La réponse immunitaire dans la tuberculose Module broncho-pulmonaire, FCB, 4A, 2007

2 à 3 millions de morts par an La tuberculose 2 à 3 millions de morts par an 8 millions de nouveaux cas chaque année, 2 milliards en contact avec le bacille tuberculeux Bacille aérobe, acido-alcoolo résistant paroi riche en lipide (LAM), Ac mycolique L’agent Mycobacterium tuberculosis R. Koch (1843-1910)

NRAMP1 (natural resistance-associated macrophage protein), Les différentes formes de tuberculose Tuberculose pulmonaire Tuberculose miliaire: dissémination hématogène tuberculose osseuse, génito-urinaires, méningée, hématopoïétique La maladie Chez immunocompétents <10% des individus infectés avec Mt développent la maladie (tuberculose pulmonaire) => dans 90% des cas le système immunitaire contrôle le pathogène => existence de gènes de susceptibilité NRAMP1 (natural resistance-associated macrophage protein), récepteur à la vitamine D, Mannose Binding Protein Chez immunodéficients (HIV+) primo-infection et réactivation, dissémination

Pathogenèse de la tuberculose www.phac-aspc.gc.ca/.../ tb-transmission_f.html. Aérosol Inhalation par les voies respiratoires phagocytose par macrophages alvéolaires Survie dans le macrophage Déclenchement de la réaction immunitaire Formation du granulome (tubercule) Dissémination Élimination de Mt Dormance de Mt

Habitat préféré de Mt = phagosome du macrophage 1ère étape: contact avec le macrophage Interaction de Mt avec les récepteurs de la surface du macrophage Fc récepteur, scavenger receptor (SR), récepteur au mannose (MR), récepteur du complément (CR3) cholestérol => Redondance des systèmes ligand / récepteur nécessaires à l’entrée Entrée par le récepteur des fragments Fc Activation du macrophage Elimination de Mt Entrée par le récepteur CR3 Pas d’activation du macrophage Survie de Mt => La réponse dépend du mode d’entrée

2ème étape: Mécanisme de survie de Mt M. tuberculosis Mt vivant TACO endosome précoce Rab5, Rab7 TACO acidification si Mt tué endosome tardif lysosome faible acidification (exclusion de la pompe à proton) présence de Rab5, absence de Rab7 phagolysosome Inhibition de la fusion phagolysosomale par Mt

3ème étape: activation du SI + IFNg CD8 TCR lyse T gd phospholigand Induction du granulome CMH I IFNg M CMH II CD4 Th1 + TCR CD1 TNFa, IL-12 + glycolipides CD8 ou DN IFNg => rôle essentiel de l ’IFNg

Rôle essentiel de l’IFNg dans la réponse anti-Mt Souris IFNg -/- ou IL-12 -/- Susceptibilité à M. tuberculosis 100 souris type sauvage % survie 50 souris knock-out pour l’IFNg 20 60 jours après infection par le BCG => intervention de cellules T productrices d’IFNg (Th1) patient avec déficience en récepteur pour IFNg Susceptibilité à M. tuberculosis, mycobactéries environnementales, BCG

Mode d’action de l’IFNg Récepteur IFNg M iNOs NO, O2... Effet bactéricide

4ème étape: formation du granulome Cellules DTH Macrophage activés Macrophage avec bacilles Centre caséeux bacilles Macrophage activés Cours de J. Kuby

www.md.huji.ac.il/ mirror/webpath/

www.md.huji.ac.il/ mirror/webpath/

www.asnom.org/ 428_tuberculose.html.

5ème étape: Mécanisme de dormance de Mt En cas d’immunodépression réactivation possible -> pas d’élimination lors de la primo infection Adaptation de Mt liée à la présence de conditions d’anaérobie dans le granulome Arrêt de la réplication mais pas mort => protection contre le SI => protection contre antibiothérapie

5ème étape (bis) La dissémination

infection par Mt ne protège pas contre une ré-infection La vaccination contre la tuberculose est-elle possible? 1890 1ére tentative de vaccin par Koch (sous-unité vaccinale) => échec 1921 BCG (Bacille de Calmette et Guérin) M. Bovis > 3 milliard d’administrations protection contre tuberculose disséminée chez l ’enfant faible protection chez l adulte infection par Mt ne protège pas contre une ré-infection => vaccin possible? absence de mémoire? Stratégies actuelles: les vaccins sous-unitaires (Ag + adjuvant (ex Ag85), ADN...) Pb : activation d’un nombre limité de clones de LT les vaccins vivants atténués mutant de délétion de Mt, BCG recombinant (BCG + cytolysine; BCG + cytokine) les vaccins combinés prime boost (BCG + Ag85; ADN + Ag; ADN + BCG….)