La Mucoviscidose

Mucoviscidose Affection létale héréditaire à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations caucasiennes Incidence estimée : 1 ~ sur 4400 naissances Nombre de personnes atteintes en France ~ 6 300 Mutations du gène CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator Age médian de survie (ans) 5 10 15 20 25 30 35 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2

Gène codant pour la protéine CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator Gène identifié en 1989 Situé sur le bras long du chromosome 7 (7q31) 250 Kb 27 exons 27

Protéine CFTR : membre de la famille des transporteurs ABC (ATP binding cassette)

régulateur d’autres canaux ioniques Fonctions de CFTR Canal chlore et régulateur d’autres canaux ioniques - Cl- CFTR Canaux chlore accessoires ENaC + Na+ 25

Classes de mutations du gène CFTR non formée I G542X 2.4% CFTR non mature II F508del 68% Régulation altérée III G551D 1.6% Conductance altérée IV R117H <1% CFTR formée en faible quantité V - VI 5,7,9T <1% NORMAL 2

Courbes de survie en fonction du génotype CFTR Médiane de survie = 50 ans Médiane de survie = 36 ans McKone, Chest 2006

Atteinte respiratoire dans la mucoviscidose mécanismes Gène CFTR muté Protéine CFTR défectueuse Transport ionique altéré Mucus anormal Inflammation infection Destruction tissulaire pulmonaire 2

Les éléments du diagnostic Le test de la sueur Test de référence : Test de Gibson et Cooke : Dosage des ions chlorures dans la sueur recueillie par iontophorèse à la pilocarpine Poids de sueur nécessaire pour résultat fiable > 100 mg Résultats : taux chlorures > 60 mmol/L : confirme le diagnostic 40 – 60 mmol/L : taux intermédiaire à confronter à la clinique < 40 mmol/L : infirme le diagnostic à priori mais à toujours confronter à la clinique (attention, pour les nourrisson, test négatif quand < 30 mmol/L) Etude génétique Recherche des 2 mutations

Atteinte respiratoire et prise en charge Conditionne le pronostic : Responsable de 90 % des décès Développement progressif d'une insuffisance respiratoire Chronique Présentation clinique Jeune enfant: peu spécifiques : bronchites récidivantes, toux persistante Enfant plus âgé: Toux grasse chronique, expectoration muco-purulente, cyanose, hippocratisme digital

Hippocratisme digital

Atteinte respiratoire et prise en charge Poussées de surinfection : Apparition ou recrudescence de la toux Modification de l'aspect de l'expectoration Modification de la dyspnée Diminution de la tolérance à l'effort Modification de l'auscultation Asthénie Perte de poids, anorexie, baisse de l'appétit

Atteinte respiratoire et prise en charge Fonction respiratoire Evaluation de l'obstruction bronchique par les courbes débits-volumes (VEMS) Surveillance de la saturation en 02 Test d'effort Evaluation radiologique Radio thorax, tomodensitométrie Distension pulmonaire Bronchectasies, bouchons muqueux

Autres germes gram négatifs Evaluation microbiologique Principaux germes Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa Autres germes gram négatifs Largement répandus dans l'environnement Résistants aux antibiotiques Burkholderia cepacia Alcaligenes xylosoxidans Stenotrophomonas maltophilia

Traitement de l’atteinte respiratoire Kinésithérapie quotidienne Antibiothérapie Orale, IV répétée, Inhalée Anti -inflammatoires Corticothérapie inhalée?, par voie générale DNase recombinante Oxygénothérapie Ventilation mécanique Transplantation pulmonaire

Atteinte digestive et prise en charge Manifestations Atteinte pancréatique 85 % des patients Physiopathologie Accumulation de bouchons muqueux dans les canaux pancréatiques, responsable d'une obstruction canalaire et d'une dégénérescence du tissu pancréatique avec atrophie des acini et transformation graisseuse du pancréas ----> Maldigestion et malabsorption Selles fréquentes, abondantes et graisseuses

Atteinte digestive et prise en charge Atteinte hépatobiliaire 10 % des enfants vers 10 ans Accumulation d'un matériel granuleux dans les canalicules biliaires intra-hépatiques : cholestase Initialement: anomalies biologiques Développement progressive d'une cirrhose

Atteinte digestive et prise en charge Manifestations intestinales Troubles de la motricité digestive Iléus méconial Puis épisodes de douleurs abdominales et de syndrome subocclusif avec distension abdominale Fréquence de l'existence d'un reflux gastro-oesophagien

Traitement Alimentation Extraits pancréatiques Atteinte hépatique Hypercalorique, adaptée au goût de l’enfant 10 - 15 % protéine 35 -45 % graisses (graisses végétales) 45 - 55 % glucides Parfois nécessité d’une assistance nutritionnelle Extraits pancréatiques 10 000 UI lipase /kg sans dépasser 250 000 UI Supplémentation en vitamines liposolubles Atteinte hépatique Acide ursodesoxycholique (URSOLVAN) pour le traitement de la cholestase

22

Bénéfices et inconvénients du dépistage néonatal de la mucoviscidose Diagnostic précoce * Amélioration nutrition * Prévention complications * Epidémiologie, description * Etudes présymptomatiques * Amélioration respiratoire * Survie améliorée * Colonisation précoce pyocyanique * Anxiété famille * Dépistage des porteurs sains * + - ? Brouard J et al. 2005 Chatfield S et al. 1991 Farrell P et al. 2001 Munck A et al. 2008 Waters DL et al. 1999 23

Dépistage néonatal – Stratégie Dosage de la TIR (trypsine immunoréactive) maternités  laboratoires  associations régionales  CRCM Analyse des résultats par la commission technique de l’AFDPHE Centralisation & Optimisation 2008 24

Dépistage néonatal - résultats 2002/2007 Nb NN testés 4 329 571 % suspects TIR-J3 > seuil 0.63 % biologie moléculaire 97.9 malades 2 Kit CF30 739 739 1 Kit CF30 2230 224 0 kit CF30 23565 24 Kit CF30 Elugicen Orchid ARMS: F 508, I 507, 1078del T, 1717-1G > A, 2183AA>G, 3659 delC, 3849+10 kbC > T, 621+1G > T, A455E, E60X, G 542X, G551D, N1303K, R1162X, R117H, R334W, R347P, R553X, S1251N, W1282X, 1811+1.6kbA>G,2789+5G > A, 3120+1G > A, 3272–26A > G, 394 del TT, 711 + 1G > T, G85E, Y1092X, Y 122 X, W846X risque d’être malade TIR-J3 < 100µg/l : 1/22 TIR-J3 > 100µg/l : 1/3 Incidence des NN dépistés malades 1/4387 (variations régionales Réunion 1/2460 Midi Pyrénées 1/6760) Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE 25

Les dépistés atteints de mucoviscidose Clinique Poids de naissance médian (g) 3120 2780-3450 % prématurité < 37 s 8.3 Age médian 1ère consultation (j) 35 29-47 (hors iléus méconial) % symptômes 1ère consultation 54 Signes Digestif 69% et/ou Hypotrophie 44% et/ou Respiratoires 24% Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE 26

Les dépistés atteints de mucoviscidose Kit CF30 au niveau national : 86.2% des allèles (toutes les régions > 80% sauf PACA/Limousin) 85% au moins 1 F508del 41% F508del/F508del Mutations Screening exhaustif du gène au niveau national : 98.9% des allèles 22 allèles « en cours » d’identification (19 patients) 186 mutations différentes (18 sont trouvées > 10 fois) Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE 27

Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE Les formes frontières 15% R117H concernée dans 8% des cas « Etude exhaustive du gène chez nourrissons ayant 2 TS chlorure >30 <60 et 1 ou 0 mutations de CFTR » « Tous les enfants avec 2 TS intermédiaires devraient avoir un nouveau TS entre 6 et 12 mois dans un centre validé »… ECFS Difficulté annonce diagnostic Suivi hétérogène ? Maintien R117H ? Stratégie TIR/PAP (Sarles J et al. 2005) Castellani C et al. 2000 Lording A et al. 2006 O’Sullivan BP et al. 2006 Curnow L et al.2003 Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE 28

Les faux négatifs (diagnostic sur symptômes) 32 cas soit 3.7 % Questionnaire annuel CRCM/ARDPHE 2002  fin 2006 (n=808 cas mucoviscidose) Age médian de 10 mois 4.8-20 3 erreurs humaines, 29 TIR-J3 < seuil 4 directement liés aux changements de seuil + 15 iléus méconial + 3 cas familiaux Incidence globale mucoviscidose 1/4136 Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE 29

Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE Conclusions DNN mucoviscidose à l’échelon national nécessite une organisation rigoureuse de la maternité  CRCM La centralisation des données permet d’analyser les résultats et d’adapter l’organigramme pour respecter le nb de suspects (# 0.5%), limiter les faux positifs (# 1%0) sans majorer les faux négatifs (# 3.4%). Les difficultés diagnostic/pronostic et de suivi pour les formes frontières sont retrouvées dans tous les programmes de DNN mucoviscidose. Harmonisation européenne des procédures en cours (ECFS WG NBS). Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE 30