Institut Gustave-Roussy JJC 2003 Aussois Dosimétrie des émetteurs b à l’échelle cellulaire et tissulaire par méthode de Monte Carlo J. Coulot1, M. Ricard1, A. Faggiano2, N. Bellon3 F. Lavielle1, M. Schlumberger2 1 Service de Physique, 2Service de Médecine Nucléaire & Cancérologie Endocrinienne, 3Service Statistiques Institut Gustave-Roussy

CONTEXTE APPLICATIONS Problématique Formalisme Outils Cancers de la thyroïde Données de base Modélisation géométrique Calculs et résultats

Introduction - la dosimétrie interne Dosimétrie interne : déterminer la dose déposée dans les tissus par des radionucléides distribués dans l’organisme : De façon accidentelle ou dans un but diagnostic : radioprotection Dans un but thérapeutique : relation dose-effet Concept de base : la fraction absorbée

Fraction absorbée Fonction de la géométrie et de la nature du rayonnement : Concept valable uniquement pour un radionucléide distribué de façon homogène dans la source Today the field covers by the peroperative detection comes from the use of iodine 125 in the case of neuroblastoma to iodine 131 in thyroid cancer. Thus the probe must be able to detect X and gamma rays covering a wide energy range. To detect these radio nuclides many solutions have been investigated by some teams around the world, as has said Mr Perkins in his talk. Regarding the technical development of detectors the first solutions were focused on the mono pixel probes. It is the reason why the first part of my talk will be dedicate to this solution. In the second part I will move to the imaging probes which are able to give a spatial distribution of the radio pharmaceutics inside the field of view. Énergie émise E0 Énergie absorbée Ek Cible k Source h

Méthode du Medical Internal Radiation Dose Comity Principe du MIRD : estimation de la dose à l’échelle de l’organe, dans des fantômes anthropomorphiques décrits par âge et par sexe : Activité cumulée (nombre total de particules émises) estimée grâce aux images fonctionnelles % d’énergie absorbée Dosek = Énergie totale émise X Masse de l’organe

Mesuré Calculé Tabulé Un peu plus loin… : Dose par MBq.h déposée dans le volume k

De l’organe… à la cellule Femme MIRD Concept de fraction absorbée valable à toutes les échelles Nécessite un MODELE GEOMETRIQUE REPRESENTATIF Thyroïde Vésicules thyroïdiennes On peut recalculer les facteurs S à l’échelle qui nous convient

Plusieurs codes de calculs dans le domaine public : Outils NRC-CNRC Plusieurs codes de calculs dans le domaine public : MCNP, PENELOPE, GEANT, EGS, etc. (www.nea.fr) A l’IGR: utilisation de EGSnrc : Expérience du code EGS (P. Telenczak, J. Gouriou, I. Clairand) Transport des particules chargées ++ Développement d’outils autour de cet environnement

Principe de la géométrie combinatoire Le usercode EGS - DOSE3D 1 2 Utilise la géométrie combinatoire Calcule la fraction absorbée dans chaque volume d’intérêt défini par l’utilisateur OR +1 OR +2 +1 -2 +1 +2 Principe de la géométrie combinatoire

DOSE3D - évolutions Clairand et al. Improvement of internal dose calculations using mathematical models of different adult heights. Phys Med Biol 45 (2000). Dédié à la dosimétrie à l’échelle de l’organe INSTITUTE OF PHYSICS PUBLISHING PHYSICS IN MEDICINE AND BIOLOGY Phys. Med. Biol. 48 (2003) 1–12 PII: S0031-9155(03)61049-3 Validation of the EGS usercode DOSE3D for internal beta dose calculation at the cellular and tissue levels  J Coulot, M Ricard and B Aubert Adapté à EGSnrc et validé aux échelles cellulaires et tissulaires

CONTEXTE APPLICATIONS Problématique Formalisme Outils Cancers de la thyroïde Données de base Modélisation géométrique Calculs et résultats

Application - Cancers de la Thyroïde Outil de calcul validé utilisable dans de nombreuses configurations Première application : étude de l’influence de la distribution de l’iode-131 dans la thyroïde Contexte : conséquences de l’accident de Chernobyl

Épidémiologie (M. Schlumberger) Cancers de la thyroïde des enfants, Belarus 1977-86: 8 cancers 1990-98: 583 cancers Risque relatif en fonction de l’âge lors de l’accident 1 ans : 237 10 ans : 6 Adultes : pas de risque significatif. BELARUS ITALIE & FRANCE 60 60 50 50 Âge au diagnostic 40 40 N° OF CASES 30 N° OF CASES 30 20 20 10 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 AGE AT DIAGNOSIS (Years) AGE AT DIAGNOSIS (Years) Ces données ne sont pas corrélées aux estimations dosimétriques (MIRD)

Étude IGR Étude pluridisciplinaire : anatomopathologie-médecine nucléaire-statistique-physique-biologie 31 échantillons de thyroïdes  saines (ablations préventives) ont été étudiés : Étude morphométrique des tailles de vésicules thyroïdiennes Étude des caractéristiques fonctionnelles par immunohistochimie : localisation du transporteur de l’iode Na+/I- Symporter (NIS)

La thyroïde Cellules épithéliales Colloïde Thyroïde

Données de base - distribution de diamètres 2 groupes morphologiques isolés :  12 ans et > 12 ans Diamètres moyen vésicules (p<0,001):  12 ans : 131 µm > 12 ans : 171 µm  12 ans > 12 ans CIPR 23 – homme de référence : Adultes : 300 µm 12-15 ans : 250 µm

Données de base - expression du transporteur de l’iode NIS   Données de base - expression du transporteur de l’iode NIS Faggiano et al., J. Nucl Med., in press Marqueur NIS Âge Moyenne Gamme p - value % vésicules marquées  12 ans 50-75% [25-75] <0,01 > 12 ans <25% [25-50] Activité métabolique (capacité à concentrer l’iode) Expression NIS Expression du transporteur de l’iode NIS préférentiellement dans les petites vésicules

Modélisation – outils développés Le programme CLUSTER3D, utilise le hasard pour associer des sphères de rayons différents de façon aléatoire dans l’espace sous contraintes de compacité BUT : améliorer la représentativité des modèles en évitant l’écueil d’une organisation trop géométrique et éloignée de la réalité Langage JAVA Programmation objet (proche C) Multi-plateforme (Windows, Linux, MAC OS) Gratuit... Temps de calculs # 3-5 minutes… Écrit les fichiers de sortie DOSE3D Rhinoceros (3D)

Principe Échantillone une distribution de diamètres Chaque sphère peut être le germe de création d’une suivante Des contraintes sont introduites au fur et à mesure de la construction du modèle x y z

Modèles géométriques # 200 sphères de différents rayons > 12 ans Pour obtenir une organisation différente dans l’espace : changement de la séquence de nombres aléatoires  12 ans

Cellules épithéliales - observation Prise en compte de l’orientation des cellules épithéliales à la surface des vésicules (observations sur coupes histologiques) : Sujet de 17 ans Sujet de 8 ans

Cellules épithéliales - modélisation « Petites » vésicules Vésicules « intermédiaires » « Grandes » vésicules   100 mm 100 <  < 200 mm   200 mm 10 mm 5 mm 15 mm colloïde Vésicule thyroïdienne Cellules épithéliales

131I distribué de façon homogène dans toutes les vésicules Calculs -hypothèses 131I distribué de façon homogène dans toutes les vésicules 1 131I distribué de façon homogène dans les vésicules exprimant le NIS (les plus petites) 2

Cas n°1 131I distribué de façon homogène dans toutes les vésicules

Probabilité d’avoir S  ordonnée y (%) Probabilités  12 ans : 1 & 2 Écart entre les deux groupes > 12 ans : 1 & 2 2 S (mGy.MBq-1.h-1) 50 99 Probabilité d’avoir S  ordonnée y (%)

Cas n°2 12 ans : 60 % des vésicules expriment le NIS 131I distribué de façon homogène dans les vésicules exprimant le NIS 12 ans : 60 % des vésicules expriment le NIS > 12 ans : 20 % des vésicules expriment le NIS

Probabilité d’avoir S  ordonnée y (%) Probabilités  12 ans > 12 ans S (mGy.MBq-1.h-1) Probabilité d’avoir S  ordonnée y (%)

Conclusions La dose absorbée dans la thyroïde est hétérogène (« distribution » de la dose) Les sujets correspondants au modèle > 12 ans toujours moins irradiés que ceux du modèle  12 ans, quelle que soit l’hypothèse. L’utilisation d’hypothèses fonctionnelles simples augmente l’écart entre les deux groupes de façon significatives

Conclusion - discussion Nos calculs sont basés sur des hypothèses : l’utilisation de données biologiques quantitatives est indispensable : Localisation intra-thyroïdienne Concentration de l’iode dans les vésicules En projet / en cours : Étude quantitative de la distribution des isotopes de l’iode dans la thyroïde à l’aide de la microscopie ionique analytique Application de la méthode de calcul dans le cadre de la radioimmunothérapie

Remerciements Pr. Martin Schlumberger Antongiulio Faggiano Médecine Nucléaire & cancérologie endocrinienne Pr. Martin Schlumberger Antongiulio Faggiano Nicolas Bellon Statistique Marcel Ricard Bernard Aubert Frédéric Lavielle Guillaume Bonniaud Physique