BEZURSO

Responsable scientifique : Dr. Christophe CORPECHOT «Etude de phase III, multicentrique, contrôlée, en double aveugle, évaluant le Bézafibrate versus placebo dans le traitement de la cirrhose biliaire primitive après réponse incomplète à l’acide ursodesoxycholique » BEZURSO Investigateur coordonnateur : Pr. Raoul POUPON Responsable scientifique : Dr. Christophe CORPECHOT

ORGANISATION ADMINISTRATIVE Promoteur : L’AP-HP représentée par la DIRC – Ile de France Référents projet : Aurélie Guimfack/Christine Lanau Investigateur coordonnateur : Pr Raoul POUPON Responsable scientifique : Dr Christophe Corpechot Coordonnateur d’études cliniques du Centre de Référence des Maladies Inflammatoires des Voies Biliaires : Dr Farid Gaouar Coordination logistique / monitoring (URC-EST - Hôpital St Antoine) : Assitan Koné et Mariana Nedelcu Biostatistique (URC-EST - Hôpital Saint Antoine) : Alexandra Rousseau

BEZURSO – RESUME PRATIQUE PLAN PROTOCOLAIRE Etude multicentrique contrôlée randomisée contre placebo Groupe CBP-A: bézafibrate 400 mg/j Groupe CBP-B: placebo Tous les patients reçoivent AUDC 13-15 mg/kg/j Durée: 24 mois CRITÈRES DE SÉLECTION PAL > 1.5N, ou AST > 1.5N, ou bilirubine > 17 µmole/l, après au moins 6 mois d’AUDC à 13-15 mg/kg/j CRITÈRE DE JUGEMENT Normalisation à 24 mois de: PAL, AST, ALT, bilirubine, TP, albumine EXAMENS PBH avant inclusion ≤ 12 mois FOGD avant inclusion ≤ 6 mois ECHO+FIBROSCAN à 0, 12, 24 mois Sérothèque à 0, 12, 24 mois Visite tous les 3 mois PBH de contrôle à 24 mois FOGD de contrôle à 24 mois QUI CONTACTER? Responsable clinique: Dr Christophe Corpechot christophe.corpechot@sat.aphp.fr Tel: 0149282836, Fax: 0149282107 Responsable logistique: Dr Farid Gaouar farid.gaouar@sat.aphp.fr Tel: 0149282229, Fax: 0149282107

DESCRIPTION DE L’ETUDE Étude de phase III, randomisée, en double insu, en 2 groupes parallèles (bézafibrate + AUDC / placebo + AUDC) Multicentrique (n = 25) Nombre de patients prévus: 92 (46 patients par groupe) Calendrier de l’étude : Durée d’inclusion : 6 mois Durée de participation des patients : 24 mois Durée totale de l’étude : 30 mois

JUSTIFICATION MÉDICALE (1) La cirrhose biliaire primitive (CBP) est une maladie cholestatique qui évolue lentement vers l’insuffisance hépatique et le décès. Le traitement de référence est l’acide ursodésoxycholique (AUDC). Il améliore les tests biochimiques hépatiques, freine la progression histologique, retarde l’apparition de l’hypertension portale, et augmente l’espérance de vie sans transplantation hépatique.

JUSTIFICATION MÉDICALE (2) La réponse biochimique à l’AUDC a une valeur pronostique importante. On estime que 40% des patients ont une réponse biochimique insuffisante. Ces patients ont une survie significativement inférieure à celle des patients « bon répondeurs » dont la survie à 10 ans, elle, est similaire à celle de la population générale. Ces constatations justifient donc la recherche d’un traitement complémentaire efficace chez les patients ayant une réponse biochimique à l’AUDC non satisfaisante.

JUSTIFICATION MÉDICALE (3) Des études pilotes récentes ont suggéré que les fibrates (bézafibrate, fénofibrate), médicaments hypolipémiants, étaient capables de réduire les signes biochimiques de cholestase chez les patients atteints de CBP. Toutefois, il n’existe actuellement aucune étude contrôlée randomisée contre placebo permettant de démontrer que cette classe de médicaments est efficace et bien tolérée en situation de réponse biochimique à l’AUDC non satisfaisante.

OBJECTIF PRINCIPAL Montrer qu’un traitement de 24 mois par bézafibrate associé à l’AUDC permet d’augmenter significativement le pourcentage de patients bénéficiant d’une réponse biochimique complète, comparé à un traitement de 24 mois par l’AUDC et le placebo du bézafibrate.

CRITÈRE DE JUGEMENT PRINCIPAL Le pourcentage de patients présentant à 24 mois, une réponse biochimique complète définie par la normalité des tests biochimiques suivants : Phosphatases alcalines (PAL), Transaminases (AST, ALT), Bilirubinémie, Albuminémie, Taux de prothrombine.

OBJECTIFS SECONDAIRES Montrer que dans cette situation thérapeutique, le bézafibrate n’entraîne pas d’effets indésirables notamment en terme de : - cytolyse hépatique et musculaire, lithiase biliaire. Comparer l’évolution du prurit et de la fatigue dans les 2 groupes de patients traités. Montrer que la combinaison bézafibrate plus AUDC est supérieure à placebo plus AUDC en terme de : évolution de la fonction hépatique, lésions histologiques de fibrose et d’inflammation. Comparer la survie sans transplantation ni décompensation hépatiques (ascite, hémorragie digestive par hypertension portale, encéphalopathie hépatique, ictère) dans les 2 groupes de patients traités.

CRITÈRES DE JUGEMENT SECONDAIRES (1) Pourcentage de malades ayant un effet indésirable clinique ou biologique : élévation des ALT, AST ou CPK > 5 N sur les 24 mois. Pourcentage de patients ayant une réponse biochimique complète (telle que définie selon le critère principal) à M12. Evolution de 0 à 24 mois des paramètres suivants : prurit mesuré par échelle visuelle analogique, fatigue et qualité de vie mesurée par la version française du questionnaire NPH (Nottingham Health Profile), marqueurs de fibrose hépatique comportant notamment: acide hyaluronique élastométrie hépatique (Fibroscan®)

CRITÈRES DE JUGEMENT SECONDAIRES (2) Évolution de 0 à 24 mois des : Marqueurs d’hypertension portale : - apparition d’une ascite, - chute du taux de plaquettes à moins de 150 000/mm3 ou de plus de 30% de sa valeur initiale, - évolution des données échographiques de la circulation splanchnique, - apparition ou progression de la taille des varices œsophagiennes (endoscopie). Lésions histologiques : examen histologique du foie obtenu avant l’inclusion et au terme de l’étude, avec quantification de : fibrose activité inflammatoire lésions biliaires.

CRITÈRES DE JUGEMENT SECONDAIRES (3) Evolution de 0 à 24 mois des : Marqueurs biologiques de fonction hépatique ou entrant dans les scores pronostiques usuels (Mayo, Child, MELD) : - albuminémie, - temps de prothrombine et INR - bilirubinémie, - créatininémie. Taux de survie sans transplantation ni décompensation hépatique définie par l'apparition d’au moins un des signes suivants : - ascite, - hémorragie digestive par rupture de varices œsophagiennes, - encéphalopathie hépatique, - doublement de la bilirubinémie totale dépassant le seuil de 50 µmoles/L (3 mg/dl). Pourcentage de patients ayant une réponse biochimique complète (telle que définie selon le critère principal) à M12

CRITERES D’INCLUSION 1. Patient âgé de 18 à 69 ans, 2. Patient ayant une CBP définie par au moins 2 des signes suivants : La présence d’anticorps anti-mitochondries de type M2 (>1/40) Des anomalies biologiques portant sur l’activité sérique des : - Phosphatases alcalines (PAL > 1,5 N) - Transaminases (ALT ou AST > 1 N) Des lésions hépatiques histologiques compatibles avec le diagnostic de CBP sur une biopsie d’au moins 10 mm. 3. Patient traité par l’AUDC, à la posologie de 13 à 15 mg/kg/j (conformément à l’AMM) depuis au moins 6 mois. 4. Patient présentant sur un prélèvement de moins de 3 mois une réponse biochimique à l’AUDC non satisfaisante définie par au moins un des critères suivants : PAL > 1,5 N, ou AST > 1,5 N, ou bilirubine totale > 17 µmol/l avec bilirubine conjuguée > 8 µmol/l.

CRITERES DE NON INCLUSION (1) 1. Absence de signature du consentement, 2. Non bénéficiaire ou ayant droit d’un régime de sécurité sociale ou patient bénéficiaire de l’AME, 3. Ascite ou hémorragie digestive (ou antécédents de), 4. Bilirubinémie totale de moins de 3 mois > 50 µmol/l (3 mg/dl), 5. Albuminémie de moins de 3 mois < 35 g/l, 6. Taux de prothrombine de moins de 3 mois < 70 %, 7. Numération des plaquettes de moins de 3 mois < 150 000/mm³,

CRITERES DE NON INCLUSION (2) 8. Traitement par corticoïdes, immunosuppresseurs, fibrates ou statines datant de moins de 6 mois, 9. Toute co-morbidité susceptible d’entraîner une atteinte hépatique : - sérologie virale B, C ou HIV positive, - consommation excessive d’alcool (> 2 verres /jour), - hémochromatose, - maladie de Wilson, - déficit en α1-antitrypsine, - maladie cœliaque, - dysthyroïdie non contrôlée, - hépatite auto-immune, - colite inflammatoire. 10. Toute co-morbidité sévère diminuant l’espérance de vie,

CRITERES DE NON INCLUSION (3) 11. Intolérance ou hypersensibilité au bézafibrate, à l’un des composants ou autres fibrates en général, 12. Réactions de photosensibilité connue aux fibrates, 13. Grossesse ou désir de grossesse, 14. Allaitement, 15. Insuffisance rénale : clairance créatinine < 60 ml/min, 16. Patient présentant une galactosémie congénitale, un syndrome de malabsorption du glucose ou un déficit en lactase (présence de lactose dans les comprimés LP à 400 mg de bézafibrate).

PLAN EXPERIMENTAL Après la signature du consentement le médecin réalise la randomisation du patient via le logiciel cleanweb qui attribuera le bras de traitement du patient : - groupe A = bézafibrate 400 mg/jour Ou - groupe B = placebo de bézafibrate

DEROULEMENT DE L’ÉTUDE Suivi trimestriel de M0 à M24 : Screening M-2 : Sélection des patients atteints de CBP et traités par AUDC éligibles Vérification des examens pré-requis Inclusion M0 : Signature de consentement Examens complémentaires Prélèvements sanguins Randomisation Dispensation traitement à l’essai Bézafibrate Placebo Suivi trimestriel de M0 à M24 : Examen clinique du patient Questionnaires patient (prurit + NPH) Observance bézafibrate/placebo et AUDC Prélèvements sanguins (Bilan biochimique + sérothèques) Examens échographique, fibroscopique, PBH… Renouvellement ordonnance bézafibrate/placebo et AUDC

SCREENING 1- Identification des patients éligibles (cf. critères de sélection) 2- Vérification des examens disponibles : Bilan biologique ≤ 3 mois (NFS, plaquettes, ALAT, ASAT, PAL…) Échographie hépatique ≤ 6 mois Elastométrie hépatobiliaire ≤ 6 mois Fibroscopie oesogastroduodénale ≤ 6 mois PBH ≤ 12 mois 3- Organisation de la visite d’inclusion du patient Informer le patient de sa possible participation au protocole (contact téléphonique) Organiser les examens cités ci-dessus qui ne seraient pas disponible Programmer la visite d’inclusion du patient

VISITITE D’INCLUSION – M0 1-Vérification des critères de sélection 2- Récupération des résultats ou réalisation des examens pré-requis (cf. screening) 3- Information du patient et signature du consentement 4- Randomisation par Internet via le logiciel CleanWeb 5- Examen clinique du patient 6- Échelle visuelle du prurit et Questionnaire de qualité de vie - NPH 7- Prélèvements sanguins pour sérothèques (2 tubes EDTA de 7 ml + 2 tubes sec de 5ml) 8- Test de grossesse urinaire (pour les patientes en âge de concevoir) 9- Remise des ordonnances au patient (pour le traitement à l’essai + AUDC)

SUIVI – de M0 à M24 (1) A chaque visite, tous les 3mois : Réaliser : Examen clinique du patient Test de grossesse urinaire (pour les patientes en âge de concevoir) Echelle visuelle du prurit Bilan biochimique standard (NFS, plaquettes, ALAT, ASAT, PAL…) Dosage Vitamine D 25-OH-D3 (M0, M6, M12, M18 et M24) Connexion au CRF électronique pour report des données Vérifier l’observance : Traitement de référence : AUDC Traitement expérimental (retour des piluliers usagés) Vérifier la survenue d’éventuels Évènements Indésirable Renouveler l’ordonnance spécifique de l’étude bézafibrate/placebo et l’ordonnance de l’AUDC. Prendre RDV pour la prochaine visite.

SUIVI – de M0 à M24 (2) Spécificités de la visite M12 : Prélèvements sanguins (2x7 ml EDTA et 2x5ml tube sec) pour les 3 sérothèques Questionnaire de qualité de vie - NPH Elastométrie hépatique (Fibroscan®). Échographie hépato-biliaire. Spécificités de la visite M24 : Fibroscopie oesogastroduodénale. Ponction biopsie hépatique (en hospitalisation).

Sérothèques

Tableau récapitulatif du suivi patient ¹ Vérification valeurs des examens au screening (M-2) : - Bilan biochimique < 3 - Dosage vit D < 3 mois - Elastométrie, échographie, fibroscopie < 6 mois - PBH < 12 mois Si les valeurs sont non disponibles, programmer les analyses dans les 2 mois qui suivent cette visite de screening   ² Valeurs des examens disponibles à l'inclusion (M0)

TRAITEMENTS ADMINISTRES Médicament de référence L'acide ursodésoxycholique (AUDC) à la posologie de 13 à 15 mg/kg/j Dispensation de l’AUDC par la pharmacie de ville 2. Médicaments expérimentaux : Traitement étudié = Le bézafibrate sera administré : - par voie orale au cours d’un repas - à la posologie de 400 mg/j (soit 1 comprimé à libération prolongée/j). Placebo = Le placebo de bézafibrate se présentera : - sous la même forme pharmaceutique, le même aspect et le même nombre de comprimés à administrer que pour le bézafibrate (l’actif) afin de maintenir l’aveugle. Dispensations du bézafibrate/placebo par la pharmacie à usage intérieur de chaque centre participant tous les 3 mois à l’occasion des consultations, pendant les 24 mois de participation du patient.

TRAITEMENTS CONCOMITANTS MÉDICAMENTS AUTORISÉS : - Cholestyramine (sous réserve qu’elle soit prise à distance (> 90 minutes) des autres médicaments), - Vitamine D MÉDICAMENTS NÉCESSITANT DES PRÉCAUTIONS D’EMPLOI : - Anticoagulants oraux : augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique. Un contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et de l’INR est nécessaire.

TRAITEMENTS INTERDITS Corticoïdes ou immunosuppresseurs Rifampicine Autres fibrates Inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase

ARRET PREMATURE DU PATIENT (1) Retrait volontaire du consentement libre et éclairé Non respect flagrant des dispositions du protocole En cas d’événement indésirable grave (EIG) : - Décès quelque soit la cause, - Transplantation hépatique (ou inscription sur la liste d’attente de transplantation hépatique). - Décompensation hépatique (ascite, hémorragie digestive par rupture de varices oesophagiennes, encéphalopathie hépatique, ictère avec doublement du taux de bilirubine > 50 µmole/l).

ARRET PREMATURE DU PATIENT (2) La survenue d’une pathologie intercurrente nécessitant la mise en œuvre de moyens thérapeutiques spécifiques et prolongés sous peine de mise en jeu du pronostic vital : Les cancers quels qu’ils soient Les accidents vasculaires cardiaques et cérébraux L’infection par le VIH Les pathologies altérant de manière durable ou définitive l’autonomie physique ou mentale des malades Toute pathologie nécessitant des soins lourds et prolongés de réanimation Les tentatives de suicide

QUESTIONS - RÉPONSES Quels sont les principaux critères de sélection ? PAL > 1.5N, ou AST > 1.5N, ou bilirubine > 17 µmole/l (conjuguée > 8 µmole/l) Un patient n’ayant jamais reçu d’AUDC peut-il être inclus ? Non, il doit avoir été traité préalablement pendant 6 mois. Peut-on inclure un patient cirrhotique ? Oui, dès lors qu’il n’a pas de critère de non inclusion (cf chapitre). Une biopsie hépatique est-elle nécessaire avant inclusion ? Oui, datant de moins de 12 mois et d’au moins 10 mm de long. Une biopsie hépatique de contrôle est-elle prévue ? Oui, en fin d’essai. Quelle est la durée de l’essai ? 24 mois. A quel rythme devrai-je suivre le patient ? Tous les 3 mois.