HÉPATITE B QUI NE PAS TRAITER Patrick Marcellin

MULTIPLICATION VIRALE/RÉPONSE IMMUNITAIRE HEPATITE CHRONIQUE B = MULTIPLICATION VIRALE/RÉPONSE IMMUNITAIRE MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE

HÉPATITE CHRONIQUE B EVOLUTION EN 5 PHASES - Phase de tolérance immunitaire - Phase de réaction immunitaire Phase d’élimination du virus « sauvage » Phase de portage inactif Phase non réplicative

HCB: PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE Réplication (ADN VHB) Activité (ALT, histologie) Ag HBe Anti-HBe Ag HBs + - +

PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE HEPATITE CHRONIQUE B PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE ADN VHB > 7 log ALAT < N AgHBe + / Anti-HBe - PBH = A1F1 RÉPONSE IMMUNITAIRE MULTIPLICATION VIRALE

HCB: PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE HCA AgHBe-POSITIF Réplication (ADN VHB) Séroconversion HBe Activité (ALT, histologie) + + + - Ag HBe Anti-HBe Ag HBs - - - + + + + +

PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE HEPATITE CHRONIQUE B PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE ADN VHB < 7 log ALAT > N AgHBe + / Anti-HBe - PBH > A1F1 MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE

Elimination du VHB « sauvage » HCB: HCA AgHBe-Négatif Réplication (ADN VHB) Réactivations Activité (ALT, histologie) HC minime HC active + + + - - - Ag HBe Anti-HBe Ag HBs ± - - - + + ± + + + + + + + +

Prévalence de l’HCB AgHBe-Négatif 80%? 100% 65% AgHBe + AgHBe - 50% 35% 1993 2003 2013 Zarski, Marcellin et al. J Hepatol 1994 Zarski, Marcellin et al. J Hepatol 2006

HCB: PHASE DE PORTAGE INACTIF « porteur sain » Réplication (ADN VHB) Activité (ALT, histologie) + + + - - - - - Ag HBe Anti-HBe Ag HBs ± - - - + + ± + + + + + + + + + + + +

ADN VHB: THE « GREY ZONE » 1010 Hépatite chronique AgHBe + 109 108 107 Hépatite chronique AgHBe - 106 105 104 Porteur inactif 103 102 10 Martinot et al. J Hepatol 2002

ADN VHB: THE « GREY ZONES » 1010 109 108 Hépatite chronique AgHBe - 107 106 105 104 103 102 Porteur inactif 10 1 2 3 4 5 Années Asselah et al. J Viral Hepatitis 2005

CHARGE VIRALE ET CIRRHOSE ADN VHB à l’inclusion .4 n=3774 37% 1.0 x 106 n=627 1.0-9.9x105 n=344 1.0-9.9x104 n=649 300-9.9x103 n=1210 <300 n=944 P <0.001 .3 23% Incidence cumulative de cirrhose .2 Cumulative Incidence of Liver Cirrhosis Cumulative incidence of liver cirrhosis was 5.2%, 6.3%, 10.0%, 23.0% and 37.1% for patients with HBV DNA serum levels <300, 300-9.9x103, 1.0-9.9x104, 1.0-9.9X105, and ≥106 copies/mL, respectively. Reference Iloeje U, et al. DDW 2005. Poster #M925. .1 10% 6% 5% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Années de suivi R.E.V.E.A.L. – HBV Study Iloeje et al. Gastroenterology 2006

CHARGE VIRALE ET CHC Chen et al. JAMA 2006

Risque de Complications ALAT ET COMPLICATIONS 3 233 patients 10 20 30 60 90 120 150 180 ALAT >1 - 2 X ULN Risque de Complications (cirrhose et CHC) (%) ALAT >2 - 6 X ULN ALAT 0.5 - 1 X ULN ALAT >6 X ULN ALAT <0.5 X ULN Mois de suivi Yuen et al. Gut 2005

- - - - - - - - QUI NE PAS TRAITER? + + + ± + + ± + + + + + + + + + + Réplication (ADN VHB) Activité (ALT, histologie) + + + - - - - - Ag HBe Anti-HBe Ag HBs ± - - - + + ± + + + + + + + + + + + +

ETUDES « TRANSVERSALES » Réplication (ADN VHB) Evaluation initiale Evaluation finale Activité (ALT, histologie) ? + - Ag HBe Anti-HBe Ag HBs - + + +

ETUDES LONGITUDINALES: mauvais scénario Réplication (ADN VHB) Cirrhose CHC Activité (ALT, histologie) + + + - - - - - Ag HBe Anti-HBe Ag HBs ± - - - + + ± + + + + + + + + + + + +

ETUDES LONGITUDINALES: bon scénario Réplication (ADN VHB) Lésions minimes Activité (ALT, histologie) + + + - - - - - - Ag HBe Anti-HBe Ag HBs - - - + + + + + + + + + + + + + + +

QUI NE PAS TRAITER= COMMENT EVALUER LE PRONOSTIC?

Comme vous le savez, chez les patients atteints d’hépatite chronique B, nous disposons actuellement de trois outils pour identifier quels sont les patients qui ont un risque élevé de développement de lésions évolutives du foie vers la cirrhose et ses complications : La mesure des transaminases ; La quantification de l’ADN viral ; et La ponction biopsie hépatique. Donc, les recommandations de traitement proposées par plusieurs groupes d'experts sont basées sur ces trois paramètres. Par exemple ... ALAT ADN VHB PBH

Indications Thérapeutiques HBV DNA > 2.000 UI/mL and/or EASL 2009 Liver Biopsy (LB) + AASLD 2009 HBV DNA > 20.000 UI/mL and ALT > 2xN Hepatology 2009;50:1-36. HBV DNA > 2.000 UI/mL and/or ALT > N + Selon les recommandations de l’EASL guidelines, le traitement est recommandé chez les patients ayant une charge virale supérieur a > 2.000 UI/mL et/ou un taux d’ALAT supérieur a la normale, en présence d’un score METAVIR d’activité d’au moins A2 et/ou d’un score de fibrose d’au moins F2. Par contre, selon les guidelines américaines, il est recommandé de traiter des patients ayant une charge virale supérieur a > 20.000 UI/mL et un taux d’ALAT supérieur a 2 fois la normale. Dans ce cas, la PBH est opptionelle. Néanmoins, dans l’hépatite chronique B, une mauvaise corrélation entre l’activité sérique des transaminases, la charge virale et le degré des lésions hépatiques a été suggéré par quelques études... A≥2 and/or F≥2 (METAVIR) J Hepatol 2009;134:1376-84.

ALAT et ADN VHB vs. Histologie (n=350) ALAT (N) ADN VHB (IU/mL) P < 0.001 (76) (62) (216) n = – ...les analyses des nos résultats ont mis en evidence une correlation entre l’augmentation des taux des ALATs et la severité des lésions hépatiques. De même pour l’ADN du VHB, même si cette correlation était moins lineaire, on voit aussi une correlation entre la séverité de la maladie et l’augmentation de la charge virale. En revanche, et de façon intéressante, nous avons observé que 30% des nos patients avaient des ALATs normales ou des charges virales faibles, associés à des scores d’activité et/ou de fibrose importantes. n = (95) (141) (118) P < 0.001 23

ALAT et ADN VHB vs. Histologie <A1F1 >A2/F2 78% DNA > 20.000 UI/mL and ALT > 2N (n = 109) 22% DNA > 20.000 UI/mL and ALT < 2N (n = 107) 54% 46% ...s’il existe une charge virale significatif ou une ALAT superieur a la normale, on peut trouver des discordances entre ces paramètres et l’histologie. Et pour conclure... DNA < 2.000 UI/mL and ALT < 2N (n = 72) 71% 29% 24

Marqueurs indirects de fibrose? Comme vous le savez, chez les patients atteints d’hépatite chronique B, nous disposons actuellement de trois outils pour identifier quels sont les patients qui ont un risque élevé de développement de lésions évolutives du foie vers la cirrhose et ses complications : La mesure des transaminases ; La quantification de l’ADN viral ; et La ponction biopsie hépatique. Donc, les recommandations de traitement proposées par plusieurs groupes d'experts sont basées sur ces trois paramètres. Par exemple ... ALAT ADN VHB PBH

FIBROSCAN DANS L’HÉPATITE B 8.1 7.2 11.0 Previous studies showed that te measurements values strongly correlate with liver biopsy results. The studies determine some cut offs for liver fibrosis as f1/f2/f3/f4 stages are 7.1, 9.5 and 12.5 F0-F1 F2 F3 F4 Marcellin et al., Liver International 2009

FIBROSCAN DANS L’HÉPATITE B Em um estudo multicêntrico francês, Marcellin et al. avaliaram prospectivamente 173 pacientes e observaram AUROCs de 0,81 (IC95% 0,73-0,86) para F≥2 e de 0,93 (IC95% 0,82-0,98).55 Maximizando a soma de sensibilidade e especificidade, os pontos de corte da EHT para predizer a presença de fibrose significativa (F≥2) e de cirrose (F4) foram 7,2 kPa e 11,0 kPa, respectivamente. Apenas um outro estudo utilizou a EHT para predizer F≥2, utilizando 8,3 kPa como ponto de corte, valor próximo ao usado por Marcellin et al.52 Nos diversos estudos, os pontos de corte para estimar a presença de F4 variam significativamente (entre 9,0 kPa e 14,0 kPa). Esta divergência pode ser explicada, pelo menos parcialmente, pela interferência na medida da EHT exercida por um padrão macronodular de cirrose e pela flutuação da atividade necroinflamatória hepática (muitas vezes expressa por exacerbações na atividade das amino- transferases), características frequentemente encontradas na hepatite B crônica Marcellin et al. Liver International 2009

PERFORMANCE FIBROSCAN (n=600) VHC/VHB F ≥ 2 0.8680.019 0.8670.026 Cardoso et al. GUT 2011 Cardoso et al. Liver International 2012

COMPARAISON FIBROSCAN VS FIBROTEST ≥ F2 26/03/2017 COMPARAISON FIBROSCAN VS FIBROTEST ≥ F2 FibroScan +FibroTest FibroTest FibroScan PBH 73% 80% PBH 84% PBH Castera et al. Gastroenterology 2005

AgHBs? Comme vous le savez, chez les patients atteints d’hépatite chronique B, nous disposons actuellement de trois outils pour identifier quels sont les patients qui ont un risque élevé de développement de lésions évolutives du foie vers la cirrhose et ses complications : La mesure des transaminases ; La quantification de l’ADN viral ; et La ponction biopsie hépatique. Donc, les recommandations de traitement proposées par plusieurs groupes d'experts sont basées sur ces trois paramètres. Par exemple ... ALAT ADN VHB PBH

qAgHBs Porteurs Inactifs vs HCA Un an de suivi: 76 patients « Porteurs Inactifs » 89 patients Hépatite chronique Active Martinot et al. AASLD 2010

Titre AgHBs initial Log10 IU/ml p<0,001 3.671 ± 0.702* 3.252 ± 0.958* Log10 IU/ml Porteurs Inactifs Hépatite chronique active n=76 n=89 *Moyenne ± ET

QUI NE PAS TRAITER?

NE PAS TRAITER SI 3 CRITÈRES Transaminases normales ADN VHB < 5 log Marqueur(s) indirect(s) de fibrose: F0-F1 Si discordance d’au moins un de ces 3 critères: PBH

Toujours le suivi!

Toujours le suivi!