Outils chimiques pour l’étude des biomolécules 2ème partie : Outils chimiques théorique : Modélisation Moléculaire 1) La modélisation moléculaire : définition, objectifs, limites et outils

Brouant Pierre MC 40 Chimie Thérapeutique Université de la Méditerranée (Aix-Marseille II) - Faculté de Pharmacie   Unité de recherche : BiosCiences : FRE-CNRS 3005 : Service 432 Université Paul Cézanne (Aix-Marseille III), Faculté des Sciences et Techniques de Saint Jérôme. Principal thème de recherche développé : Modélisation moléculaire des interactions ligand-récepteur. Application à l’étude des interactions entre substrats ou inhibiteurs et métallo-enzymes de type mono-oxygénase : ACC-oxydase en particulier. L’objectif est la conception de nouveaux inhibiteurs de ces enzymes. Coordonnées : service 432, tél. 04 91 28 84 24, e-mail : pierre.brouant@univ-cezanne.fr

Modélisation Moléculaire Le sens des mots… Modélisation, modèle : ???

La chimie, dans son acceptation la plus large…

La chimie, comme la physique, elle s'intéresse à la nature de la matière (la substance chimique), mais là où se situe son originalité, c'est qu'elle s'intéresse aussi et surtout au devenir, aux transformations des substances chimique, c'est à dire à la réactivité chimique. La chimie c'est essentiellement l'étude des réactions chimiques ! Il y a donc deux types de substances chimiques : celles qui ne réagissent pas, ce sont des matériaux… celles qui réagissent sur d'autres substances chimiques, ce sont les réactifs… La réaction chimique va donc se produire entre une substance chimique donnée et d'autres qui se situent à son contact, c'est la base de l'industrie chimique, mais…

Il y a un mais ! Une fois que la substance chimique produite par l'industrie est lâchée dans la nature, que ce soit par accident (pollution accidentelle) ou volontairement (additifs alimentaires, utilisation des insecticides, solvant des peintures et même terrorisme…), et même si la vocation de cette substance chimique était de n'être qu'un matériau, c’est-à-dire un composé non réactif a priori (matières pastiques), que va t'il se passer ? C'est simple, cette substance va réagir avec son environnement et notamment avec les substances chimiques qui constituent les organismes vivants, et donc aussi les êtres humains, nous ! Même si la substance chimique n'était pas destinée à interagir avec les organismes vivants, contrairement au médicament, le chimiste ne peut donc pas se permettre d'ignorer le problème.

La réaction chimique, les même règles de la physique s’appliquent quel que soit le milieu considéré…

Les même règles, c'est seulement un peu plus compliqué…

Pour savoir ce qui va se passer, rien ne vaut l'expérience. Mais l'expérience coûte toujours chère, trop chère, et elle peut être dangereuse (qui n'a entendu parler d'explosions dans un labo ?) ou même impossible. Peut on, à l'instar des autres branches de la technologie (industrie aérospatiale, etc.), simuler une expérience au lieu de la pratiquer ? Oui, grâce à la modélisation moléculaire. Et puisque un court schéma en dit bien plus long qu'un long discours, on va en permanence s'aider d'images en simulation chimique (il en est de même pour les autres domaines de la technologie : c'est ce qui s’appelle la C.A.O.)

L'image sera d'autant plus efficace et explicative qu'elle sera de bonne qualité : Cela repose sur la qualité du matériel graphique (stations de travail graphique) et aussi sur la sophistication des techniques logicielles employées… Un des problèmes résulte du fait que les images sont constituées de petits points : les pixels.

Quelques exemples : - L'"antialiasing" : le trait du haut paraît haché contrairement à celui du bas qui est plus régulier…

Avec un agrandissement des images on voit la différence de traitement…

Autre exemple… Comment rendre l'impression de volume sur une image plate en réalité ?

C'est la technique du "depth cueing", prise en compte de la profondeur pour donner l'illusion du volume… Il y a de nombreuses autre techniques utilisée, ceci n'en est qu'un aperçu rapide.

Donc, de belles images, mais pour voir quoi ? Des molécules bien évidemment… On va donc commenter ici quelques images moléculaires : Des images à caractère purement décoratif ??? A première vue, oui, mais en y regardant de plus près on pourrait quand même en extraire de l'information !!!

Mettre en équations mathématiques les propriétés moléculaires : Quelles propriétés ? Sur ces images on a vu : la forme moléculaire (problème stérique) et les champs générés (interaction avec les autres molécules. Ce que l'on ne voit pas, c'est l'énergie moléculaire (qui conditionne quelle forme est prédominante) et la répartition électronique (qui est responsable des champs générés). En fait toutes ces caractéristiques sont liées entre elles.

L'agencement des atomes entre eux dans la molécule (conformation) pour obtenir une structure stable est un problème de "mécanique"… 2 manières : La mécanique quantique : l'équation de Schrödinger. La molécule résulte de l'interaction des noyaux et des électrons en mouvement dans leur champs (électrique) respectif. Ce modèle est dit réaliste (mais ce n'est quand même qu'un modèle…). La mécanique classique Newtonienne ou mécanique moléculaire. La molécules est considérée comme un assemblage de boules, chargées ou non, liées entre elles par un jeu de ressorts dont la constante de force dépend de la nature de l'atome et des liaisons qu'il engage (on parle de champs de forces).

Le modèle quantique tient donc compte fondamentalement des électrons, les liaisons, aussi bien leur présence que leur type, résultent de l'interaction constatée entre les électrons des différents atomes. Le modèle classique ne prenant pas en compte les électrons, on est obligé de définir a priori l'existence et la nature des liaisons. Ces deux types de modèles sont complémentaires et ne s'opposent pas.

D'où viennent les structures moléculaires utilisées par la modélisation moléculaire ? Des données expérimentales : la radiocristallographie, la RMN et d'autres méthodes spectroscopiques permettent d'atteindre la structure moléculaire : agencement des atomes de la molécule dans l'espace. Une construction théorique basée d'ailleurs sur l'expérience : il existe des tables de distances et d'angles de liaisons pour toutes les circonstances possibles, ainsi que des bibliothèques de fragments moléculaires connus.

Construction théorique : première solution… Méthode du "sketching", on dessine une esquisse en 2D qu'un convertisseur automatique transforme ensuite en structure 3D.

Construction théorique : seconde solution… Méthode des "templates", on obtient directement une structure 3D.

Dans tous les cas, la structure obtenu par le dessin ou l'assemblage de fragments divers n'a aucune chance de se trouver être un "optimum énergétique". L'énergie est le critère absolu de l'existence ou de la non existence d'une conformation moléculaire… Il faut donc une étape d'optimisation énergétique… Après quoi on va pouvoir passer à l'étude proprement dite de notre problème moléculaire…