Quid des saignements sous anti dépresseurs inhibiteurs de la sérotonine y a-t-il lieu d’en parler 1 heure … Jeudi 15 Novembre 2012 CHU ANGERS

Utilisation des SSRIs Entre 1988 et 2002 : 67,6 millions de nouveau patients traités par SSRIs aux USA : 6,6% de la population En France : se vendrait quelques 65 millions de boîtes d’antidépresseurs par an en France (championne du monde de la consommation !) Objet d’une intense et récurrente polémique Journal Le FIGARO du 29/02/2008 « Les antidépresseurs, trop c'est trop ! » On se souvient des propos présentant Prozac comme la pilule du bonheur abusivement consommée par les Français ! Nouvel épisode : Prozac® et les autres antidépresseurs de nouvelle génération ne seraient …. ….Tous les médecins à travers le monde ont appris qu'un état dépressif est mieux soigné par un antidépresseur plus un soutien psychothérapique que par antidépresseur seul ou psychothérapie seule. Et ne feignons pas d'ignorer que la consommation d'antidépresseurs dans les autres pays est en train de rattraper ce qu'elle est en France : on n'arrête décidément pas le progrès ! Sur Europe 1 le 25/08/2008 « La France, championne du monde des antidépresseurs » Les Français sont champions du monde de consommation des médicaments psychotropes. Même si ce record n‟est pas nouveau, quinze grands médecins spécialistes viennent de lancer un cri d'alarme, paru dans "Psychologies magazine". Objectif : dénoncer "la surmédication du mal-être". Selon eux, la prescription des psychotropes devient parfois une solution de facilité pour des médecins débordés… Le Journal Du Dimanche du 24/08/2008 « Des béquilles contre la déprime » "Une surconsommation de tranquillisants? Ici, c'est un peu comme l'alcool, …

La classe pharmacologique IMAO Non sélectif : Marsilid Sélectif A : Moclamine Imipraminiques (Tricycliques) Amoxapine (Defanyl), amitryptiline (Elavil/Laroxyl), clomipramine (Anafranil), dosulepine (Prothiaden), imipramine (Tofranil), maprotiline (Ludiomil), trimipramine (Surmontil) Certains avec action anti serotoninergique : clomipramine, imipramine Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (5-HT) Selective serotonin reuptake inhibitors = SSRIs Paroxetine : plus puissant des inh 5HTT (Paxil et Paxil CR) Sertraline (Zoloft) Fluoxetine (Prozac et Prozac Weekly) Citalopram (Seropram et génériques Celaxa USA) : inhibiteur faible Fluvoxamine (Luvox USA) Escitalopram (Seroplex et Lexapro USA) Inhibiteur de la recapture sérotonine-norépinéphrine-dopamine = NSRIs Milnacipran (Ixel) Duloxetine (Cymbalta) Venlafaxime hydrochloride (Effexor et génériques) Desvenlafaxime … amitryptiline … Autres classes Lamotrigine (Lamictal et Lamicstart), miansérine (Athymil et génériques), mirtazapine (Norset et génériques), tianeptine (Stablon) En développement Ratio inh 5-HT/NE 1/1 10/1 30/1 8/1

Niveau d’affinité au récepteur (KD) haute modérée faible Clomipramine 0,28+/-0,01 Fluoxetine 0,81+/-0,02 Paroxetine 0,13+/-0,01 sertraline 0,29+/-0,01 Duloxetine Amitriptyline 4,30+/-0,12 Amitriptyline/chlordiazapoxide Amitriptyline/perphénazine Citalopram 1,16+/-0,01 Escitalopram 1,5 Fluvoxamine 2,20+/-0,20 Imipramine 1,40+/-0,03 Venlafaxine 8,90+/-0,30 Amoxapine 58+/-2 Bupropion 9100+/-300 Desipramine 17,60+/-0,70 Doxepine 68+/-1 Maprotiline 5800+/-200 /tetracyclic Mirtazapine > 100000+/- Nefazodone 200+/-20 Nortryptyline 18+/-1 Phenelzine > 100000+/- Protriptyline 19,6+/-0,5 Tranylcypromine 39000+/-2000 Trazodone 160+/-20 Trimipramine 149+/-6 (D’après Ki, Owens 1997, Chen 2009, Castro 2012)

Anti sérotoninergiques non anti dépresseurs Gastro-entérologie Antagoniste 5-HTR3 : alosentron (Lotronex ®) pas d’AMM en France dans colopathie fonctionnelle avec diarrhée Cilansetron : arrêt développement Agoniste 5-HTR4 : Tegaserod dans colopathie fonctionnelle avec constipation puis retiré pour colites ischémiques Prucalopride (Resolor®) AMM en France constipation Antagoniste 5-HTR3 et Agoniste 5-HTR4 Renzapride retiré pour colites ischémiques

1004 résidents d’une unité de soins longue durée à Helsinki en 2003 (Bell) Âge 81,3 +/- 10,9 ans 28 % SSRIs 38 % AINS 13 % SSRIs+AINS 22 % aucun des deux 24 % protecteur gastrique 37% 20% 27% 22%

Utilité des antidépresseurs : les biais Effet anti dépresseurs vs placebo 94% des publications avec un effet favorable de l’anti dépresseur Méta analyse Arroll 2005 : Efficacité SSRIs vs placebo sur score MADRS OR=1,37 (1,21-1,55) p<0,00001 ESI conduisant à arrêt : OR 2,01 (1,10-3,69) p<0,02 Recherche avec Freedom Of Information Act : http://www.foia.gov/ 51% des articles publiés et non publiés avec effet favorable Hamilton Depression Rating Scale Diminution de 9,6 points sous anti dépresseurs Vs 7,8 points sous placebo (Kirsch 2008) FDA « effect of antidepressant is rather small » (Bonin 2012) Taux élevé de rechute sous traitement au long cours 35,2 % à M6 et 45,9 à M12 sous fluoxetine (McGrath 2066) Déclaration ESI dans caractéristiques du produit en Norvège : Aursnes 2008 11/19 ESI à fréquence significative non mentionnée à la date de l’AMM (1989) et toujours 5/19 ESI à la date de l’étude (2008)

Anti sérotoninergiques et risque hémorragique Front Psychol. 2012 ; 3:117. Epub 2012 Apr 24. Primum non nocere : an evolutionary analysis of whether antidepressants do more harm than good. Andrews PW, Thomson JA Jr, Amstadter A, Neale MC. Department of Psychology, Neuroscience and Behaviour, McMaster University Hamilton, ON, Canada. Dr Philippe BEURRIER CTH CHU ANGERS Juin 2009 / Point en sept 2012

Historique 1954 : effet de la 5-HT sur le temps de saignement du lapin (Lecomte 1954) 2012 perfusion de 5-HT à des souris (Ziu) 1955 : Possibilité d’utilisation la 5HT dans la prévention des hémorragies per/post opératoires (Antona 1955) 2012 méta-analyse de l’utilisation des SSRIs dans Sd conronariens aigus (Delisle 2011)

Les premières interrogations Hémorragies  SSRIs au début des Case reports (Yaryura-Tobias 1991, Gunzberger 1992, Ottervanger 1994) risque d’hémorragie lié à l’utilisation de fluoxetine ou de fluvoxamine études observationnelles (De Abajo 1999), explorations in vitro (Alderman 1992) Enquêtes épidémiologiques, études de cohorte rétro puis prospectives, études prospectives (double aveugle) contre placebo, méta analyses

J.Clin Psychopharmaco. 2012 Augl;32(4):518-24 Gastrointest Endosc. 2011 Jul;74(1):22-34.e1. Bleeding after percutaneous endoscopic gastrostomy is linked to serotonin reuptake inhibitors, not aspirin or clopidogrel. Richter JA, Patrie JT, Richter RP, Henry ZH, Pop GH, Regan KA, Peura DA, Sawyer RG, Northup PG, Wang AY. University of Virginia, Charlottesville, VA, USA. J.Clin Psychopharmaco. 2012 Augl;32(4):518-24 Antidepressant use and the risk of upper gastrointestinal bleeding in psychiatric patients: a nationwide cohort study in Taiwan. RLee YC, Shau WY, Chang CH, Chen ST, Lin MS, Lai MS, Cathay General Hospital, TAIPEI, TAIWAN.

Pays Bas 1993 Déclaration 1585 ESI en pharmacovigilance : (Stricker 1994) Les « plus importants » : IDM sous sumatriptan Hépatites cholestatiques sous itraconazole Agranulocytoses sous trazodone Saignements sous fluoxetine et fluvoxamine … Interaction médicamenteuses fluoxetine et fluvoxamine avec coumarine

Pourquoi des saignement ? Physiologie de la 5-HT > 95% de la sérotonine (5-hydroxytryptamine 5-HTT) est localisée en extra cérébral tissu entérochromaffine du tube digestif, mastocytes, cellules parafolliculaires de la thyroïde, dans les granules denses plaquettaires (99% sérotonine circulante) Mécanisme de captage, stockage et métabolisme identique entre plaquettes et neurones ; même gènes impliqués Rôle de la sérotonine au niveau plaquettaire : Agoniste plaquettaire faible Potentialisation des autres agonistes majeurs (adrénaline, ADP, collagène) à de faibles doses Récepteurs membranaires à la sérotonine : >14 connus en 2008 (5-HT1 à 5-HT7) et SLC6 5-HT2A au niveau plaquettaire (antagoniste : ketansérine, R246686) Séquence protéique 5-HT2A plaq vs cérébral identique excepté 1 AA (102 T>C) sans conséquence retrouvée

La sérotonine Italie 1937 Erspamer et Vially : « enteramine » substance induisant contraction musculaire retrouvée à partir cellules entérochomaffines de l’intestin 1948 USA Rapport : composé isolé de sérum bovin induisant contraction vasculaire : « sérotonine » Phénomène déjà décrit chez le chien en 1896 par Weiss sans en comprendre le mécanisme

La sérotonine Tryptophane 1% 99% 5 hydroxy tryptophane Inh TPH : P-chloraphénylalanine methyl ester Tryptophane Apport 350-400 mg/j Tryptophane 2,3-dioxygenase TDO foie TPH1 cell entérochromaffine TPH2 neurones 1% 99% Tryptophane hydroxylase TPH 5 hydroxy tryptophane N formyl kynurénine indoleamine 2,3-dioxygenase Diverses localisations dont intestins IDO Décarboxylase AADC Vit B6 dép NSD1015, Ro4-4602, Inh AADC : carbidopa kynurénine formamidase 5 hydroxy tryptamine sérotonine kynurénine arylalkylamine-N-acétyltransférase AA-NAT kynurénine pathway N-acétylsérotonine N-acétyl-5 hydroxytryptamine hydroxyindole-O-méthyltransférase HIOMT Acide quinolinique, Niacine, Ac kynurénique Ac xanthurénique Ac 5 hydroxyindoleacétique 5HIAA Melatonine (N -acetyl-5-methoxytryptamine)

Synthèse 5-HT intestin : Cellules Entérochromaffines Synthétise 90% ~ 95% du 5-HT organisme (90% CE et 5% neurones TD) Cerveau : raphe nuclei Neurones Sérotoninergiques = 250000 neurones Sur les 1011 neurones Peau Mélanocytes Mast cell Cell de Merkel sang 1% Granules plaquettes 99% transport MAOB Contient ~ 5% du 5-HT organisme Cellules Épithéliales : Élimination 5HIAA urinaire MAOA

Catabolisme 5HT Essentiellement par poumon même si expression MAO diffuse mitochondries Préférence NE 5HT Inh MAO A : Pargyline, clorgyline 5 hydroxy tryptamine sérotonine Monoamine oxydase MAO A Ac 5 hydroxyindole acéthaldéhyde Aldehyde dehydrogénase Monoamine oxydase MAO B Ac 5 hydroxyindole acétique 5HIAA Préférence Dopamine

Physiologie plaquettaire de la 5HT C° 5-HT plasma 15-120 nM/ml TG = TransGlutaminase ADP Épinéphrine / adrénaline Récepteur Adenosine A(2A) NET/SLC6A1 Récepteur β(2)-adrenergique absorption dopamine Sérotonine 5-HT Récepteur D2-like DAT/SLC6A3 Vesicular Mono Amine Transporter Type2 Récepteur SERT/SLC6A4 Faiblement exprimé Régulation avec taux plasmatique en 5-HT Transporteur 5-HT + Granule dense + P11 Proteine Gαq 5-HT Effecteur Phospholipase C Récepteur 5-HT2A  Voie d’activation TG C° plaq 5-HT 31,6 mM/ml Granule α HERG ou KCNH2 plaquettaire ?

Physiologie plaquettaire « sérotonylation ou transmidation » TG dépendante des GTPases TG = TransGlutaminase transport dans les granules Blocage par réserpine (Réversible par PP2 et SU6656), bafilomycine A1 Facilité par inh de Tyr-phosphatase (pervanadate) absorption Sérotonine 5-HT Vesicular Mono Amine Transporter Type2 Récepteur SERT/SLC6A4 Faiblement exprimé Régulation avec taux plasmatique en 5-HT Rab4 5-HT « autocrine » Phénomène Granule dense P11 5-HT Proteine Gαq TG Effecteur Phospholipase C Récepteur 5-HT2A Voie d’activation « Serotonylation » avec activation protéine GTPases Rab4, Rac, RhoA sécrétion Granule α - IP3 PIP2 5-HT TG Ca++ sécrétion fvW, V

Mécanisme action 5HT Agoniste agrégation plaquettaire faible, réversible Potentialisation des autres agonistes majeurs (adrénaline, ADP, collagène, FT) à de faibles doses Action sur d’autres Gp et récepteurs membranaires : CD63/LAMP-3/tetraspanin Hergovitch 2000, ADP-PA coll-PA, CD107a/LAMP-1, CD9/tetraspanin, GpIb, VLA-2/IαG2, PECAM-1, GpIIbIIIa, β-TG, E et P-Selectine, TBXB2 Serebruany 2001, 2003, 2005 relation avec GpIIbIIIa intra plaquettaire (potentialisé par Ca++ et ADP) Souris KOβ3 : diminution expression membranaire SERT et 70% absorption plaq 5HT (Carneiro 2008) Polymorphisme Pro33 β3 (PlA1) absorption 5HT x260 PLeu33 β3 (PlA2) médié par PP1/PP2A et p38MAPK dépôt de fibrinogène, vitesse et taille du caillot sur modèle de thrombose in vitro (Galan 2009) Inhibe la nitric oxide synthase activant le GMPc (= proagrégant plaquettaire : Shen 1999) Modification catabolisme nucléotides par paroxétine (hydrolyse ATP - 60%, ADP -32%, AMP -42%) : Pedrazza 2007 Augmente 60% transfert intra cellulaire GpIbα par intermédiaire enz. de conversion TNF α (TACE, ADAM17) : Duerschmied 2009

Physiologie plaquettaire : interaction avec GpIb (Duerschmied 2009) Sérotonine 5-HT Récepteur 5-HT2A  Voie d’activation stockage Proteine Gαq TACE Récepteur SERT/SLC6A4 P38 MAPK + + Granule dense Glycocalicin/GpIbα Serotonylation GTP GpIbX GpIbα GPV Blocage SERT par SSRIs 5HT plasmatique plus élevé Stimulation 5-HT2R Internalisation GpIbα Diminution de la capacité d’adhésion plaquettaire Granule α

Étude Lopez-Vilchez 2009 Étude de la génération de thrombine (technique fluorogénique, Technothrombin® TGA) PRP seul : pic 270,3 +/- 45,9 nM à 18,5 +/- 0,6 min 5HT : 331,2 +/- 43,5 à 19,1 +/- 0,6 min (p<0,05) TFrich-MicroVesicules : 392,1 +/- 42,9 à 3,3 +/- 0,1 min (p<0,05) Étude ultrastructurale de plaq incubées avec 5HT pendant 1 minute : Apparition de pseudopodes et centralisation des granules État de préexcitation plaquettaire « coated platelet » (renforce notamment l’action du FT) Élévation expression du CD62/P-Selectin

Et d’autres hypothèses/mécanismes Présence de SERT dans lignées de pro géniteurs des MKs (MEG-01) à la fois en membranaire et intra cellulaire avec expression augmentant avec agent différentiant (ATRA et acide valproïque) (Hohmann 2011) Possibilité intervention 5-HT et Récepteurs dans la réponse sympathique à l’hémorragie aigue (Kung 2011) Augmentation ARNm TF et PAI-1 sans modification TFPI et t-PA passant par 5HT1 et 5HT2 (inhibition par methiotepine et MCI-9042) 5-HT intervient comme comme cofacteur du XIIIa (Transglutaminase sérotonilé) +/- Puissant vasoconstricteur : (revue générale Linder 2007) variable d’un animal à l’autre (VCI porc/rat/lapin) Par récepteurs différents : 5HT2A grosses artères et 5HT1B veines Activation des cell endothéliales (Zamani 2012) Contiennent 5 récepteurs (HTR1A, 1B, 1D, 2B, 7) tous couplés prot G via 5-HT1B et plusieurs voies (Src kinases, PI3K, AKT, mTOR, p70S6K, ERK, p38MAPK) Sécrétion de molécules vasodilatatrices

5-HT et Cellule Endothéliale : voie d’activation des kinases (étude Zamani 2012) Cellules endothéliales plaquettes Très efficace taux nécessaire de 5-HT 1:10e du taux physiologique 5-HT HTR1B VEGF G-Prot α γ β VEGFR p38MAPK MEK Src Activation indépendante des même kinases mais moins efficace (taux nécessaire de VEGF très élevés : supra physiologiques et supra tumoraux) P44/42 ERK PI3K AKT p70S6K mTOR

Les gènes SERT/SLC6A4 et 5HTR2A 17 q11.1-q12 31 kb, 14 exons Gène très conservé dans espèces et évolution Intervient/interviendrait dans : Trait anxieux, obsessionnel, compulsif Autres : Sd dépressif bipolaire Sd de Gille de la Tourette Autisme schizophrénie Obésité Colon irritable Protéine : 630 AA 92% homologie avec SLC6A4 cerveau du rat Régulé par : Ser/Thr kinases, phosphatases (PP2A), p38MAPK ITGβ3 13 q12.2 20 kb, 3 exons Récepteur cellulaire du virus JC Expression à partir du gène maternel Protéine : 471 AA

plaquettes Gi/o AMPc Gs AMPc 5HTR5B - Gi/o AMPc Gq PLC Gi/o AMPc 1 p36.3-p34.3 p36- 5HTR1D 5HTR6 2 q36.3-q37.1 5HTR2B 3 p12 q27 5HTR1F 5HTR3E 5HTR3C 5HTR3D 5 p15.3 q11.2-q13 q31-q33 SLC6A3 SLC6A18 5HTR1A 5HTR4 6 q13 q14-q15 q26 5HTR1B 5HTR1E SLC6A8 7 q36.1 5HTR5A 10 q21-q24 5HTR7 11 p13 q23.1 5HTR3B 5HTR3A BDNF 13 q14-q21 5HTR2A 16 q12.2 SLC6A2 17 q11.1-q12 SLC6A4 X p11.23 q24 q28 5HTR2C MAOA et MAOB Gq PLC Gi/o AMPc Gi/o AMPc Gs AMPc Gi/o AMPc Gi/o AMPc NB : seul 5HTR3 non couplé à Prot G mais canal ionique Gi/o AMPc Gs AMPc Canaux ioniques Gq PLC plaquettes Gq PLC

Pourquoi des saignement ? Modèles d’anomalie de la 5-HT

Modèle pharmacodynamique Perfusion de 5-HT in vivo Down-regulation of the serotonin transporter in hyperreactive platelets counteracts the pro-thrombotic effect of serotonin. Ziu E, Mercado CP, Li Y, Singh P, Ahmed BA, Freyaldenhoven S, Lensing S, Ware J, Kilic F. J Mol Cell Cardiol. 2012 May;52(5):1112-21. Epub 2012 Feb 15. Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Medicine, The University of Arkansas for Medical Sciences, Arkansas, USA. An elevated plasma concentration of serotonin ([5-HT]) is a common feature of cardiovascular disease often associated with enhanced platelet activation and thrombosis. Whether elevated in vivo plasma 5-HT per se represents an independent risk factor for platelet hyperreactivity or only is an epiphenomenon of cardiovascular disease is poorly understood. We examined in vitro and in vivo platelet function following a 24h elevation of plasma [5-HT] in mice. In vivo administration of 5-HT using osmotic minipumps increased plasma [5-HT] in treated mice compared to control mice instrumented with saline loaded pumps. 5-HT infusion did not increase systolic blood pressure, but markers of platelet activation including P-selectin and (PE)Jon/A staining were increased and these findings coincided with the enhanced aggregation of isolated platelets in response to type I fibrillar collagen. Tail bleeding times and the time to occlusion following chemical damage to the carotid artery were shortened in 5-HT-infused mice. 5-HT-infused mice were treated with paroxetine (Prx) to block 5-HT uptake via the serotonin transporter (SERT). Prx lowered platelet [5-HT] and attenuated platelet activation and aggregation. These results and our biochemical indices of enhanced 5-HT intracellular signaling in the platelets of 5-HT-infused mice reveal a mechanistic link between elevated plasma [5-HT], abnormal intracellular 5-HT signaling and accentuated platelet aggregation. Although a down-regulation of the serotonin transporter (SERT) on the platelet surface may counteract the pro-thrombotic influence of elevated plasma [5HT], this compensatory mechanism may fail to prevent the increased thrombotic risk caused by elevated plasma [5-HT].

Modèle pharmacodynamique Blocage du Récepteur 5-HT(2A)  Voie d’activation Antiplatelet and antithrombotic activity of SL65.0472, a mixed 5-HT1B/5-HT2A receptor antagonist. Berry CN, Lorrain J, Lochot S, Delahaye M, Lalé A, Savi P, Lechaire I, Ferrari P, Bernat A, Schaeffer P, Janiak P, Duval N, Grosset A, Herbert JM, O'Connor SE. Cardiovascular/Thrombosis Department, Sanofi-Synthélabo, Chilly Mazarin, France. christopher.berry@sanofi-synthelabo.com Thromb Haemost. 2001 Mar;85(3):521-8. The antiplatelet and antithrombotic activity of SL65.0472 (7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(thieno [3,2-c]pyrin-4-yl) piperazin-1-yl]ethyl]-1,2-di-hydroquinoline-acetamide), a mixed 5-HT1B/5-HT2A receptor antagonist was investigated on 5HT-induced human platelet activation in vitro, and in rat, rabbit and canine platelet dependent thrombosis models. SL65.0472 inhibited 5-HT-induced platelet shape change in the presence of EDTA (IC50 values = 35, 69 and 225 nM in rabbit, rat and human platelet rich plasma (PRP)), and also inhibited aggregation induced in human PRP by 3-5 microM 5-HT + threshold concentrations of ADP (0.5-1 microM) or collagen (0.3 microg/ml) with mean IC50 values of 49 +/- 13 and 48 +/- 6 nM respectively. SL65.0472 inhibited thrombus formation when given both intravenously 5 min and orally 2 h prior to assembly of an arterio-venous (A-V) shunt in rats as from 0.1 and 0.3 mg/kg respectively. It was active in a rabbit A-V shunt model with significant decreases in thrombus weight as from 0.1 mg/kg i. v. and at 10 mg/kg p.o. The delay to occlusion in an electric current-induced rabbit femoral artery thrombosis model was increased by 251% (p <0.05) after 20 mg/kg p.o. SL65.0472 (30 microg/kg i.v.) virtually abolished coronary cyclic flow variations (7.2 +/- 1.0/h to 0.6 +/- 0.6/h, p <0.05) and increased minimum coronary blood flow (1.2 +/- 0.8 ml/min to 31.8 +/- 8.4 ml/min, p <0.05) in a coronary artery thrombosis model in the anaesthetised dog. Finally, SL65.0472 significantly increased the amount of blood lost after rat tail transection at 3 mg/kg p.o. Thus the anti-5-HT2A component of SL65.0472 is reflected by its ability to inhibit 5-HT-induced platelet activation, and platelet-rich thrombus formation.

Modèles de pathologies plaquettaires liés à la sérotonine Pathologie clinique humaine Hermansky-Pudlak Sd = Déficit en granules denses isolé ( HPS) divers gènes impliqués : HPS1, HPS2, HPS3, HPS4….HPS8 Maladie de Chediak Higashi (CHS) association avec albinisme Gène LYST Modèle animaux Souris beige (modèle du CHS) et souris Cocoa (modèle du HPS) Souris Ko en Tryptophan Hydroxylase (Walther 2003) : TPH1-/- Survie, taux de plaquette et morphologie inchangés Taux extrêmement faible de 5-HT plaquettaire (5%) dont 40% reste non largable Agrégation plaq à Coll, IIa, TXA2 normale Captation par SERT et transport VAMT2 vers granules dense normaux Symptomatologie hémorragique avec TS x 4 (réversible par application 5-HT et 2/3 par une injection de fvW Protection contre thromboses / FeCl3 lié à instabilité des plaq avec détachement du thrombi du sous endothélium contrairement à thombose occlusive observée chez wild souris Élévation 5-HT et Ca++ cytoplasmique comme pré requis à agrégation

sandy mouse Cocoa mice Beige mice Sandy mouse japanese black cattle basset hound dog

Souris KO KO SERT-/- : Blomberg 2006, Carneiro 2008, Matondo 2009 +/- +/- -/- KO SERT-/- : Blomberg 2006, Carneiro 2008, Matondo 2009 Absence de 5HT intra plaquettaire 1-6% TS 376 vs 223 sec p<0,05 Réduction de 80% agrég à ADP et 50% à IIa, coll nale KO TPH1-/- : Walther 2003 Pas de 5HT circulant TSx4 fois, Saignement sévère Agrég plaq coll, IIa, TXA2 … nale ! KO Rab27b-/- : (GTP binding protein régulateur granules denses) C° intra plaq 5HT : 2.64+/-0.56 g per 109 plaq vs 5.76+/- 0.73 témoin Captation 5HT 46.4+/-6.5% de la normale Agrégation au collagène (forte dose) 7+/-4% et (faible dose) 45+/-9% vs témoins KO Serglycin-/- : … KO Mun18b-/- : … KO SNAREs-/- : ADP IIa Reserpine citalopram Microscopie confocale veerre etfib

Patients avec saignements cutanéo-muqueux inexpliqués Étude prospective 280 patients évalués avec score Tossetto (Quiroga 2007) 17,9 % vWD 23,2% anomalies plaquettaires (dont 3 Déficit en granules dense δ-SPD= Hermansky-Pudlak Sd) ou anomalie de la coagulation autres 59,6% cause inexpliquée : taux plus faible de 5-HT plaquettaire / témoins : 559+/-199 vs 655 +/-205 ng/109 plaq (p<0,0001) ATP plus élevé 4,14 +/-1,21 vs 3,85 +/- 0,92 µM/1011 plaq (p=0,007) NB : Aucune précision sur thérapeutiques autres que arrêt aspirine >7 et AINS >3 j … SSRIs ? …âge 14,5 +/- 9,6 (4 à 48 ans)

Action SSRIs sur les plaquettes Multiples : Inhibe la capture/recapture de la sérotonine par les plaquettes en bloquant le transporteur spécifique Diminuent la concentration intra plaquettaire en sérotonine (de 83% en 2 semaines) : Javors 2000 Inhibent l’agrégation plaquettaire (à épinéphrine, collagène) Allongent les temps d’occlusion sur le PFA 100® Inhibent la secrétion du fvW par cellule endothéliale et plaquettes liée au 5-HT Diminuent l’expression membranaire de GpIb Taux plus faible de fibrinogène (p=0,03), PAI (p=0,01), et plus élevé de complexes Pα2-AP (p=0,046), chez 31 SSRIs vs sans SSRIs ; pas de différence autres APTT, VII, VIII, fvWAg et RCo, Fragment II 1+2, TAT, DD, α2-AP, (Geiser 2011) Inhibent la sécrétion des granules denses (béta-thromboglobuline, Sélectines et PF4….) et marqueurs activations des Cellules Endothéliales (6-Keto-PGF1 et VCAM-1 ….) (Cf Walther 2003)

sous sertraline (n=25) vs placebo (n=39) après Sd coronarien aigu (Serebruany 2003) Pas de différence initiale, utilisation d’autres Anti Agrégants Plaquettaires baseline 6 semaines 16 semaines PF4 UI/ml 54,6 +/- vs 57,4 +/- 26,9 +/- vs 38,1 +/- 37,4 +/- vs 43,6 +/- β-TG 85,9 +/- vs 80,7 +/- 45,3 +/- vs 67,8 +/- 42,8 +/- vs 65,1 +/- PECAM-1 ng/ml 75,7 +/- vs 80,3 +/- 61,1 +/- vs 44,6 +/- 39,7 +/- vs 48 +/- P-Selectin ng/ml 113,1 +/- vs 119,7 +/- 84,3 +/- vs 82,3 +/- 70,4 +/- vs 87,4 +/- TxB2 pg/ml 52,4 +/- vs 55,8 +/- 46,1 +/- vs 43,7 +/- 42,7 +/- vs 48,9 +/- 6-Keto-PGF1 pg/ml 243,3 +/- vs 38,2 +/- 186,4 +/- vs 210,5 +/- 146,3 +/- vs 179,6 +/- E-Selectin ng/ml 84,5 +/- vs 84,5 +/- 72,0 +/- vs 81,3 +/- 62,3 +/- vs 73,4 +/- VCAM-1 898,2 +/- vs 838,0 +/- 756,5 +/- vs 789,1 +/- 718,1 +/- vs 813,9 +/- Vs placebo P<0,05 Vs baseline P<0,05

sous sertraline (n=23) vs placebo (n=32) (Serebruany 2005) Pas de différence initiale, utilisation d’autres Anti Agrégants Plaquettaires 6 semaines 16 semaines PF4 UI/ml 26,8 +/- 12,8 vs 38,2 +/- 25,9 33,5 +/- 25,3 vs 39,7 +/- 22,8 β-TG 41,8 +/- 13,3 vs 65,1 +/- 34,1 45,8 +/- 22,5 vs 67,2 +/- 33,5 PECAM-1 ng/ml 58,6 +/- 13,8 vs 43,8 +/- 17,4 17,5 +/- 17,6 vs 22,6 +/- 22,6 P-Selectin ng/ml 84 +/- 25,6 vs 81,6 +/- 26,3 71,1 +/- 21,5 vs 89,4 +/- 26,4 TxB2 pg/ml 49,8 +/- 23,1 vs 42,8 +/- 25,6 46,9 +/- 23,0 vs 48,2 +/- 24,5 6-Keto-PGF1 pg/ml 199,1 +/- 103,2 vs 208,9 +/- 112,2 155,9 +/- 98,7 vs 175,9 +/- 118,6 E-Selectin ng/ml 71,1 +/- 21,6 vs 80,0 +/- 17,8 60,6 +/- 16,1 vs 71,2 +/- 20,7 ? VCAM-1 786,3 +/- 271,2 vs 779,8 +/- 308,4 759,5 +/- 265,0 vs 795,2 +/- 238,5 Corrélation avec taux de sertraline Négative pour PF4, β-TG, PECAM-1, P-Selectine, TxB2 Positive pour VCAM-1 Vs placebo P<0,05

Techniques d’exploration plaquettaires en clinique TS, PFA 100 agrégation plaquettaire (agrégométrie avec transmission de lumière ou Multiplate®) Test de sécrétion de Sérotonine en technique de recherche Concentration plaquettaire de sérotonine TEG Génération de thrombine : pas de données publiées Marqueurs d’activation plaquettaire (CD62-P/P-Selectin, ANexinV-binding, PF4, Thromboglobuline) Laser Induced Breakdown Spectroscopy PET : traceur α-[11C]methyltryptophan chez souris (Janusonis 2006)

C’est Le test de référence J Thromb Haemost. 2011 Dec;9(12):2389-96. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04487.x. Fondaparinux treatment of acute heparin-induced thrombocytopenia confirmed by the serotonin-release assay : a 30-month, 16-patient case series. Warkentin TE, Pai M, Sheppard JI, Schulman S, Spyropoulos AC, Eikelboom JW. Departments of Pathology and Molecular Medicine, McMaster University, Hamilton, ON, Canada. C’est Le test de référence > Elisa Ac anti PF4

TIH Ser + - - - Héparine (glycosaminoglycane) - - - Complexe IgG - - - Complexe PF4-héparine - + + - PF4 IgG + Récepteur FcγRIIa Granules α Ser Granule dense Contaminants de l’héparine ? Joseph 1975, Greinacher 2008, Adiguzel 2009 Activation plaquettaire Thrombogénèse Élimination plaquettaire

Étude de Musselman 1996 Étude de Kotzailias 2006 Allongement des temps d’occlusion du PFA 100® chez 31% des volontaires sains recevant paroxetine 20 mg/j vs placebo (p<0,02) Étude de Kotzailias 2006 Crossover placebo et paroxetine chez volontaires sains : pas de différence PFA-100®

Étude de Serebruany 2001 Étude plaq en présence de C° croissante de sertraline (S) et N-desméthylsertraline (DS) vs sans drogue Agrégation plaquettaire Diminuée significativement pour ADP, coll et IIa dès 18,1 ng/ml de S, dose dépendante, mais pas pour DS PFA-100® significativement allongés pour S (ADP et Epi) et DS (ADP forte dose) Expression membranaire Significatif pour CD9 (aussi avec DS), GpIb, GpIIbIIIa et P-Selectine (S à 44,7 ng/ml et plus) pas pour VLA-2, CD51/61, PECAM-1

Étude Hergovich 2000 Concentration sérotonine plaquettaire diminue de 83% (p<0,01) après 14j de paroxetine 20 mg/j et PFA 100® s’allonge de 31% (p<0,05)

Étude McCloskey 2008 volontaires rémunérés : 29 sous bupropion et 32 sous SSRIs (1 citalopram, 10 fluoxetine, 2 venlafaxine, 3 paroxetine, 16 sertraline) > 6 semaines PFA100® épi/coll et ADP/coll non différents (p=0,127 et 0,580) Agrégation plaquettaires : Ac arachidonique significativement diminuée (p=0,00001 et nulle chez 14/32) sous SSRIs avec diminution release ATP (p=0,009 et anormal chez 16/32) Collagène : diminution significative (p=0,016) avec diminution release (p=0,006 et anormal chez 25/32) Épinéphrine et ADP diminution mais non significative Thrombine : pas de différence

Épistaxis, hémorragie conjonctivales Étude de Hougardy 2008 43 Patients recrutés par journal local (sous paroxetine depuis > 4 sem, 18 à 70 ans, exclusion : plaq, BH et créat, grossesse …) Questionnaire et bilan sanguin PFA 100®, symptomatologie clinique, polymorphisme SERT allèle court S vs long L Pas de corrélation PFA et allèle, ni symptomatologie clinique et allèle allèle PFA (s) ecchymoses Épistaxis, hémorragie conjonctivales LL (19) 122,5 +/- 24,1 7 (36,8%) 4 (21,1%) SL (18) 122,6 +/- 33,8 3 (16,7%) SS (6) 126,3 +/- 38,3 2 (33,3%) 1 (16,7%) SL et SS (24) 123,5 +/- 34,1 5 (20,8%) 4 (16,7%)

Étude de Abdelmalik 2008 Étude du polymorphisme SLC6A4 du gène (encore appelé SERTs) : Associé à l’activité transcriptionnelle du gène (l’Allèle S a environ 50% de réduction de la 5-HT) Au taux de recapture de la sérotonine Répartition dans la population caucasienne : Allèle S=43% et L=57% LL 32%, LS 49%, SS 19%

19 patients avant et après tt par paroxétine 20 mg/j avant À 6 semaines P= plaquettes 252+/-58 249+/-59 0,547 TS (min) 4,3+/-1,1 5,3+/-2 0,083 PFA ADP (s) 85,7+/-18,4 88,9+/-18,9 0,530 PFA épi (s) 112,4+/-26,4 119,5+/-33,9 0,329 PF4 (UI/106 plaq) 15,9 0,925 PF4 plasma (UI/ml) 6,9 5,8 0,983 Β-TG (UI/106 plaq) 33,5 30,7 0,016 Β-TG plasma 35,8 28 0,879 5HT plaq (ng/plaq) 667 (489-758) 128 (80-141) <0,001

Escalade de dose jusqu’à 40 ou 50 mg/j chez 11 À 6 semaines P= plaquettes 242+/-61 249+/-53 0,470 TS (min) 5,6+/-2,3 5,8+/-2,3 0,523 PFA ADP (s) 88+/-16,4 91,7+/-15,3 0,502 PFA épi (s) 122,6+/-39,7 124+/-30 0,923 PF4 (UI/106 plaq) 16 15 0,799 PF4 plasma (UI/ml) 6,4 5,2 0,575 β-TG (UI/106 plaq) 31,2 32,8 β-TG plasma 28 22,7 0,074 5HT plaq (ng/plaq) 118 (74-143) 100 (86-145) Conclusion : Plus de modification (saturable, échappement)

SS SL et LL 23 -0,5 47 4 3,2 -0,4 -868 -457 PFA100® ADP (sec) Résultat du polymorphisme : SS=3, SL=9, LL=6 Pas de modification du Temps de Saignement chez génotype LL mais significatif pour 2 autres polymorphismes p=0,032 (2,3 minutes) Autres critères : changement entre 6 et 12 semaines sous paroxetine vs taux de base SS SL et LL P = PFA100® ADP (sec) 23 -0,5 0,001 PFA100® épi (sec) 47 4 PF4 (UI/106 plaq) 3,2 -0,4 0,003 5HT plaq (ng/plaq) -868 -457 0,035 Personnes homozygotes SS plus sensibles ?

Étude Flöck 2010 91 patients avec Sd dépressif et 91 témoins Randomisation escitalopram 10-20 mg/j vs nortriptyline 75-150 mg/j Étude agrégation plaquettaire ADP et Collagène à J0-1-3-7-14-21 et tardif J84 De base : agrégation plaquettaire à ADP diminuée de 26% vs témoins (p=0,006), NS augmentée avec collagène Pas de modification agrégation plaq ADP sous escitalopram et réduction 10% à J21 pour collagène Pas de corrélation avec réponse clinique au Sd dépressif (combinaison de score programme CATEGO) J84 : diminution agrég plaq 23% (p=0,03) pour ADP et 15% (p=0,03) coll par rapport à initial avec escitalopram vs 29% (p=0,046) et NS pour nortriptyline

Étude Bismuth-Evenzal 2012 14 Patients depuis 6 mois sous SSRIs (citalopram=5, escitalopram=2, paroxetine=4, fluoxétine=1, sertraline=2) vs 15 étudiants groupe contrôle C° plaquettaire 5-HT diminuée de 66% (p<0,019) 763 +/- 145 vs 262 +/-121 ng/106 plaq Diminution agrégation plaq de 52% avec épinéphrine, 14 et 34% avec collagène (1,5 et 5 µg/ml), 10% avec ADP

Mais attention : problèmes techniques Brand 2011 étude comparative des 101 publications dosant le 5-HT plasmatique chez sujets sains 31,6 nM/l mais SD 38,9 0,6 à 179 Fonction du nombre de patient étudié (plus bas avec beaucoup de patients), année de publication (taux à la baisse), technique utilisée (plus bas avec HPLC) Crédible entre <1 et 3 nM/l

Conclusion Dans les essais humains biologique Dans les essais humains Les SSRIs font indéniablement baisser la C° plaquettaire de sérotonine Résultat sur l’hypoagrégabilité plaquettaire et PFA100 variable, +/- significative, mais de quelle valeur clinique ? … faible Pas d’indication d’étude en routine dans l’état actuel de la science (2012)

Les études cliniques en faveur d’une relation Hémorragies  SSRIs …

Épidémiologique : évaluation des ulcères gastro-duodénaux dans hospitalisation population anglaise 1989 à 1999 (Higham 2002 Historique En 1857 : ulcères gastriques +++ rares en duodénal 20e siècle : inversion avec ulcères duodénaux en augmentation : prévalence UD +33% femmes et +49% hommes et taux d’hémorragies duodénales +50% femmes et +65% hommes de >75 ans Mortalité en baisse Sauf femme > 65 ans stable Inh pompe à proton + 5126 % traitement H pylori … Alcool, tabac … AINS + 13 % AVK + 221 % Aspirine 75 mg + 462 % SSRIs + 1651 %

Étude Hollande : risque d’être hospitalisé pour saignement en fonction du type de traitement antidépresseur (Meijer 2004) 64647 patients sous anti dépresseurs suivi moyen de 229 jours : 196 avec saignement appareillés à 972 contrôles Affinité de l’anti dépresseur N= OR ajusté faible 18 (9,2 %) Référence Mirtazipine, maprotiline, miansérine, nefazodone, trazodone, doxepin, despiramine, bupropion 12 extrêmes : 1,8 à 7,1 (0,1 à 53,2) nortriptyline 4 7,2 (1,0-53,6) moclobemide 2 4,4 (1,1-114,0) intermédiaire 75 (38,3 %) 1,9 (1,1-3,5) Venlafaxine, dothiepin, imipramine, citalopram 7 extrêmes : 2,0 à 3,4 (0,5 à 24,9) Amitriptyline 48 5,6 (1,1-29,1) fluvoxamine 20 7 (1,3-37,5) Élevé 103 (52,6%) 2,6 (1,4-4,8) Fluoxétine 18 7,6 (1,4-41,9) Sertraline 3 4,9 (0,6-39,6) Clomipramine 21 9,4 (1,7-52,6) paroxetine 61 6,4 (1,3-32,6) Total : 196 = 4,9 / 1000 personnes année

De Abajo 1999 : hémorragie gastro-intestinale haute OR 3.0 (2.1 - 4.4) Dune 2000 : hémorragie gastro-intestinale haute OR ? Van Walraven 2001 : hémorragie digestive en gériatrie OR 1,10 (1,02-23,9) 2002 WHO : 400 cas HIC documentées avec anti Ser Dalton 2003 : suivi de population Jutland 1991-1995 hémorragie gastro-intestinale SSRI 3,6 (2,7-4,7), vs NSRI 2,3 (1,5-3,4) vs autres classes 1,7 (0,8-3,1) Movig 2003 : saignement post op et transfusion en orthopédie OR 3,71 (1,35-10,18) Meijer 2004 : saignements tous type OR 1,9 (1,1-3,5) et 2,6 (1,4-4,8) Weinrieb 2005 : augmentation risque de transfusion Tata 2005 : hémorragie gastro-intestinale haute 2,38 (2,08-2,72) Wessinger 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute 1,5 (1,2-2) Dalton 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute Xiong 2006 : pontage coronarien : mortalité OR 1,545 (1,129-2,114) saignement Non Précisé Ziegelstein 2007 : tous saignements en post Sd coronarien aigue : OR 1,65 (1,02-2,66)

Opatrny 2008 : GPReserchDatabase de 400 GeneralPractinionners depuis 1980 en UK 4028 hémorragies digestives hautes entre 01/00 et 12/05 appareillé 40171 témoins 4028 cas 40171 contrôles OR OR ajusté 95% CI antidépresseurs SSRIs 8,3% 4,4% 1,97 1,33 1,09-1,62 Anti dép tricycliques 6,5% 1,52 1,04 0,83-1,30 Venlafaxine 1,4% 0,6% 2,48 1,85 1,34-2,55 Anticoagulants/agrégants Warfarine 7% 2,8% 2,64 2,17 1,82-2,59 clopidogrel 4% 1,3% 3,16 2,07 1,66-2,58

Barbui 2009 : étude cas témoin Lewis 2008 : Étude cas contrôle Delaware 357 patients et 1888 contrôles (nbeuses caractéristiques différentes) : utilisation SSRIs 17,1% vs 10,4% OR 2 (1,4-3) De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie digestive haute vs 10000 contrôles Utilisation SSRIs 3% des patients OR 1,6 (1,2-2,1) et venlafaxine 1,1% avec 2,9 (1,5-5,6) Barbui 2009 : étude cas témoin 11025 patients admis pour saignement inexpliqué appareillés à 21846 témoins Total antidépresseurs OR 0,99 (0,90 à 1,08) Vrai aussi pour sous groupe SSRIs, tricycliques, autres 1008 hémorragies digestives appareillées avec 1990 contrôles Total antidépresseurs OR 1,34 (1,01 à 1,80) sous groupe SSRIs OR 1,31 (0,91 à 1,88), autres 1,74 (1,04 à 2,93) Van-Haelst 2011 : saignement sur PTH 95 ml (9-181) de plus si SSRIs vs sans antidépresseur, sans retentissement sur transfusion Richter 2011 : Gastrostomie endoscopique per cutanées : OR 4,1 (1,1 à 13,4) Källen 2012 : hémorragie intra ventriculaire néonatales 15045 enfants entre 2006-8 : risque lié à utilisation maternelle SSRIs et associés

Risque corrélé avec la puissance du médicament ? Van Walraven 2001 : gastro intestinal : faible affinité, affinité modérée et haute affinité ; vrai pour tous les sous groupes (âges, sexe, diabète, saignements antérieurs, AINS, aspirine, corticoïdes, protecteurs gastriques) sauf anticoagulants Tous saignement (utérin, gastro-intest, cérébral, autres) Meijer 2004 SSRIs de haute affinité : OR 2,6 (1,4-4,8) SSRIs d’affinité modérée : OR 1,9 (1,1-3,5) Lewis 2008 : Étude cas contrôle Delaware SSRIs de haute affinité : OR 2,1 (1,3-3,3) SSRIs d’affinité modérée : OR 2 (1,1-3,6) Antidépresseurs autres ou faible affinité : 1 (0,4-2,3) Chen 2009 : pas de corrélation : faible OR 0,38 (0,11-1,41), modérée 0,93 (0,37-2,31) et haute 0,82 0,44-1,55) affinité vs témoins sur AVC hémorragique Lee 2012 : suivi de 304606 patients à Taiwan sous antidépresseurs appareillés à sans traitement SSRIs à haute affinité : OR 1,38 (1,11-1,71) SSRIs à affinité intermédiaire : OR 1,11 (0,88-1,41) risque corrélé à affinité : p<0,01 Castro 2012 : données UK 26389 patients sous SSRis et saignement digestif haute affinité 601/21462 vs faible/moyenne affinité 333/14927 OR 1,17 (1,02-1,34) Pas retrouvé pour Labos 2011 lors association avec AntiAgrégPlaq

Risque au début du traitement ? Layton 2001 New Zeland Étude observationnelle de cohorte base de donnée de pharmacovigilance 1er mois : RR 1,38 (0,82-2,34) Mois 2 à 6 : RR 1,17 (0,81-1,68) NS après ajustement sur âge et sexe Après arrêt du traitement ? Dalton 2003 et tous les autres … Retour à la normale du risque en quelques jours après interruption du SSRIs

… et les études … non en faveur Hémorragies  SSRIs

De Abajo 2000 : 65 patients avec HIC RR 0,8 (0,3-2,3) Layton 2001 : saignement de tous types RR 1,38 (0,82-2,34) Bak 2002 : HIC RR 1,0 (0,6-1,6) Tata 2005 : hémorragie gastro-intestinale haute 1,1 (0,9-1,4) Andreasen 2006 en chirurgie cardiaque pour réintervention et mortalité à J30 OR 1.0 (0.7-1.4). Transfusion OR 1.1 (0.9-1.3). Kharofa 2007 : Cincinnati 916 HIC et sous arachnoïdiennes sous SSRIs apparéillés 1776 patients Sous SSRIs 7,8% et 8,9% SSRIs non retrouvés comme facteur de risque univarié OR 0,9 (0,6-1,2) ou multivarié OR 0,8 (0,5-1,2) Vidal 2008 : 2783 hémorragie digestive et 7058 contrôle 3% et 2,2% de SSRIs : OR 1,24 (0,88-1,76) Salked 2008 : 2460 hémorragie post partum Ontario 01/99 à 03/05 avec antidépresseurs appareillées 23943 contrôles OR 1,30 (0,98-1,72) pour SSRIs et 1,30 (0,62-2,01) pour non SSRIs Kim 2009 : Étude rétrospective 1380 adultes tt avec antidépresseurs entre 2003 et 2006 avant chir de pontage coronarien 1076 = 78% avec SSRIs ; 304 autre que SSRIs Pas de différence mortalité hospitalière ou saignement (hématome, hémorragie gastro intestinale, reprise chirurgicale) entre SSRIs 9,4% vs autres tt 8,2% : OR 0,93 (0,50 à 1,76)

Douglass 2010 : AVC hémorragique OR 1,15 (0,86 à 1,54) Chen 2009 : Études des bases Medicaire au USA 45 millions de patients entre 01/98 et 12/02 587460 Sd dépressifs avec > 6 mois de traitement 92 patients avec AVC appareillés avec 552 contrôles SSRIs OR 0,82 (0,44 à 1,55) Paroxetine 1,20 (0,67 à 2,48), sertraline 1,29 (0,67 à 2,48), fluoxetine 0,55 (0,19 à 1,54) Douglass 2010 : AVC hémorragique OR 1,15 (0,86 à 1,54) Carvajal 2011 : hémorragie digestive OR 1,06 (0,57 à 1,96) Napenas 2011 : non retrouvé dans chirurgie dentaire : rétrospective chez 92 patients sous SSRIs vs témoins à Singapour Harirchian 2012 : pas de complications hémorragiques en chirurgie plastique lié à SSRIs Tully 2012 Pas de sur risque morbidité, transfusion, saignement, mortalité dans 105 SSRIs vs 4031 non SSRis avec chirurgie cardiaque (et même moins de transfusions plaquettaires) Maschino 2012 database française de pharmacovigilance sur 3 ans : 1977 ESI avec AntiAgrégPlaq +/- SSRIs dont 67,3% concernant saignement : OR 0,8 (0,5-1,2)

Méta analyses… Hémorragies gastro intestinales : Loke 2008 Retient 4 études (De Abajo 1999, Tata 2005, Dalton 2003, Helin-Salmivaara) étude Type d’étude année N hémorragie Risque SSRIs seul Risque AINS seul Risque cumulé des 2 De Abajo Cas contrôle 93-97 1651/10000 2,6 (1,7-3,8) 3,7 (3,2-4,4) 15,6 (6,6-36,5) Tata Cas contrôle 90/03 11261-53153 2,6 (2,2-3,1) 2,2 (2,1-2,3) 2,9 (2,3-3,8) Helin-Salmivaara 00/04 9191/41780 1,3 (1,1-1,5) 2,8 (2,7-3) 4,2 (3,3-5,3) Dalton Cohorte rétrospective 26005 sous SSRIs 91-95 3,6 (2,7-4,7) 4,5 (3,9-5,2) 12,2 (7,1-19,5) Total : 2,36 (1,44-3,85) 3,16 (2,40-4,18) 6,33 (3,40-11,82)

Sous population à risque ? Médications associées Substratum génétique Pathologies associées

Interaction avec d’autres médications ? Association AINS et SSRIs : Kusunoki 2007 Case report : Van Cann 2008 (naproxen 500 et sertraline 100) Vidal 2008 : ne renforce pas risque des AINS seuls OR 7,82 (6,79-9) : 8,32 (4,69-14,76) Lewis 2008 : pas de relation avec AINS dans hémorragies digestives hautes Loke 2008 : méta analyse association avec AINS : Risque X 2 hémorragies gastro intestinale De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie digestive haute vs 10000 cas contrôle Avec AINS OR 4,8 (2,8-8,3) Pinto 2009 : 4 études de cohorte et 5 études cas contrôle OR entre 1,8 et 15,6 avec suivi entre 6 mois et 13 ans Dall 2011 : OR 3,91 (2,03-7,52)

Association AVK et SSRIs : Nb : Fluoxetine et fluvoxamine = inhibiteurs du CYP2C9 Kurdyak 2005 : analyse introduction SSRis chez patients sous warfarine depuis >1 an entrant pour hémorragie gastro-intestinale : OR 1,2 (0,8-1,7) fluoxetine/fluvoxamine et 1,1 (0,8-1,7) pour autres SSRIs Cas clinique Glueck 2006 : Cas clinique Monastero 2007 : déséquilibre INR brutal chez une patiente avec une valve cardiaque traitée par duloxetine (cytochrome P450) Schalekamp 2008 : étude cas contrôle acenocoumarol et phenprocoumon avec SSRIs 1848 patients avec saignement nécessitant hospitalisation Sous SSRIs OR 0,8 (0,4-1,5) pour saignement gastro-intestinaux et OR 1,7 (1,1-2,5) pour saignement autres Wallerstedt 2009 : warfarin : étude de cohorte dans fa N=117 entre 01/99 et 09/05 Saignement 17 patients (23 saignements) avec SSRIs et 2 patients avec 2 saignements sans SSRIs : p=0,0003 Risque OR 51,4 et 23,9 par année patient Pas associé à un changement de la dose de warfarine ou de l’INR

Hauta-Aho 2009 Saignement chez 6772 patients hospitalisés à Turku sous warfarine 48% des patients avec interaction médicamenteuse possible OR pour saignement : Inhibiteurs du CYP2C9 : 3,6 (2,4-5,6) AINS : 2,6 (1,6-4,2) Coxibs : 3,1 (1,4-6,7) SSRIs : 2,6 (1,5-4,3) Non SSRIs : 1,2 (0,3-4,3) Anti Agrég Plaq : 1,6 (0,8-3,1) Cochran 2011 : Étude rétrospective unicentrique : warfarine en ambulatoire avec quelconque (n=46) vs sans (n=54) antidépresseur Calcul de risque avec Beyth et Kuijer’s Bleeding risk score Équilibration INR non différente Saignement 22/46 (48%) vs 17/54 (32%) = OR 2,0 (0,9-4,5) saignement sévère 6/46 (13%) vs 3/54 (6%) = OR 2,6 (0,6-1,1) Hospitalisation pour saignement 5/46 (11%) vs 2/75 (2,7%) = OR 6,5 (0,7-57) SSRis vs non SSRis Saignement OR 2,6 (1,01-6,4) p=0,04 et saignement majeur OR 7,0 (1,2-40) p=0,03, hospitalisation OR 7,0 (1,2-40) p=0,03 Teichert 2011 : risque surdosage pour acenocoumarol retrouvé avec fluvoxamine RR 2,63 (1,49-4,66) et venlafaxine RR 2,19 (1,21-3,99) mais pas autres SSRIs Hackam 2012 Dans HIC, association SSRIs avec anticoagulants oraux RR 1,56 (1,33-1,83)

Association antiagrégants plaq et SSRIs : clopidrogel et paroxetine : Fernandez-Fernandez 2008 De Abajo 2008 : database UK 1321 patients avec hémorragie digestive haute vs 10000 cas contrôle OR 4,7 (2,6-8,3) Labos 2011 : clopidogrel+SSRis vs clopidogrel seul OR 1,54 (0,70-3,39) Association aspirine et SSRIs De Abajo 1999 : Dalton 2006 : hémorragie gastro-intestinale haute Kotzailas 2006 : pas de renforcement paroxetine sur inh plaquettaire à aspirine chez hommes fumeurs (évalué sur PFA, cytométrie TAR CD62P) Lewis 2008 : pas de relation avec aspirine dans hémorragies digestives hautes Étude expérimentale chez le rat : (Yamaguchi 2008) paroxetine stimule la sécrétion gastrique acide Co administration avec aspirine synergique sur la sécrétion acide avec saignement gastrique Labos 2011 : ASA+SSRis vs ASA seul OR 1,42 (1,08-1,87) Dall 2011 : OR 3,00 (0,94-9,54) Association aspirine+clopidogrel et SSRIs Labos 2011 OR 1,57 (1,07-2,32)

Analyse registres de pharmacovigilance (USA et Canada) 101 rapports 44% homme et 56 % femme Âge moyen 66 ans (38% inf à 60 ans) Délai moyen de 25 semaines après début SSRIs Utilisation autres méd : 67% AINS (dont 23/68 avec anti COX-2) 31% aspirine Clopidogrel 2 et ticlopidine 1 AVK ou héparine 11 cas Conclusion risque x 500 en coadministration AINS et SSRIs (sensiblement identique au risque aspirine+AINS)

Prédisposition individuelle ? femme 27 ans avec même symptômes (ecchymoses, hématomes) sous venlafaxine puis paroxetine puis sertraline ; bilan hémostase avec agrég plaq… nale ; réintroduction venlafaxine dose croissante 75 puis 75+37,5/j avec reprise des symptômes (Sarma 2006) étude agrég plaq témoins avec anomalies coll et ac ara sans 2e vague interruption venlafaxine sans nouvelle étude agrég plaq chez la patiente … Risque retrouvé au niveau familial… Anomalies plaquettaires préalables méconnues ? Polymorphisme du 5-HTR / SLC6A4 Non retrouvé pour pour la paroxetine (Abdelmalik 2009)

Pathologies associées facteur de confusion pour études de saignement sous SSRIs « Âge » NB : Taux de 5HT diminue avec âge (Hervig 1996) enfant, préférence femme 2/3, jeune ou personne âgée pour saignement gastro-intestinaux Quelque soit l’AntiAgrégPlaq ou la combinaison d’APP associé au SSRis : OR entre 1,18 et 1,55 (min 1,06 à max 2,16) (Labos 2011) Insuffisance rénale pour ASA, anémie ou pathologie hématologique et traitement antidiabétique pour ASA+clopidogrel H pylori Dall 2011 : étude 53 Hémorragies gastro-intestinales sévères sous SSRIs ; OR 2,73 (1,17-6,36) avec vs sans H pylori

Quels type de saignement ? Graves ou mineurs mineurs très souvent rapportés mais peu étudiés statistiquement : cutanéo-muqueux (revue dans Serebruany 2006) Ecchymoses, purpura pétéchial, épistaxis, hématomes sous cutanés, ménorragies, hémorragies sous conjonctivales Chez le nouveau né : rares HIC (sous diagnostiquées ?) HIC, rétro péritonéales, digestives Avec anémie et transfusion Décès exceptionnel

Sur 196 motifs d’hospitalisations pour saignement sous SSRis (Meijer 2004) 93 = 47,4% cause génitale ménorragies, métrorragies, saignement post ménopause 31 = 15,8% Gastro-intestinal haut ulcères, hématémèses, méléna, rectal 21 = 10,7% Cérébral sous arachnoïdienne, HIC, sous dural 45 = 23% autres Hématurie, épistaxis, hémoptysies, hémarthrose, hématomes, saignements anormaux post opératoires

Hémorragies digestives Ahsberg 2010 Prévalence en 1984, 1994, 2004 sur Lund SSRIs associés aux hémorragies hautes non ulcéreuses et non sur varices oesophagiennes ainsi qu’aux hémorragies basses

HIC Méta analyse Hémorragies Intra Crânienne et SSRIs (Hackam 2012) Analyse avec ajustement RR 1,51 (1,26-1,81) HICérébrale RR 1,42 (1,23-1,65) Association avec anticoagulants oraux RR 1,56 (1,33-1,83) Ensemble des analyses de cohorte = RR 1,61 (1,04-2,51) cas/contrôle = 1,34 (1,20-1,49) étude cross-over = 4,24 (1,95-9,24)

Néo natal SSRIs traversent la barrière placentaire Taux NN 65-72% celui de la mère Passent dans le lait 10% du taux sanguin maternel Plus petit poids de naissance OR 3,64 (1,01-13,08), plus grande fréquence séjours en néonatologie OR 3,30 (1,45-7,54), prématurité OR 4,08 (1,20-19,93) Rares complications hémorragiques intra cérébrales : Hématomes cutanés chez le rat Stanford 1993 Källen 2012 : hémorragie intra ventriculaire néonatales 15045 enfants entre 2006-8 : risque lié à utilisation maternelle SSRIs et associés Hématome Intra Cérébral avec nécessité d’une dérivation ventriculaire 5HT plaq 93 mère, 143 enfant (nale >400 ng/109 plaq ) Duijvestijn 2003

Intoxications au SSRIs Syndrome Sérotoninergique Pas de saignements signalés … CAP USA : Nelson Clinical Toxicology 2007 Ou rapporté à l’HTA (epistaxis Maréchal 2011)

Nelson 2007 : données des Centre anti poison aux USA 31181 signalements en 2004 65 % déclarés par structures de soins 17 % pour moins de 16 ans 1426 Atteintes graves avec 103 décès mais 100 avec polymédications Sd sérotoninergique : dysautonomie, confusion-coma, épilepsie, Sd extrapyramidal sévère, hyperhermie Allongement du QT pour certains (citalopram) Sous déclaration peu probable, effet saturable au niveau des plaquettes, pas un problème … ?

Conclusion clinique La plupart des études retrouvent une augmentation du risque : significative ou n’atteignant pas le seuil de significativité (manque de puissance des études) Symptomatologie hémorragique de faible gravité de type hémostase primaire identique aux anomalies des Granules denses, vWD types 1, thrombopathies Le considérer comme équivalent à un Anti Agrégant Plaquettaire À intégrer aux autres facteurs : type de chirurgie (haut risque hémorragique) autres médications AINS, aspirine, AVK … attention Cytochromes Sensibiliser les patients et autres thérapeutes avec possibles interruption transitoire (chirurgie) Question d’un éventuel avantage anti thrombotique (pas validé) Pas un problème de santé publique majeur

Eur. J Clin Pharmacol. 2012 Apr 15. Bleeding adverse drug reactions (ADRs) in patients exposed to antiplatelet plus Serotonin Reuptake Inhibitor drugs: analysis of the French Spontaneous Reporting Database for a controversial ADR. Maschino F, Hurault-Delarue C, Chebbane L, Fabry V, Montastruc JL, Bagheri H; French Association of Regional Pharmacovigilance Centers. CONCLUSION: « The data did not demonstrate any significant association between bleeding ADRs and exposure to SRI + antiplatelet agents versus antiplatelets alone. Considering other conflicting results, this risk should be kept in mind by physicians when treating patients with several risk factors »

Étude de Coupland UK 2011 Patients de plus de 65 ans (moyenne 75 ans) Diagnostic de dépression entre 1996 et 2007 Risque de décès à 1 an : 7,04 % sans antidépresseur 8,12 % antidépresseurs tricycliques 10,61 % SSRIs 11,43 % autre classe

… phase de Sensibilisation … Dall 2012 Danemark Étude de la re prescription après une hémorragie gastro-intestinale hospitalisée : À 1 an 82% des SSRIs 25% AINS 43% aspirine faible dose 68% AVK 55% clopidogrel 71% dipyridamole 75% 97% 95% 99% 83% 94% En association inh pompe à proton

… Phase de précaution … Banque de sang ne prélevant pas ou ne conservant pas de CP de donneurs sous SSRIs Étude de plaquettes conservées 5 j (8 donneurs SSRIs vs 10 contrôle) (Reikvam 2012) Taux intra plaquettaire effectivement plus faible Agrégométrie, TEG, analyse Gp en CMF sans différence

… phase de recherche … étude de lIferanserin en application locale sur hémorroïdes vs placebo : Phase II (Herold 2012) Antagoniste sélectif 5-HT2A 100% de saignement dans chaque bras Mais moins importants (p<0,0001) Étude antagoniste 5HTR2A (APD791 Arena Pharmaceuticals) dans modèle canin de thrombose coronarienne : maintien flux coronarien obtenu 58-59% vs 21-28% solution saline (Przyklenk 2010)

S’ils favorisent le saignement les SSRIs diminuent-il les processus thrombotiques ?

Substratum pré clinique Souris KO ApoE-/- avec injection carotidienne de FeCl3 et régime riche en graisse 16 semaines : 100 % de sténose ApoE-/- et HPS3-/- : complètement résistante (King 2009) Alors que résultats controversés avec anti GpIIbIIIa, non obtenus avec aspirine, inh de P2Y12 Taux élevés de 5HT dans les sténoses coronariennes vs pas de sténose (avant coronarographie) : OR 3,4 (1,2-9,8), et surtout < 70 ans 15,29 (1,58-147,6), (Vikenes 1993) tabagisme 4,8 (1,9-12,2), hypercholestérolémie 2,9 (1,1-7,6), thrombocytose 3,0 (1,0-9,5), pathologie coronarienne familiale 2,3 (1,0-5,2) Injection de 5HT intra coronarien : vasoconstriction (Golino 1991, 1994)

En effet la sérotonine intervient : Participe à agrégation et adhésion plaquettaire Mais aussi : Puissant mais complexe vasoconstricteur Effet toxique direct (Kishi 1989) et mitogénique sur cell endothéliales et cell musc lisses (réf 29 de King) Avec l’histamine augmente la perméabilité vasculaire Synergie avec TXA2 Avec ADP renforce le burst oxidatif sur : leukocyte-platelet interaction …

Les nouveaux AAP de demain …! 1° Risque cardio vasculaire augmenté chez le patient déprimé (cf revue Pozuelo 2009) 2° Taux de 5-HT élevé dans la dépression 3° SSRIs font baisser le taux de 5-HT Les SSRIs peuvent ils faire baisser le risque vasculaire …

Études cliniques En Chirurgie cardiaque : peut être selon étude dédiée à autre chose lors de Sd dépressif post chirurgie cardiaque Durée d’hospitalisation plus courte, même mortalité ; morbidité saignement/thrombose non précisée dans l’abstract (Hata 2011)

En post pathologie coronarienne aigue Pas de différence 2 bras étude randomisée paroxétine vs placebo (Strik 2000) SADHART 2003 : OR 0,77 (0.51-1.16), ENRICHD 2005 (Taylor) : bénéfice mortalité 0,57 (0.38-0.84), récidive IDM 0,53 (0.32-0.90), mais biais (HTA, tabac, artérite…entre populations SSRIs, autres antidépresseus, témoins) Ziegelstein 2007 : plus de saignement mais moins de récurrence coronarienne cardiaque OR 1,65 (1.02-2.66), Plus faible taux de réadmission (Delisle 2011) Métanalyse retenant 5/20 études randomisées vs placebo : simple diminution réH mais NS pour décès, IDM ou patho coronarienne majeure (Mazza 2010) Méta analyse retenant 5/11 études randomisées vs placebo : diminution réH pour cause coronarienne OR 0,63 (0.46-0.86), décès 0,56 (0.35-0.88), score de dépression (Pizzi 2011) Améliorerait anti agrégation post stent Pourrait rattraper 30% résistant clopidogrel question triple antiagrégation : ASA-clopidogrel-SSRIs (Duerschmied 2012)

En pré pathologie coronarienne : Dans Insuffisance cardiaque Étude Meier 2001 chez patients à risque : pas de modification délai 1er IDM OR 1.1 (0.7-1.6). Dans Insuffisance cardiaque Étude SSRIs sur agrégation plaq PRP et sang total, PFA100®, marqueurs membranaires plaq (CD31/PECAM-1, CD41/GpIIbIIIa, CD42/GpIb, CD62p/P-Selectine, CD63/LAMP-3, CD107a/LAMP-1, CD107b/LAMP-2) et microparticules (CD151 et CD14) (Serebruany 2003) Pas d’étude clinique Risque AVC ischémique Bak 2002 : RR 1,1 (0,9-1,4) En post AVC ischémique Meilleure récupération neurologique ? (étude FLAME Chollet 2011) récidive (Lorge 2003)

Recherche pharmaceutique de nouvelle molécules versant prévention des thromboses effet mixte anti 5HTR1B/2A : SL65.0472 (Berry 2001) Étude antagoniste 5HTR2A : APD791 (Arena Pharmaceuticals) dans modèle canin de thrombose coronarienne : maintien flux coronarien obtenu 58-59% vs 21-28% solution saline (Przyklenk 2010)

Conclusion Tout n’est pas dit Domaines non encore bien évalués dans les saignements (ECM) meilleure méthodologie/puissance des études potentiel anti agrégant bénéfiques

processus traumatique 5-HT et hémorragies SIRs Anomalies des plaquettes Anomalies de la Coagulation ? Anomalies des Cellules endothéliales Anomalies du sous endothélium : matrix Extra cellulaire avec ou sans processus traumatique

Psychopharmacology (Berl). 1994 Nov;116(3):385-7. Platelet serotonin uptake sites increased in drinkers of ayahuasca. Callaway JC, Airaksinen MM, McKenna DJ, Brito GS, Grob CS. Department of Pharmacology and Toxicology, University of Kuopio, Finland. The binding of [3H]citalopram to the platelet 5-hydroxytryptamine (5-HT) transporter was measured in a group of healthy male drinkers of ayahuasca, a psychoactive sacrament indigenous to Amazonia, and a group healthy male controls. An increased number of binding sites (Bmax) in the platelets of ayahuasca drinkers was found, while the dissociation constant (Kd) remained the same for both groups. If indicative of neuronal 5-HT uptake activity, these results would suggest a decreased concentration of extracellular 5-HT, or a response to increased production and release of 5-HT. Such changes in 5-HT synaptic activity, in this case, should not be misinterpreted as an indication of developing neurological or psychiatric illness.