Mesure d’un Effet Jean-Luc ELGHOZI elghozi@necker.fr Dominique LAUDE dlaude@bhdc.jussieu.fr M1, UE5, 6 mars 2007

Sommaire - Fluctuations d'échantillonnage, moyenne, variance, écart-type - La loi normale - Seuils de signification - Comparaison de deux moyennes observées. exemple d'une consultation d'hypertension - L'appariement - Régression et corrélation, Bland et Altman - Relation dose - effet

Fluctuations d'échantillonnage

1 Tir exact (moyenne juste) et précis (reproductible) Méthode (de dosage) à retenir ? OUI

50 100 150 Dosage du glucose: solution connue à 100 mg/l: 1 105 2 100 3 95 4 100 5 90 6 110 7 100 8 95 9 105 10 100

2 Tir inexact et imprécis Méthode à retenir ? NON

50 100 150 Dosage du glucose: solution connue à 100 mg/l: 1 90 2 75 3 150 4 85 5 60 6 80 7 110 8 50 9 70 10 45

3 Tir inexact mais précis Dosage du glucose: solution à 100 mg/l: 1 135 2 130 3 125 4 130 5 120 6 140 7 130 8 125 9 135 10 130 Méthode à retenir? A vous de répondre...

4 Tir exact mais imprécis Dosage du glucose: solution à 100 mg/l: 1 110 2 95 3 150 4 105 5 80 6 100 7 130 8 70 9 90 10 70 Méthode à retenir? A vous de répondre...

Comment quantifier la dispersion du dosage ? Glucose mg /l 50 100 150 1 2 3 4 Comment quantifier la dispersion du dosage ?

Comment quantifier la dispersion ? variance et écart-type Variance: moyenne des carrés des écarts à la moyenne : S² = Σ(x-m)²/n éch gluc 1 105 2 100 3 95 4 100 5 90 6 110 7 100 8 95 9 105 10 100 m: 100 x - m (x-m)² 5 25 0 0 -5 25 -10 100 10 100 Somme = 300 Variance = S² = 300/10 = 30 Ecart-type = S = SD = 5.48 (esm = sem = SD/n)

Comment quantifier la dispersion ? variance et écart-type éch gluc 1 90 2 75 3 150 4 85 5 60 6 80 7 110 8 50 9 70 10 45 m: 81.5 Variance = 855

Population ou Echantillon ? Population: on connaît toutes les valeurs possibles de la variable ex: taille de tous les étudiants de ce cours. Echantillon: on estime la variance réelle par une partie de la population: ex: estimation de la taille des étudiants en médecine en mesurant 200 individus.

Population ou Echantillon ? Quelle différence? n ou (n-1) dans calcul variance population = n échantillon = n-1 grand échantillons: (n>30): la différence devient négligeable ! En pratique: on considère presque toujours avoir un "échantillon" (calculette, ordinateurs)

Moyenne ou Médiane ? Moyenne = somme / nombre Médiane: valeur qui partage une série de valeurs en deux parties égales: 50 % des valeurs sont au dessous de la médiane, 50 % des valeurs sont en dessus de la médiane

Moyenne ou Médiane ? Exemple 1: taille des étudiants (m) 1.61 1.65 1.70 1.72 1.74 1.78 1.80 1.82 1.83 1.87 moyenne: =17.52 / 10 = 1.752 =1.75 m médiane: 1.76 m - la moitié des étudiants mesurent moins de 1.76 m, - la moitié des étudiants mesurent plus de 1.76 m

Moyenne ou Médiane ? Exemple 2: Nombre de jours d’arrêt de travail pour maladie dans un service 1 2 4 5 6 7 10 38 80 moyenne = 153 / 9 = 17 jours médiane = 6 jours

La loi normale: courbe de Gauss Carl Friedrich Gauss (1777 - 1855)

1 3 2 4 % de valeurs (2 et 4) Ecart type grand (dispersion) EXACTE CONCENTRATION (2 et 4) Ecart type grand (dispersion) (3) Erreur systématique => corriger

Utilité du calcul de l'écart-type % de valeurs ET Taille des étudiants 1.96 SD moyenne 95 % de la surface de la courbe est compris entre m ± 2 SD: Intervalle de confiance

Construction de la courbe Cas pratique: Construction de la courbe Taille des étudiants (cm) nb observé % 150 2 0.14 152 5 0.35 154 7 0.49 156 10 0.70 158 15 1.05 160 23 1.60 162 32 2.23 164 45 3.14 166 60 4.18 168 80 5.57 170 110 7.67 172 140 9.76 174 10.45 176 155 10.80 178 180 119 8.29 182 92 6.41 184 74 5.16 186 56 3.90 188 50 3.48 190 30 2.09 192 20 1.39 194 196 198 3 0.21 200 20 40 60 80 100 120 140 160 nb 5 10 % 150 160 170 180 190 200 cm moyenne = 175.5 cm écart type = 8.1 cm Intervalle de confiance ? 159.3 - 191.7 nb = 1435

Pression Artérielle Diastolique 30 25 20 15 10 5 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 moyenne: 60.6 mm Hg intervalle de confiance 95%: 37.2 - 84.0 mm Hg

Ces paramètres vont permettre de comparer deux moyennes observées La combinaison de la moyenne et de l'écart-type permet de définir un intervalle de confiance qui reflète les fluctuations d'échantillonnage de la variable observée. Ce calcul peut être purement descriptif (taille des éleves d'un cours), mais permet aussi d'estimer la probabilité pour un individu à appartenir a une population donnée (ex de la pression diastolique) Ces paramètres vont permettre de comparer deux moyennes observées

√ (S²a/na + S²b/nb) Comparaison de deux moyennes observées (cas des grands échantillons, n sup à30) Population A Moyenne Ma Variance S²a Nombre: na Population B Mb S²b nb Ma - Mb E = (S²a/na + S²b/nb) √ inf 1.96: ns sup: 1.96: p<0.05 sup: 2.58: p<0.01 sup: 3.29: p<0.001

Seuils de signification: notion de risque Conclure à un effet: Prendre le risque de se tromper (conclure à tord à un effet qui n'existe pas) Quel est le risque acceptable ? le plus faible possible Toujours associer la description d'un effet à son risque (p)

Seuils de signification: notion de risque Quels sont les risques acceptables ? = probabilité de se tromper conclure à un effet qui n'existe pas p < 0.05 (1/20) p < 0.01 (1/100) p < 0.001 (1/1000)

Comparaison de deux moyennes observées (cas des grands échantillons, n sup à 30) Exemple de la mesure de la PA

Mesure de la PAS chez plusieurs patients: groupes indépendants (consultation) Patients non traités Patients traités 1 143 A 123 2 128 B 125 3 132 C 132 4 115 D 155 5 122 E 120 6 158 F 115 7 132 G 152 8 125 H 135 9 165 I 145 10 132 J 163 ...... K 115 ......

Comparaison de deux moyennes observées groupes indépendants effet d'un antihypertenseur PAS du groupe non traité: Ma = 170 mm Hg S²a = 600 mm Hg² SDa = 24.5 mm Hg na = 40 PAS du groupe traité Mb = 150 mm Hg S²b = 700 mm Hg² SDb = 26.5 mm Hg nb = 35 La différence est-elle significative?

 (S²a/na + S²b/nb) 600/40 + 700/35 Comparaison de deux moyennes observées PAS du groupe non traité: Ma = 170 mm Hg S²a = 600 mm Hg² SDa = 24.5 mm Hg na = 40 PAS du groupe traité Mb = 150 mm Hg S²b = 700 mm Hg² SDb = 26.5 mm Hg nb = 35 Ma - Mb 170 - 150 E = = = 3.38  (S²a/na + S²b/nb) 600/40 + 700/35 La différence est significative, p<0.001, ***

 (S²a/na + S²b/nb) Comparaison de deux moyennes observées (cas des grands échantillons, n sup à30) Résumé: Ma - Mb - On forme l'écart-réduit: E =  (S²a/na + S²b/nb) - Que l'on compare aux seuils classiquement utilisés: > 1.96, ce qui correspond à une probabilité d'erreur de 5% (0.05) > 2.58 ce qui correspond à une probabilité d'erreur de 1% (0.01) > 3.29 ce qui correspond à une probabilité d'erreur de 0.1% (0.001)

Comparaison de deux moyennes observées cas pratique: l'appariement Patient PAS PAS avant traitement après traitement 1: 150 148 2: 160 155 3: 170 165 4: 165 165 5: 140 145 ... ... ...

les sujets sont leurs propres contrôles (avant / après) L'appariement les sujets sont leurs propres contrôles (avant / après) Patient PAS PAS Différence avant après (après - avant) 1: 150 148 -2 2: 160 155 -5 3: 170 165 -5 4: 165 165 0 5: 140 145 +5 ... ... ... ...

Calcul sur les différences L'appariement: Calcul sur les différences Moyenne des différences = -1.4 mm Hg S² des différences = 14.2 mm Hg² SD des différences = 3.8 mm Hg nb de différences = nb de sujets = 40 Différence mm Hg - 2 - 5 + 5 ... Comment appliquer la formule ? Ma - Mb (S²a/na + S²b/nb)

Que devient la formule de comparaison de deux moyennes ? L'appariement Que devient la formule de comparaison de deux moyennes ? Moyenne des différences = -1.4 mm Hg S² des différences = 14.2 mm Hg² SD des différences = 3.8 mm Hg nb de différences = nb de sujets = 40 Ma - Mb (S²a/na + S²b/nb) La formule se simplifie: avec Mb =0 S²b = 0 et devient: nb = 0 M diff (S²diff / n diff)

Quel est le bénéfice apporté par l'appariement ? Patient PAS (avant) PAS(après) Différence (après - avant) (avant traitement) (après traitement) (après - avant) 1: 150 148 - 2 2: 160 155 - 5 3: 170 165 - 5 4: 165 165 0 5: 140 145 + 5 ... ... ... ... 40: 160 158 -2 Moyenne = 157 155.6 - 1.4 S² = 119 71 14.2 n = 40 40 40 E = 0.64 2.35 ns ! p<0.05

L'appariement (Résumé) - Les sujets sont leurs propres contrôles (avant / après) - Calculs éffectués sur les différences individuelles - La formule de comparaison de deux moyennes se simplifie - L'appariement apporte généralement un bénéfice de puissance statistique M diff  (S²diff / n diff)

Seuils de signification (PAS) Prazosine Atenolol Atropine 50 100 150 mm Hg ** Avant traitement Apres traitement : p<0.01 **

Seuils de signification (FC) 30 60 90 bpm *** * : p<0.05 * : p<0.001 *** Prazosine Atenolol Atropine Avant traitement Apres traitement

Régression et Corrélation

Régression et Corrélation Corrélation: les deux variables sont aléatoires (ne peuvent pas être contrôlées): poids du nouveau né et âge de la mère Régression: une des valeurs est contrôlée: étalonnage d'un nouvel appareil avec une gamme de doses connues

r = coefficient de corrélation, de 0 à 1 Concentration mesurée 20 15 10 5 a Concentration réelle 5 10 15 20 y = a + bx a: ordonnée a l'origine b: pente r = coefficient de corrélation, de 0 à 1

Attention! Une corrélation n'est pas la preuve d'une CAUSE, c'est la description d'une variation conjointe ! ex: il y a une bonne corrélation entre la taille des câbles téléphoniques et le nombre de cancers de la population ! déduction fausse: le téléphone donne le cancer explication: plus une ville est grande, plus il y a d'habitants (et donc d'abonnés au téléphone) et plus le nombre de cancers est élevé !

Bland et Altman

Bland et Altman Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement Lancet, 1:307-310, 1986 In clinical measurement comparison of a new measurement technique with an established one is often needed to see whether they agree sufficiently for the new to replace the old. Such investigations are often analysed inappropriately, notably by using correlation coefficients. The use of correlation is misleading. An alternative approach, based on graphical techniques and simple calculations, is described, together with the relation between this analysis and the assessment of repeatability.

Qu'en pensez vous ? Méthode de référence Nouvelle méthode 1 2 2 2 4 5 5 6 7 7 7 6 6 10 11 9 12 15 11 14 10 12 15 17 12 17 18 14 18 15 13 Qu'en pensez vous ?

Le fameux Bland et Altman La régression 5 10 15 20 Concentration réelle mesurée r = 0.93 Différence des concentrations (réelle – mesurée) 10 5 -5 -10 Concentration réelle 5 10 15 20 Le fameux Bland et Altman

r = 0.98 Le Bland et Altman pratique: mise en évidence d'une erreur systématique 5 10 15 20 Concentration réelle mesurée r = 0.98 Différence 10 5 -5 -10 Concentration réelle 5 10 15 20

La relation dose - effet

Effet dose Effet log dose 10 20 30 40 50 500 1000 1500 2000 2500 10 20 10 20 30 40 50 500 1000 1500 2000 2500 Effet dose Dose effet 160 7 250 14 400 24 630 32 1000 38 1600 40 2500 47 4000 50 10 20 30 40 50 60 2 2.2 2.4 2.6 2.8 3 3.2 3.4 3.6 Effet log dose log dose effet 2.2 7 2.4 14 2.6 24 2.8 32 3 38 3.2 40 3.4 47 3.6 50

[ ] La Sigmoïde Effet = P1 + P2 1 + e P3x(log dose - P4) P1= plateau inférieur P2 = amplitude de la réponse P3 = indice de courbure P4 = log Dose Efficace 50

La Sigmoïde P3 x (log dose - P4) Effet = P1 + P2 1 + e montée de PA (mm Hg) 1 2 3 4 -1 -2 -3 100 50 P2 = amplitude de la réponse P3 = indice de courbure P1= plateau inférieur log dose phenylephrine µg/kg P4 = log Dose Efficace 50 (0.75, soit 5.6 µg:kg))

Mesure d’un Effet Jean-Luc ELGHOZI elghozi@necker.fr Dominique LAUDE dlaude@bhdc.jussieu.fr M1, UE5, 6 mars 2007