PREDISPOSITIONS GENETIQUES AUX TUMEURS Cours IFSI Colmar – 25 MARS 10 - Dr J.M.LIMACHER

Le cancer : quelques chiffres 270 000 nouveaux cas par an en France 1 PERSONNE SUR 4 1 PERSONNE SUR 3

La survenue d ’un cancer suscite la question de son origine

CANCER ALCOOL ? TCHERNOBYL ? POLLUTION ? HEREDITE ? STRESS ? La survenue d ’un cancer suscite la question de son origine CANCER TCHERNOBYL ? CAUSE MYSTIQUE ? POLLUTION ? ALIMENTATION ? STRESS ? HEREDITE ? TABAC ? ALCOOL ?

= EVENEMENTS ALEATOIRES ENVIRONNEMENT = MUTAGENES TERRAIN = HEREDITE HASARD = EVENEMENTS ALEATOIRES

Mode de transmission des terrains de prédisposition aux tumeurs Le terrain est présent chez un des parents

Ce mode de transmission est dit autosomique dominant

Ce mode de transmission est dit autosomique dominant Il est monogénique, supporté par un seul allèle d ’un seul gène

Ce mode de transmission est dit autosomique dominant Il est monogénique, supporté par un seul allèle d ’un seul gène Cet allèle est porteur d ’une mutation dite germinale

Ce mode de transmission est dit autosomique dominant Il est monogénique, supporté par un seul allèle d ’un seul gène Cet allèle est porteur d ’une mutation dite germinale C ’est à dire présente à l ’état hétéro-zygote dans toutes les cellules de l ’individu porteur

On entend par mutation une variation dans la séquence d ’un gène dont les conséquences sont délétères au niveau de la protéine pour laquelle code ce gène

Exemples de mutations Mutation faux-sens : elle modifie un codon et remplace un acide aminé par un autre Mutation non-sens : elle remplace un codon par un codon stop Décalage du cadre de lecture (=frame shift) Insertion Délétion Mutation des sites d ’épissage Mutation du promoteur

On entend par mutation une variation dans la séquence d’un gène dont les conséquences sont délétères au niveau de la protéine pour laquelle code ce gène A l ’inverse un polymorphisme est une variation de la séquence d ’un gène sans conséquence au niveau de la fonction de la protéine Problème des variants de signification inconnue

Modèle de KNUDSON 1 gamète (haploïde) avec mutation dans un gène de prédisposition un individu avec mutation d'un allèle de ce gène dans toutes ses cellules (mutation germinale), l'autre allèle est fonctionnel et suffit (récessivité à l ’échelle de la cellule) Perte de l'allèle sain restant dans certaines cellules, par délétion le plus souvent : perte de la fonction assurée par ce gène Transmission aux cellules filles Autres évènements cancer 1er coup 50% des gamètes portent la mutation 2ème coup

Modèle de KNUDSON * * * * * * * * * * * * * * * * * Acquisition aléatoire de mutations * * * * tumeur 1ère Mutation innée (germinale) présente dans toutes les cellules Acquisition aléatoire de mutations supplémentaires effets de l ’environnement ou du hasard * * * * * * * * * * * * * tumeur tumeur tumeur

Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de cancer Évaluation des risques

Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de cancer Évaluation des risques Moyens d ’y faire face

Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de cancer Évaluation des risques Moyens d ’y faire face Prise en charge des apparentés

Évaluation des risques 1 / Approche statistique : abaques ou programmes informatiques Risque moyen compte tenu de l ’histoire personnelle et familiale

50% de probabilité d ’être prédisposées avec pénétrance de 70% Cancer du sein Cancer de l’ovaire * * * * 50% de probabilité d ’être prédisposées avec pénétrance de 70% 50% de probabilité de ne pas être prédisposées ( risque 10 % ) * Risque moyen : 40 %

Évaluation des risques 1 / Approche statistique (abaques ou programmes informatiques) Risque moyen compte tenu de l ’histoire personnelle et familiale 2/ Approche génétique

Prise de sang pour analyse génétique : Cancer du sein Cancer de l’ovaire Prise de sang pour analyse génétique : recherche d ’une mutation germinale dans des gènes de prédisposition compatibles avec le type de terrain suspecté

Test génétique Deux issues possibles :

Test génétique Deux issues possibles : Une mutation dans un gène de prédisposition est identifiée

Test génétique Deux issues possibles : Une mutation dans un gène de prédisposition est identifiée Aucune anomalie n ’est détectée

Test génétique Résultat négatif :

Test génétique Résultat négatif : Pas de terrain de prédisposition ?

Test génétique Résultat négatif : Pas de terrain de prédisposition ? Mutation dans un autre gène que celui analysé?

Test génétique Résultat négatif : Pas de terrain de prédisposition ? Mutation dans un autre gène que celui analysé? Mutation dans un gène encore inconnu ?

Test génétique Résultat négatif : Pas de terrain de prédisposition ? Mutation dans un autre gène que celui analysé? Mutation dans un gène encore inconnu ? Mutation indétectable ?

Test génétique Résultat négatif : Pas de terrain de prédisposition ? Mutation dans un autre gène que celui analysé? Mutation dans un gène encore inconnu ? Mutation indétectable ? le doute est maintenu

Test génétique Résultat négatif : Pas de terrain de prédisposition ? Mutation dans un autre gène que celui analysé? Mutation dans un gène encore inconnu ? Mutation indétectable ? le doute est maintenu retour à l ’approche statistique

Test génétique Résultat négatif : Pas de terrain de prédisposition ? Mutation dans un autre gène que celui analysé? Mutation dans un gène encore inconnu ? Mutation indétectable ? le doute est maintenu retour à l ’approche statistique conservation des échantillons

Test génétique Résultat positif

Test génétique Résultat positif L ’histoire de la famille est élucidée.

Test génétique Résultat positif L ’histoire de la famille est élucidée. Un diagnostic prédictif est possible chez les apparentés majeurs et qui le souhaitent Les mesures de prévention sont centrées sur les apparentés réellement à risque Les apparentés ne partageant pas le terrain prédisposant sont rassurés

Diagnostic prédictif Mutation identifiée Cancer du sein Cancer de l’ovaire Mutation identifiée Diagnostic prédictif

Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire Ces cancers sont fréquents (42 000 cancers du sein et 4700 cancers de l’ovaire par an en France), 1 femme sur 10 et 1 sur100 respectivement 5 à …% des cas seraient liés à un terrain génétique prédisposant

Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire Arguments en faveur : Plusieurs cas dans une famille sur plusieurs générations Ages de diagnostic jeunes (<40-50) mais pas forcément cancers du sein bilatéraux ou multifocaux Association cancer du sein et cancer de l'ovaire dans une même famille et surtout chez une même personne

Cancer du Sein Cancer du Sein bilatéral 47 et 65 ans Cancer du Sein bilatéral 47 et 57 ans Cancer du Sein 45 ans

Sein 50 Sein 2 2 3 Ovaire 50 Sein Sein Oesophage Sein 33 2 2 4 Sein 61 Ovaire 57 Sein 2 3 2 Ovaire Sein 25 Mélanome

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : les gènes BRCA1 et BRCA2 : gènes codant pour des protéines impliquées dans la réparation de l ’ADN et dans la différentiation de la glande mammaire

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : spectre des tumeurs BRCA Sein chez l’homme Trompe de Fallope Pancreas, surtout BRCA2 Prostate Colon

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : les risques Risque moyen de cancer du sein : 50% à 50 ans, 70% à 70 ans Risque moyen de cancer de l'ovaire : 10 à 30% sur la durée de l'existence. Variable selon les familles

Surveillance sénologique : Contexte: Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein Surveillance sénologique : Contexte: Femmes jeunes Seins denses Radio-sensibilité ? Tumeurs médullaires peu spiculées, peu denses

Surveillance sénologique : Moyens à disposition Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein Surveillance sénologique : Moyens à disposition Examen clinique des seins Mammographie Echographie IRM Analyse cytologique des images anormales

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein Surveillance sénologique : Mammographies annuelles, face et oblique externe, double lecture comparative, numérique si possible, complétées par une échographie A partir de 30 ans et jusqu’à une espérance de vie < à 5-10 ans Examen clinique des seins dans l’intervalle à 6 mois Intérêt émergeant de l ’IRM mammaire, à préférer si un examen est nécessaire avant 30 ans (+écho) Bilan avant et après une grossesse.

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein Chirurgie prophylactique Indication à priori que si risque de cancer du sein important : mutation présente ou risque statistique (pas recommandé si <20%) Technique : mastectomie totale avec conservation de l’étui cutané (SSM) et exérèse (discutée et à discuter) de la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM) Reconstruction immédiate Analyse histologique

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein Chirurgie prophylactique Peu justifié avant trente ans Consultation psychologique, délai de réflexion, CCP, Suivi médical et psychologique IRM avant et après Efficacité >95% Satisfaction >70% Décision individuelle

Surveillance : Intérêt très discuté Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer de l'ovaire Surveillance : Intérêt très discuté Peu sensible, peu spécifique, cancers d’intervalle Examen clinique, échographie pelvienne par voie vaginale, doppler couleur CA125 « A défaut de mieux… » Avancées attendues : analyse plasmatiques

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer de l'ovaire Chirurgie préventive Annexectomie bilatérale sous cœlioscopie Cytologie du Douglas +/- lavage Extraction protégée Histologie Pas d’indication d’hystérectomie sauf utérus pathologique

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer de l'ovaire Chirurgie préventive Recommandée pour toute femme porteuse d’une mutation BRCA ou à risque élevé de cancer de l’ovaire Non justifiée avant 35 ans TSH éventuel jusqu’à 50 ans Suivi clinique et psychologique Validation par un CCP Persistance d'un risque de cancer du péritoine: 1-3% Intérêt supplémentaire : réduction d’environ 50% du risque de cancer du sein même en post-ménopause.

Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire Contraception orale : a priori pas de contre-indication, mais envisager aussi les autres moyens. Possible augmentation du risque de cancer du sein (si pris tôt, longtemps, etc..) mais réduction du risque de cancer de l’ovaire TSH : augmentation du risque non démontrée mais probable chez les femmes à risque... d’où prudence, surtout si risque de cancer du sein > 30 % Stimulations ovariennes : pas de contre-indication formelle mais prudence et considérer ovariectomie ultérieurement si risque de cancer de l ’ovaire

Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire Traitements oncologiques identiques: Chimiothérapie Hormonothérapie Chirurgie Prise en compte du risque de second cancer Attention, une carcinomatose péritonéale peut être primitive même s’il y a déjà un ATCD néoplasique

Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire Hommes avec une mutation de BRCA Pas de recommandation de dépistage mammaire mais vigilance Prostate : si dépistage : PSA annuel

Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire Points divers : Pas de dépistage anténatal (a priori) Pas de contre-indication au don du sang Don de moelle non contre-indiqué Don de gamètes ou d’embryons déconseillé

Le Syndrome de Lynch (HNPCC) Polypes du colon en nombre variable surtout à droite Cancers du colon surtout à droite et apparaissant à un âge précoce Présence d' autres tumeurs, surtout des adénocarcinomes : endomètre, estomac, ovaire, voies urinaires, voies biliaires...

Syndrome de Lynch (HNPCC) - Cancer du colon à 46 ans Cancer de l' utérus à 48 ans Cancer du colon droit Cancer du caecum Polypes du colon à 44 ans

Syndrome de Lynch (HNPCC) - Colon 60 EOA digestif Colon 21 Colon 32 Endomètre 46 Sein 48 Colon 36 Intestin grêle 38 Polypes colon #40

Suivi dans les syndromes de Lynch Coloscopie tous les 2 ans à partir de 20-25 ans Echographie endovaginale de l'endomètre à partir de 30 ans une fois par an, Cytologie, hystéroscopie si doute

La Consultation de Génétique Oncologique Recueil de données

La Consultation de Génétique Oncologique Recueil de données Vérification des informations

La Consultation de Génétique Oncologique Recueil de données Vérification des informations Analyse en terme de syndrome

La Consultation de Génétique Oncologique Recueil de données Vérification des informations Analyse en terme de syndrome Collecte et conditionnement de matériel génétique en vue de l ’analyse moléculaire

La Consultation de Génétique Oncologique Recueil de données Vérification des informations Analyse en terme de syndrome Collecte et conditionnement de matériel génétique en vue de l ’analyse moléculaire Organisation des actions de prévention et de dépistage

La Consultation de Génétique Oncologique Recueil de données Vérification des informations Analyse en terme de syndrome Collecte et conditionnement de matériel génétique en vue de l ’analyse moléculaire Organisation des actions de prévention et de dépistage Prise en charge psychologique

Aspects Éthiques Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille

Aspects Éthiques Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille Notification d'un risque de maladie grave

Aspects Éthiques Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille Notification d'un risque de maladie grave Usage détourné des informations : ségrégation sociale, professionnelle, assurances

Aspects Éthiques Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille Notification d'un risque de maladie grave Usage détourné des informations : ségrégation sociale, professionnelle, assurances Diagnostic anté-natal et avortement thérapeutique

Aspects Éthiques Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille Notification d'un risque de maladie grave Usage détourné des informations : ségrégation sociale, professionnelle, assurances Diagnostic anté-natal et avortement thérapeutique Responsabilités médico-légales

Perspectives Nouvelles techniques de recherche de mutation

Perspectives Nouvelles techniques de recherche de mutation Identification de nouveaux syndromes

Perspectives Nouvelles techniques de recherche de mutation Identification de nouveaux syndromes Clonage de nouveaux gènes de prédisposition

Perspectives Nouvelles techniques de recherche de mutation Identification de nouveaux syndromes Clonage de nouveaux gènes de prédisposition Précision accrue dans la quantification des risques

Perspectives Nouvelles techniques de recherche de mutation Identification de nouveaux syndromes Clonage de nouveaux gènes de prédisposition Précision accrue dans la quantification des risques Prise en compte de facteurs environnementaux

Perspectives Nouvelles techniques de recherche de mutation Identification de nouveaux syndromes Clonage de nouveaux gènes de prédisposition Précision accrue dans la quantification des risques Prise en compte de facteurs environnementaux optimisation du conseil