Outils chimiques pour l’étude des biomolécules 2ème partie : Outils chimiques théorique : Modélisation Moléculaire 4) La modélisation moléculaire : application à l'étude de la flexibilité moléculaire

Flexibilité moléculaire :

Flexibilité moléculaire… La spectroscopie infrarouge est une des preuves de cette flexibilité : il y a les vibrations d'élongation de liaison et les vibrations d'ouverture des angles de valence, mais surtout, dans le cas des liaisons simples, les libres rotations, qui sont responsables de la multiplicité des conformations… La radiocristallographie (molécule figée dans son cristal) ne permet pas d'évaluer la souplesse conformationnelle de la molécule (on peut quand même observer l’effet des vibrations).

Rôle respectif des 3 coordonnées internes dans la multiplicité conformationnelle : Longueurs de liaison : ce ne sont pas les quelques centièmes d'angströms autorisés pour les vibrations des liaisons qui vont changer quoi que ce soit du point de vue forme moléculaire… Angles de valence : une variation de quelques degrés d'angles ne vont pas non plus modifier notablement la forme moléculaire. Angles de rotation : en cas de libre rotation (liaisons simples), 360° de variation autorisés, cela peut tout changer du point de vue forme moléculaire.

Exemple de conformations par libre rotation d'une chaîne : 1 2 3 4

Flexibilité moléculaire : Méthodes d'exploration de la liberté conformationnelle. 1) Analyse conformationnelle systématique : Chaque liaison permet donc 360° de variation : si le pas est de 30° => 12 conformations à étudier pour chaque liaison. Si 2 liaisons, pour chacune des 12 conformations résultant de l'étude de la première liaison, il faudra tester 12 valeurs de rotation pour cette deuxième liaison : 12 x 12 ou 122 = 144 conformations à calculer… Et ainsi de suite : si n liaisons avec un pas d'étude de 30°, on aura 12n conformations à calculer. On remarquera que faire tourner une seule liaison à la fois, puis une autre et ainsi de suite, ce n'est pas très réaliste !

Flexibilité moléculaire : Méthodes d'exploration de la liberté conformationnelle. 1) Analyse conformationnelle systématique : Cette méthode n'est donc utilisable que pour des molécules ne possédant que 4 ou 5 pivots de libre rotation au maximum. Au delà, le temps de calcul devient rédhibitoire, et de toute façon l'exploitation de plusieurs millions de résultats demanderait des outils statistiques appropriés…

Flexibilité moléculaire : Méthodes d'exploration de la liberté conformationnelle. 1) Analyse conformationnelle systématique : Cas des cycles… On ne peut plus attribuer n'importe quelle valeur d'angle de torsion à n'importe quelle liaison sous peine de faire éclater le cycle… Si plusieurs conformations sont autorisées pour un cycle (ce n'est pas toujours le cas, il y a en effet des cycles absolument rigides, à part les vibrations habituelles présentes dans toute structure moléculaire lorsque la température est supérieure au zéro absolu), on ne peut les obtenir que par une variation concertée des angles de torsion.

Flexibilité moléculaire : Méthodes d'exploration de la liberté conformationnelle. 1) Analyse conformationnelle systématique : Cas des cycles… Variation concertée des angles de torsion ? Pas évident à réaliser mathématiquement : la nature sait le faire, pas le modélisateur ! En fait chaque type de cycle est un cas à part… On va quand même donner quelques exemples :

Cyclohexane : un des cycles parmi les plus flexibles !

Cyclohexane : un des cycles parmi les plus flexibles !

Quelques exemples de la flexibilité des cycles avec des composés tricycliques… (1) (2) (3) (4) Prométhazine Méquitazine Cyproheptadine Miansérin Ces motifs polycycliques apparaissent de plus en plus bloqués d'un point de vue conformationnel en allant de gauche (1) à droite (4)… Cependant même le motif tétracyclique (4) présente encore une certaine flexibilité…

Prométhazine (1) : La variation de l'angle de pliage du motif tricyclique autour de la valeur expérimentale, d'environ 140°, entraîne un basculement brutal de la chaîne latérale.

Méquitazine (2) : encore suffisamment de liberté conformationnelle pour la chaîne, malgrès la présence d'un lourd et encombrant motif quinuclidinyl en bout de chaîne…

Le cycle quinuclidinyl de la méquitazine (2) admet une légère déformation qui entraîne une forte variation de direction pour la substitution en R. Le cycle pipéridinylidènyle de la cyproheptadine (3) avec les 2 conformations bateau et les 2 chaises envisageables permet encore plus de variabilité…

Le Miansérin (4) : Contrainte maximum (4 cycles fusionnés), mais liberté conformationnelle non négligeable…

La forme de la molécule, sa conformation, est dans certain cas plus importante que le décompte exacte des fonctions chimiques… La reconnaissance moléculaire préalable à toute réaction chimique, ce qui est encore plus vrai dans le domaine biologique, est basée sur la similitude conformationnelle. Les fonctions chimiques supportent des approximations assez large, du moment que le nombre d'électrons mobilisables (ceux qui peuvent réagir) est voisin (règle de l'isostérie électronique)…

Flexibilité moléculaire : Méthodes d'exploration de la liberté conformationnelle. 2) Dynamique moléculaire : L'analyse conformationnelle systématique est très artificielle car en fait, "naturellement", une molécule ne se stabilise pas en testant toutes ses liaisons les unes après les autres… Au contraire, il y a une adaptation simultanée de toute la molécule en fonction des interactions intra-moléculaires (contraintes internes), mais tout autant en fonction des interactions inter-moléculaires : chocs aléatoires causés par l'agitation thermique. C'est ce phénomène que l'on veut modéliser avec la "dynamique moléculaire".

La dynamique moléculaire correspond donc à une simulation du chauffage de la molécule, qui va donc quitter son minimum énergétique, pour éventuellement en retrouver d'autres… Ce n'est pas une recherche systématique, on ne trouve que les minimum relatifs les plus voisins de celui de départ… Chauffage puis refroidissement = recuit simulé.