d’une ressource collective et rare Nécessité de codifier strictement les contre-indications et indications à la TH Evaluation pré-transplantation fondamentale

Taux de prélèvement : 2001 2002 2003 2004 2005 /Million d’habitant 17,6 19,6 18,3 20,9 22

Durée médiane d’attente en liste 1993-2003 en fonction des centres Source EFG (www.efg.sante.fr)

La pénurie et le choix des receveurs en France La super urgence : priorité nationale En situation élective : proposition aux équipes - groupe sanguin, critères morphologiques : taille, poids - date d’inscription - statut CMV D/R - cross-match ? - Critères liés au receveur : - gravité de l’insuffisance hépatique - présence d’un cancer - âge du receveur - Critères liés à la technique chirurgicale : - foie partagé - donneur vivant

Les contre-indications à la transplantation hépatique Absolues : SIDA Sepsis extrahépatique Tumeurs ou Métastases extrahépatiques Défaillance viscérale sévère Non compliance prévisible : désinsertion sociale, troubles psy Relatives : Age > 65 ans Thrombose portale ADN VHB + HIV

après transplantation Survie attendue sans transplantation Probabilité de décès En liste d’attente Détermination du timing idéal Risque de récidive de la maladie initiale = survie du greffon Survie attendue après transplantation Consommation de ressources - pré et post opératoires

La TH pour cirrhose

Quand proposer la TH en cas de cirrhose ? La transplantation hépatique s’adresse en priorité aux malades ayant une hépatopathie terminale compliquée d’insuffisance hépato-cellulaire irréversible : Insuffisance hépatique évoluée : TP < 40%, bilirubine > 60 µmol/l, + encéphalopathie Ascite réfractaire, infection du liquide d’ascite Rupture récidivante de varices oesophagiennes Découverte d’une petite tumeur sur une maladie déjà avancée = cirrhose Child C +/- B

QUAND PROPOSER LA TRANSPLANTATION ? En cas de maladie évoluée Si possible avant le stade terminal de la maladie : risque de mort sur liste d’attente risque opératoire acceptable BALANCE BENEFICE- RISQUE OPTIMALE : MELD > 15

1. Survie sans TH Appréciée sur Jugement clinique Scores pronostiques Child-Pugh MELD (model for end stage liver diseases) score

Valeur prédictive de la classification de Child Pugh (ici après TIPS) Angermayr et al. Gut 2003

MELD scoring system Score continu de 7 à 45 : prédiction du décès à 3 mois 0,38 loge (bilirubine mg/dl) + 1,12 loge INR + 9,6 loge creatinine (mg/dl) [+ 0,64 (étiologie : o si cholestase ou alc, 1 sinon)] Validé sur 4 cohortes de malades, indépt du Dg Wiesner Gastroenterology 2003

MELD Score and 90-Day Mortality Rate Calculator (http://www.mayoclinic.org)   Enter values to calculate MELD and press Calculate. Creatinine : mg/dl Total Bilirubin : INR:   MELD score:   To calculate 90 Day Mortality Rate, enter MELD and press Calculate. 90-Day Mortality Rate:  

MELD Score and 90-Day Mortality Rate Calculator (http://www.mayoclinic.org)   Enter values to calculate MELD and press Calculate. Creatinine : 1 mg/dl Total Bilirubin : 4 INR: 2   MELD score: 19  To calculate 90 Day Mortality Rate, enter MELD and press Calculate. 90-Day Mortality Rate : 22%  

Three-month mortality based on Meld and CTP score Child-Pugh <9 10–19 20–29 30–39 >40 <7–9 10–12 13–15 No. 124 1800 1098 295 120 318 2357 588 Mortality% 1.9 6.0 19.6 52.6 71.3 4.3 11.2 40.1

Transplantation hépatique pour cirrhose alcoolique Débat médico- technique Débat de société Débat éthique

Indication controversée jusqu’à récemment Maladie auto-infligée, addiction, isolement social Risque de récidive de la maladie alcoolique ou mieux de rechute de l’alcoolo-dépendance Efficacité de la transplantation démontrée par comparaison aux résultats observés dans d’autres indications et par comparaison à des contrôles simulés

Survie actuarielle après transplantation pour cirrhose alcoolique et non alcoolique % 83% , 72% et 69% à 1, 5 et 10 ans Alc : n = 45 N Alc : n = 111 mois Lucey et al. Gastroenterology 1992

Qui transplanter ? Poynard et al. Lancet 1994, J. Hepatol 1999 Cirrhose Child B Cirrhose Child C NS Gain de survie non significatif à 3 et 5 ans Utilisation d’alternatives à la TH, ou études contrôlées Gain de survie significatif : transplantation

Critères actuels de transplantation pour cirrhose alcoolique Cirrhose Child-Pugh C Hémorragies par rupture de varices oesophagiennes non contrôlées tous stades Carcinome hépato-cellulaire Problème de la cirrhose Child-Pugh B Résultats altérés par une surmortalité par K traitement conservateur suivi de TH de rattrapage : TIPS Consensus 2005 cf JPM

Incidence de la consommation d’alcool après TH pour cirrhose alcoolique % A 2 ans USA : ° 15% Europe : 25-30% TH pour C. non alc : 7-42% Buveurs excessifs : 10-15% Sous-estimation ? Everson et al. LTS 1997

Risque de rechute Faible risque Risque modéré Risque élevé Précocité intox rechutes fréquentes - toxicomane - sans domicile fixe - absence de motivation - ATCD psychiatriques - abstinence prolongée - absence de déni - insertion familiale - insertion professionnelle - pas d’ATCD psychiatrique - désir de vivre Sevrage d’une durée de 6 mois sans caractère contraignant (vpp, vpn)

Contre-indications psycho-sociales à la transplantation La situation psycho-sociale est l’élément clé qui conditionne le risque de rechute de l’alcoolo-dépendance Evaluation de la motivation entretiens, de la dépendance à l’alcool questionnnaires de l’ancienneté de l’abstinence standardisés de l’environnement familial de l’insertion professionnelle une contre-indication est retrouvée dans 0 à 21% des cas

Conséquences de la rechute Compliance : généralement satisfaisante Conséquences pour le greffon : lésions alcooliques : < 10% (stéatose ++) perte du greffon par rejet : exceptionnelle Survie : pas ou peu d’influence sur la survie sauf dans 2 séries

Particularité de la TH pour C. alc : Double pathologie Hépatique Addiction : alcool, tabac, drogues IV Nécessité d’une prise en charge pluri displinaire Avant greffe : Prévention des conduites addictives Alcool, tabac : suivi pré et post greffe indispensables: CS alcoologue + psychiâtre insertion sociale et familiale : prise en charge sociale Contre indication : 0-21% Dépistage des complications somatiques de l’alcoolo tabagisme Contre indication : 0-32% Après greffe : Suivi alcoologue conseillé; sevrage tabagique Surveillance greffon Réinsertion porfessionnelle

Pittsburgh : Cancers de novo à long terme (91+/-10 mois ) Jain et al Pittsburgh : Cancers de novo à long terme (91+/-10 mois ) Jain et al.Transplantation 2000 C. alcool C. non alcool n=185 n=649 Tumeur Risque standardisé (IC 95%) Digestive 0,8 (0,02-4,3) 1,6 (0,6-3,3) Urinaire 2,2 (0,7-5,2) 0,9 (0,3-2,0) ORL* 25,4 (10,2-52,4) 1,25 (0,03-7,0) Poumon** 3,7 (1,2-8,7) 0,9 (0,2-2,3) Gynécol 0,9 (0,02-5,02) 0,5 (0,1-1,5) Peau 15/185 16/649

Conclusion Transplantation hépatique pour cirrhose alcoolique à moyen terme : Résultats satisfaisants : survie, qualité de vie Sélection rigoureuse des candidats : incidence acceptable de rechute consommation dangereuse--> nulle ou contrôlée Incertitude sur l’incidence exacte de l’abstinence au long terme retentissement des complications extra-hépatiques

Perte du greffon ou décès : 60% à 3 ans Cirrhose virale B 5% des indications en France Risque de destruction rapide du greffon par récidive du VHB si ADN VHB + avant greffe Hépatite fulminante : 15% Hépatite cholestatique fibrosante : 20% Hépatite chronique active : 50% évoluant vers la cirrhose Perte du greffon ou décès : 60% à 3 ans Nécessité d’interrompre la réplication virale avant greffe : et de prévenir la réinfection post greffe

Arrêt de la replication pré TH Objectif ADN VHB < 10 5 copies /ml Lamivudine voire adefovir Si attente prolongée : association Connaître la possibilité d’amélioration de la fonction hépatique sous traitement La sortie de liste est alors recommandée sous couvert d’une bithérapie (prévention des echappements)

Prophylaxie post TH par les immunoglobulines anti-HBs à fortes doses % Probabilité de réinfection du greffon % Probabilité de survie p < 0,001 p < 0,001 Samuel et al. New Engl J Med 1993

Autres modes de prévention Lamivudine monothérapie : risque échappement Combinaison LAM HBIG : recommandée si ADN + pré greffe : risque de réinfection 5-20% maxi Ou HBIG adéfovir Relais HBIG analogues seuls : a tester par études contrôlées.

TH et VHB Progrès thérapeutiques importants Excellente indication actuellement 75% à 2 ans, 63% à 10 ans Plus une contre indication Nécessité d’arrêter la replication virale B pré TH et de prévenir en post greffe

Proportions de candidats à la greffe infectés par le VHC (cirrhoses + CHC*) 21,8% 19,8% 20,0% 17,8% *En moyenne 25% des CHC, 9% des VHB et 3,5% des C. Alc. sont VHC+ * Statut HCV non renseigné chez 15 à 20% des candidats pour hépatopathie non C

Réinfection du greffon Réinfection virologique : réapparition de l’ARN VHC dans le sérum : 95% Réinfection clinique : lésions histologiques et/ou anomalies des tests biologiques hépatiques : 80%

Histoire naturelle de la réinfection du greffon par le VHC : aspects histologiques à moyen terme Lésions mineures non spécifiques : 20-30% Hépatite chronique : - modérée : 60-80% - agressive : 10-20% Cirrhose : 2 à 10% à 5 ans -> perte du greffon: 0-3% à 5 ans

Incidence de la récidive cirrhotique chez 513 patients Cirrhose virale C : résultats Incidence de la récidive cirrhotique chez 513 patients On average the 5-year incidence of cirrhosis due to HCV recurrence is about 10% as shown in this retrospective european study. Development of cirrhosis has a significant impact on survival as you can see here in this study from Spain showing a 5-year survival rate of 90% in patients without cirrhosis, falling down to 60% once cirrhosis has developed So clearly, fibrosis can develop very quickly in some patients, leading to early cirrhosis, and fibrosis makes progress much more slowly in other patients. Féray et al. Gastroenterology 1999; 117 : 619 Forman et al. Gastroenterology 2002

Nécessité de contrôler les conséquences de la réinfection virale C Tt pré transplantation Tt antiviral si Child A ou B (voire C) 30 % d’éradication avant TH 20% de non réinfection après TH Recours aux facteurs de croissance possible L’absence d’éradication avant TH ne contre-indique cependant pas la TH Traitement post transplantation Risque limité de rejet si IFN combiné à la ribavirine

Traitement post TH Moment du traitement Après la première année post TH si > A1 F1 car prédictif d’évolution vers la cirrhose Sans réduire trop l’immunosuppression pour ne pas accentuer le risque de rejet TT par IFN pégylé + riba 800 mg Poursuivi au moins 6 mois après ARN neg Recours aux facteurs de croissance possible Réponse soutenue dans 35% des cas

Traitement antiviral postTH IFN pégylé + ribavirine N Protocole RVS Samuel et al. 2003 22 Peg-interferon alfa-2b 1 μg/Kg/w + RBV (7.5 mg/Kg/d), 12 m.* 23% Neumann et al. 2003 25 Peg-interferon alfa-2b 1.5 μg/Kg/w plus RBV (400mg-800 mg), 12 m. 36% Rodriguez-Luna et al. 2004 19 Peg-interferon alfa-2b 0.5-1.5 μg/Kg/wplus RBV (400-1000mg), 12 m. 26%

Conclusions (1) Cirrhose virale C : indication majeure de TH Réinfection du greffon compatible avec des résultats spontanés satisfaisants à moyen terme : 70% à 5 ans Préoccupation sur le long terme en raison de formes sévères de réinfection plus fréquentes actuellement et des résultats imparfaits du traitement. Connaître la possibilité de manifestations extra-hépatiques du VHC post-greffe

Maladies cholestatiques : 10% des indications Wiesner et al. Hepatology 1992 Transplantation pour cirrhose biliaire primitive Transplantation pour cholangite sclérosante primitive

Evaluation de la survie sans TH Cas particulier de la CBP Critères classiques de TH Modèle pronostique de la Mayo Clinic Wiesner et al. Hepatology 1992 Bilirubine 100 µmol/l Survie médiane : 24 mois 150 µmol/l Survie médiane : 17 mois Prurit réfractaire Asthénie majeure voire léthargie Paramètres du modèle : Age, bilirubine, albumine, TP, oedèmes

Cirrhose biliaire primitive Historiquement : 1ère indication de greffe hépatique Actuellement : 5% des indications en France Ictère franc : bilirubine >100-150 mcmol/l, prurit ++ Asthénie Hypertension portale, insuffisance hépatique Présentation modifiée par l ’AUDC Récidive histologique possible : 10% Survie : 70-80% à 5 ans

Cholangite sclérosante primitive Indications Bilirubine > 150 mcmol/l angiocholite + cirrhose histologique contre-indication : cholangiocarcinome Risque de cholangiocarcinome : 30% 10 ans après le début des symptomes indication à porter rapidement après le début des symptomes Risque de récidive sur le greffon : 15%

Carcinome hépatocellulaire et transplantation hépatique

TH pour CHC 15% des indications Les points clés L’efficacité de la TH est limitée Par le risque de progression tumorale sur liste Par le risque de récidive tumoral post greffe Le risque de récidive est lié A la taille tumorale et au nombre de lésions À la différenciation cellulaire A l’envahissement veineux L’incidence du CHC augmente (5000 nouveaux cas par an en France) et la TH ne peut apporter une réponse thérapeutique à tous Le recours au donneur vivant peut être envisagé en cas de délai d’attente prolongé

Transplantation hépatique pour CHC et récidive Survie après TH en fonction du staging tumoral pré-opératoire I II III IVa p <0.0001 IVb T1 : 1 nod. < 1,9 cm T2 : 1 nod. de 2-5 cm ou 2 à 3 nod.< 3 cm T3 : 1 nod.> 5 cm ou 2 à 3 nod. dont 1 > 3 cm T4a : > 4 nod. qq soit la taille T4b : invasion vasculaire

Le compromis actuel est celui des critères de Milan Mazzafero et al Le compromis actuel est celui des critères de Milan Mazzafero et al. N Engl J Med 1996 Tumeur unique < 5 cm ou < 3 nodules < 3 cm Survie globale à 1 an : 90 % à 4 ans : 75 % Récidive : 8 % (4 / 48) Survie en fonction des critères satisfaits ou non sur l’explant hépatique

L’ insuffisance hépatique aiguë grave : les hépatites fulminantes et subfulminantes Hépatite hyperaiguë - Ictère-encéph< 7 j Hépatite aiguë - Ictère-encéph : 7-28 j Hépatite subaiguë - Ictère-enceph : 28-90 j Hépatite grave : - Hépatite survenant chez un individu sain, compliquée d’encéphalopathie Hépatite fulminante : - Délai ictère- encéph < 2 sem. Hépatite subfulminante - Délai ictère- encéph: 2 sem-3 mois Bernuau et al. Semin Liv Dis 1986 O ’Grady et al. Lancet 1993

Les hépatites graves Relativement rares : 2000 cas/an aux USA Population jeune : 32 ans en moyenne Cause : inconnue dans 15-20% des cas Pronostic : varie avec la cause Survie spontanée globale : 25% Paracétamol > 50%, hépatite A > 40% nonA-nonB, médicamenteuses : < 20%

Transplantation hépatique et insuffisance hépatique grave Amélioration du pronostic mais : Risque de transplantation/excès car possibilité de régénération Risque de décès en attente de TH Mortalité opératoire accrue Immunosuppression définitive Registre européen de transplantation hépatique

Les modèles pronostiques de l’hépatite grave (1) Encéphalopathie grade 3 ou 4 ET Facteur V < 30% si > âge 30 ans ou Facteur V < 20% si < âge 30 ans Bernuau et al. Hepatology 1991 Valeur prédictive positive (de décès) : 90% négative : 95% DANS LTS : vpp : 82%, vpn : 98% de clichy 1986

La procédure de super-urgence en France Après accord d’un expert, Mise en priorité absolue à l’échelon national des malades en attente de transplantation pour hépatite fulminante Délai médian d’obtention d’un greffon < 48 h Dire que ce système est possiblement supérieur à l ’UNOS % décès : 8-21% Source EFG

Conclusions Transplantation hépatique : « Limites » amélioration indiscutable du pronostic de l’HF critères de transplantation bien définis « Limites » le risque de décès en attente de TH la mortalité post-opératoire le caractère définitif de la procédure chirurgicale et de l’immunosuppression à mettre en balance avec les possibilités de régénération hépatique

Les maladies métaboliques Anomalie métabolique intrahépatique à expression hépatique , maladie de Wilson Anomalies extra hépatiques à expression extra hépatique hémochromatose Anomalie métabolique intrahépatique à expression extrahépatique : neuropathie amyloïde, oxalose primitive hémophilie, hypercholestérolémie familiale

Le problème du VIH 30% des VIH+ sont HCV + 10% des VIH+ sont AgHBs + HAART trithérapie anti rétrovirale améliore le Pn VIH Les expériences préliminaires indiquent Pas de surmortalité majeure due au VIH si VIH contrôlé par HAART: virémie nulle, CD4 stables Avec une stabilisation du VIH, sans sucroit d’infection ou de tumeur Pas de réduction du risque de rejet Un cytopathie mitochondriale fréquente si VHC, aggravée par ribavirine si DDI ou D4T et une accélaration de la fibrose

Comparaison de survie post TH entre HIV+/HCV+ and HIV- /HCV + pts 100 % 100 92 % 87 % group de contrôle (n = 38) VIH-/HCV+ 80 p = 0,03 84 % HIV+/HCV+ (n = 23) 60 70 % 18 patients vivants 5 décès: - M2 : pancréatite aigue - M2 hémorragie cérébrale - M4: IHC - M11 : K du pancréas - M22 : IHC Survie (%) 40 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Année Duclos-Vallée J-C et al. EASL 2005

Problème VIH Th envisageable si Charge vih indetectable Pas de maladie opportuniste sida Sans CI générales Prise en charge pluri disciplinaire Consentement éclairé de l’ensemble de l’équipe Suivi lourd Centres ultra-spécialisés

Le profil du candidat à la transplantation Homme : 65% des cas Adulte : > 90% Age moyen : 48 ans Cirrhose : 65% des cas Mortalité sur liste : < 10% maximum pour les cirrhotiques alcooliques

Transplantations Hépatiques Nombres de greffes à Mondor Transplantations Hépatiques

Pathologies hépatiques des 540 patients transplantés depuis 1989 15% 22% 28%

Résultats Ensemble de la série 81% 72% 66%

Résultats – cohorte 1996 TH-hmn 81% 72% 89% 66% Cohorte N S 1 mois S 1 an S 5ans 1989-1995 175 85.7% 75.4% 64% 1996-2004 287 92.1% 85.3% 79%

Résultats - Pathologie TH-hmn Résultats - Pathologie 81% 85.1% 72% 66% 89% 50.5%

Les points clés TH thérapeutique majeure des hépatopathies graves Indications précises devant prendre en compte la pénurie d’organe La cirrhose alcoolique et la cirrhose virale B initialement controversées sont des indications admises de TH Le débat est ouvert pour la TH pour CHC et chez le coinfecté Le rejet n’est plus réellement un problème