Chirurgie coronaire et antiagrégant plaquettaire Anne-Lorraine Bouquiaux Interne chirurgie cardiaque CHU Trousseau, TOURS

Recommandations ESC 2010 Angioplastie + stent nu (en dehors SCA) : aspirine et clopidogrel 4 à 6 sem puis aspirine à faible dose bittt 1 an en l’absence de risque hémorragique élevé (2B) Angioplastie + stent actif : aspirine et clopidogrel ≥ 1an puis aspirine à faible dose bithérapie à vie en l’absence de saignement ou de problème de tolérance (grade 2C) SCA (ST+ ou AI/ST-) : aspirine et clopidogrel ≥ 1 an puis aspirine à faible dose aspirine et prasugrel ≥ 1 an puis aspirine à faible dose (ST+). Recommandation indépendante de la revascularisation. Ces reco sont importantes car elles reflètent le RT le plus élevé et donc les périodes pendant lesquelles il sera difficile d’arrêter les AAP

Et si on opère! En chirurgie, le risque hémorragique fait peur ! Il faut réduire le risque de saignement pour ne pas thromboser ! Braunwald E 2005 6% des décès post-opératoire sont seulement attribués au saignement (Eikelboom Circulation 2009) Tous les patients ont tendance à arrêter les AAP pendant tout leur traitement (Pocock Circulation 2010)

Recommandations en période péri-opératoire Risque hémorragique périopératoire élevé = interruption du clopidogrel avec poursuite de l’aspirine (GRADE 2+ Accord faible). Risque hémorragique chirurgical faible = conserver au moins un AAP, si le patient est sous bithérapie, idéalement l’aspirine (GRADE 1+ Accord fort). = poursuivre le traitement, si le patient est sous aspirine seule (GRADE 1 + Accord fort). = remplacer par de l’aspirine, si le patient reçoit du clopidogrel en monothérapie et que la chirurgie ne peut pas être réalisée sous ce médicament (GRADE 1 + Accord fort)

161 cas de thrombose tardive de stent actif 118 SCA et 18 morts 48 patients : arrêt asa + clopidogrel (ensemble ou l’un après l’autre) => 75% thrombose < 10 jours => 39% thrombose < 5 jours 94 patients : arrêt clopidogrel seul => 6% thrombose < 10 jours => 2% thrombose < 5 jours Délai médian de 7 jours si arrêt des 2 AAP Délai médian de 122 jours si arrêt clopidogrel mais aspirine poursuivie Délai d’apparition d’une thrombose de stent après l’arrêt du traitement

Recommandations en période péri-opératoire Si patient sous AAP, il est recommandé de réaliser la chirurgie après 5 jours d’arrêt, de façon à réduire le risque hémorragique tout en limitant le risque thrombotique (GRADE 1+ Accord faible). Il n’existe pas d’études démontrant un bénéfice de la prescription d’une HBPM ou d’une AVK en substitution de l’aspirine ou d’une thiénopyridine pour diminuer le risque ischémique. Après la chirurgie > faire une reprise précoce du traitement AAP s’il a été interrompu. Une dose de charge peut être indiquée en cas de risque thrombotique élevé (GRADE 2+ Accord fort).

Mécanismes d’action

4 fois plus de thromboses à 3 ans A. Migliorini Circulation 2009 Test de réactivité plaquettaire après 600 mg de Clopidogrel chez 215 patients ayant subi une angioplastie avec pose de stent actif =>18,6 % patients : activité plaquettaire résiduelle ! (n=40) Mais l’efficacité du clopidogrel n’est pas observée chez tous les patients, et les différents essais cliniques retrouvent environ 10% des patients présentant un événement thrombotique récidivant la 1ère année avec une forte mortalité ! Pourquoi le clopidogrel n’entraine pas une inhibition de l’AP chez tous les patients ? Survie Thromboses stents 3 fois plus de morts à 3 ans 4 fois plus de thromboses à 3 ans

Les Thiénopyridines : pharmacocinétique Même action: métabolite actif = action sur les récepteurs plaquettaires Différence: prodrogues et leur pharmacocinétique La vraie différence n’est pas le métabolite actif qui a la même potentialité sur les récepteurs plaquettaires P2Y12, mais plutôt les prodrogues et leur pharmacocinétique !!! 2 -10% sur les Rc P2Y12 100% sur les Rc P2Y12

Polymorphismes génétiques IPP Polymorphismes génétiques 2% de produit actif qui arrivent zu des Rc plaq seult!

Prasugrel - Efient® AMM européenne et française (janv. 2010) SCA + ATC immédiate ou non En association avec l’aspirine pendant 12 mois Contre indications : ATCD D’AVC/AIT Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) Saignement pathologique avéré Précautions d’emploi : ≥ 75 ans, < 60 Kg (dose d’entretien de 5mg, mais non évaluée) Pontages coronaires ou chirurgie non cardiaque prévus rapidement Insuffisance rénale (élimination 68%) Grossesse et allaitement (déconseillé) Pas ou peu d’interférences médicamenteuses (CYP450) Pas ou peu de conséquences biologiques et cliniques si polymorphismes Quasi pas d’interférences avec médic inh ou inducteurs CYP450 !!!! délai d'action plus court, un pouvoir antiagrégant supérieur et une moins grande variabilité d‘efficacité que le clopidogrel.

Mega Jessica L., Circulation 2009 Le polymorphisme n’affecte pas l’efficacité biologique ou clinique du prasugrel, à l’inverse du clopidogrel (Mega, NEJM 2009) 1466 patients Les différents polymorphismes génétiques des enzymes (zu absorption intestinale et biotransformation hépatique) n’affectent pas l’efficacité biologique et clinique du prasugrel

↑ 6 Hémorragies Majeures TRITON-TIMI 38 13608 patients SCA + ATC Décès CV-IM-AVC Pour 1000 patients ↓ 23 IDM ↑ 6 Hémorragies Majeures MAIS 300 mg de Clopidogrel !!!!! Dose de charge un peu faible => prasugrel sur de gagner !!! Hémorragies majeures (pontages exclus) CV death,MI,stroke

Lancet 2008 A 1 an 0,74 vs 2,05% A 1 an 1,22 vs 2,27% Stent nu Stent actif A 1 mois 0,42 vs 1,44% A 1 mois 0,75 vs 1,66%

Risque hémorragique identique Etude d’une sous population SCA ST+ (3534 patients randomisés) Résultats identiques Etude d’une sous population de patients ayant subi un pontage coronarien dans les 30 premiers jours suivant leur SCA + ATC > hémorragies post-op: Prasugrel Clopidogrel pontage coronaire (437) 14,1% (655mL/12h) 4,5% (500mL/12h) Arrêt AAP 3 jrs avant 26,7% 5% Arrêt AAP 4 à 7 jrs avant 11,33% 3,3% Arrêt AAP > 7 jrs avant 3% Risque hémorragique identique

En résumé Le clopidogrel Résistances : 20 à 40 % (2% clopidogrel se fixent aux plaquettes) Polymorphismes génétiques de l’enzyme 2C19 du cytochrome P450 Probable interaction IPP - clopidogrel (EMEA et FDA) Le prasugrel : (TRITON) autre thiénopyridine mieux absorbée, peu ou pas d’interactions et de résistances Plus efficace après SCA + angioplastie, mais plus de saignements majeurs

Test d’agrégation plaquettaire Le Verify Now P2Y12 - permet de déterminer la réponse indivuelle d’un patient à sa propre thérapie antiplaquettaire, quel que soit l’inhibiteur de P2Y12 prescrit. - mesure le niveau de blocage du récepteur P2Y12 en présence d’inducteurs (ADP), en déterminant l’antiagrégation plaquettaire des plaquettes du patient à des microbilles recouvertes de fibrinogène. - Il est utilisable en salle de KT, est plus spécifique et reproductible que les anciens tests.

Protocole APP en chirurgie cardiaque CHU Tours Si monothérapie apsirine = arrêt aspirine 3 à 5 jours avant la chirurgie Si bithérapie aspirine + clopidogrel = arrêt clopidogrel 5 jours avant la chirurgie + poursuite asprine Si bithérapie aspirine + prasugrel = arrêt prasugrel 7 jours avant la chirurgie + poursuite asprine Exceptions: URGENCE Le premier mois suivant un SCA et/ou ATC : patient sous bithérapie risque thrombotique majeur DISCUTER la revascularisation chirurgicale au deuxième mois

L’avenir... AAP = traitement efficace et nécessaire AAP ayant un antidote AAP avec une demi vie courte (ticagrelor) autre voie d’administration (cangrelor)

Merci de votre attention

ATC + stents actifs 5429p : VN P2Y12 41% mauvais répondeurs Pas de SCA Mort CV IDM Th Stent 2,3% Ou on augmente les doses clopidogrel chez les patients à haut risque , avec une réactivité plaquettaire élevée n’améliore pas la mortalité, les IDM et les TS (stents actifs) La stratégie guidée par les tests d’AP ne marche pas !!!! La double dose de Clopidogrel 600 + 150mg est inefficace chez les mauvais répondeurs : effet biologique limité et effet clinique inexistant Étude RECLOSE2: les SCA ayant une forte réactivité plaquettaire résiduelle après clopidogrel ont un mauvais Pc ! (mortalité cardiaque et thrombose de stent)

Saignement et/ou Transfusion après SCA => augmentation mortalité GRACE Registry CURE Eikelboom Circulation 2006 ACUITY Manoukian JACC 2007 CRUSADE Alexander JAMA 2005

Prasugrel vs Clopidogrel Sous population diabétique de TRITON TIMI 38 (3146p) Il existe un haut niveau d’AP chez le diabétique d’où la nécessité d’un AAP puissant (Montalescot) Le critère primaire, regroupant les décès cardiovasculaires, les infarctus et les accidents vasculaires cérébraux était significativement réduit par le prasugrel chez les non-diabétiques (9,2 versus 10,6 %) et de façon plus marquée chez les diabétiques (12,2 versus 17 %) et particulièrement ceux traités par l'insuline (14,3 versus 22,2 %). Bien que les hémorragies majeures TIMI soient augmentées dans l'ensemble de l'effectif, ce surrisque ne se retrouve pas dans la population des diabétiques (2,6 vs 2,5 %) 3146p diabétiques /13608p Prasugrel vs Clopidogrel  DCV,IDM,AVC  thrombose stent Bénéfice clinique net >> coronariens diabétiques sous Prasugrel ! pas de surrisque hémorragique

43 patients randomisés après SCA Presque tous les patients ont une IAP efficace par rapport au clopidogrel même à forte dose !