La Dengue Rémy Teyssou* Van Mai Cao-Lormeau* Hélène Gatti** UE4 “Organisation des soins et santé communautaire en milieu tropical” Université de Bordeaux II La Dengue Rémy Teyssou* Van Mai Cao-Lormeau* Hélène Gatti** Stéphane Lastère* * Institut Louis Malardé ** Centre Hospitalier de Polynésie Française

Généralités / Définitions La Dengue est une des maladies émergentes les plus préoccupantes 2.5 à 3 milliards d’individus sont exposés 50-100 millions cas/an 500 000 cas nécessitent chaque année une hospitalisation. 90% de ces cas surviennent chez des enfants de moins de 15 ans 25,000 morts chaque année

Historique Ki-Dinga pepo « Swahili » Premières épidémies documentées en Asie, Afrique, Amérique, Europe au 17ème - 18ème siècle Texas 1922: 500 000 cas Grèce 1927-28 1 000 000 de personnes infectées 1 000 décès

Rôle d’Aedes aegypti démontré en 1907 Isolement DEN-1 et DEN-2 en 1945 Isolement DEN-3 et DEN-4 en 1960 Premières épidémies de dengue hémorragique à Manille (1953 et 1956) 1960-70: la dengue hémorragique s’étend à l’ensemble des régions d’Asie du Sud-Est

Nombre de cas de DHF par décades Thailande, Vietnam, Indonésie

1970: définition de la dengue par l’OMS Dengue « classique » Dengue hémorragique 1980: extension vers les Caraïbes, l’Amérique Dans les îles du Pacifique la dengue a été réintroduite dans les années 70s

Progression de la dengue hémorragique sur le continent américain

Progression de la maladie dans le monde

Répartition mondiale de la dengue - 2006

Nombre de cas moyen de dengue hémorragique dans le monde entre 1955 et 1998

Le virus

Généralités Arbovirus (arthropod-born virus) Famille des Flaviviridae Genre Flavivirus 4 sérotypes antigénétiquement distincts (DEN1, DEN2, DEN3, DEN4) L’infection par un sérotype protège contre ce sérotype uniquement Un sujet peut donc être infectés 4 fois (infection primaire ≠ infection secondaire)

Structure Virus sphérique 50 nm Enveloppé Capside icosaédrique

Génome ARN monocaténaire Linéaire, non segmenté Polarité positive

Protéines virales 3 protéines structurales Protéine de capside Protéine d'enveloppe à l'origine de la production d’anticorps neutralisants Protéine de membrane 7 protéines non structurales (NS1, NS3, NS5, NS2a, NS2b, NS4a, NS4b) protéines

Le vecteur

Généralité Tous les vecteurs du virus de la dengue sont des moustiques appartenant à la sous-famille des Culicinae et au genre Aedes Historique Rôle de Aedes (1903 à Beyrouth) Ae. Aegypti (1906 - 1918) Compétence vectorielle (1920) Ae. albopictus vecteur secondaire (1920 - 1926) Ae. Polynesiensis (1954)

Cycles de transmission

Aedes aegypti DENV transmis par les femelles Moustique diurne Pics d’agressivité: matin et fin d’après-midi Gites anthropiques en milieu urbain Récipients de réserve d’eau Pots , vases Déchets (canettes, bouteiles, pneus)

Répartition mondiale d’A. aegypti

Cycle de vie d’A. aegypti

Autres vecteurs Aedes albopictus Résistance élevée au froid Gites naturels Creux d’arbres, tiges de bambous, noix de coco) Récipients artificiels Barils de stockage d’eau, déchets Abondance dans les zones rurales et péri-urbaines Compétence vectorielle inférieure

autres vecteurs de distribution très localisée Aedes polynesiensis Tolérance à l’environnement salin Cycle de vie et gites comparables à A. aegypti petites collections d’eau de pluie, noix de coco, cavités naturelles autres vecteurs de distribution très localisée A. scutellaris (Nouvelle Guinée) A. africanus, A. furcifer (continent africain) A. mediovittatus (Caraïbes)

Cycle de réplication du virus chez le moustique Aedes

La maladie

par le virus de la dengue Infection par le virus de la dengue Asymptomatique Symptomatique Fièvre indifférentiée Fièvre Dengue (FD) Dengue Hémorragique DH Sans hémorragie Avec hémorragie Sans Choc Avec Syndrome de choc (DSS)

Fièvre indifférenciée Probablement la forme la plus fréquente de la maladie Fièvre Dengue (DF) Fièvre d’apparition brutale Céphalées Myalgies - Arthralgies Nausées vomissements Rash cutané Manifestations hémorragiques

Dengue hémorragique (DHF) Définition OMS - 4 critères Fièvre Manifestations hémorragiques Thrombopénie < 100.000 Tableau de fuite plasmatique +++: Augmentation > 20% de l’hématocrite Hypoalbuminémie Epanchements pleuraux, ascite

signes cutanés: pétéchies, purpura,ecchymoses, epistaxis Signes hémorragiques signes cutanés: pétéchies, purpura,ecchymoses, epistaxis gingivorragies hématémèse, méléna hématurie

Dengue avec Syndrome de Choc (DSS) 4 critères de DHS Associés à des signes de choc hypotension tachycardie extrémités froides hypoperfusion cérébrale Tous les patients en DHF ne progressent pas vers le DSS Signes de gravité douleurs abdominales, vomissements persistants passage de la fièvre à l’hypothermie signes neurologiques

Diagnostic de la dengue hémorragique et critères de gravité selon l’OMS Fièvre Hémorragies Thrombopénie Hémoconcentration ≤ 100 000  ≥ 20% Grade I: tourniquet positif Grade II: saignements spontannés Grade III: insuffisance circulatoire (hypotension - pouls rapide) Grade IV: choc profond DH DSS

Signe du tourniquet Brassard de tensiomètre Entre diastolique et systolique 5mn Plus de 20 pétéchies/2,5X2,5 cm de peau Fragilité capillaire

Signes cliniques d’alerte de la dengue avec syndrome de choc

Complications atypiques Encéphalites Insuffisance hépato-cellulaire et hépatite fulminante Hémorragie gastro-intestinale Myocardiopathie Chez l'enfant: Dengue néonatale Forme paucisymptomatique chez le nourrisson

Histoire de la maladie Complications J0 J4 Amélioration DF et guérison DHF DSS Complications atypiques Fièvre 39-40° J0 J4 (début de la fièvre) Amélioration et guérison DF

Fréquence des signes cliniques DF chez l’adulte DHF chez l’enfant Fièvre ++++ Signe du Tourniquet ++ Rash cutané + Myalgies - arthralgies +++ Hépatomégalie Pétéchies - échymoses Thrombopénie Choc Source WHO - Clinical diagnosis of dengue

Place des complications atypiques Elles ne rentrent pas dans la classification de l’OMS Elles n’ont pas été prises en compte dans les études épidémiologiques sur les facteurs de risque Exemples Guyane Polynésie

Epidémie en Martinique (2005) Dengue: 126 cas FD: 119 cas DHF: 7 cas 41 cas sévères - 34 ne correspondant pas aux critères OMS (83%) 4 décès Hépatite fulminante Hémorragie cérébrale Myocardite aigüe Cholecystite alithiasique et choc septique

Diagnostic biologique

Diagnostic biologique Bilan non spécifique: NFS, plaquettes albumine ionogramme: transaminases BU: recherche hématurie Tests spécifiques: Mise en évidence du virus ou d’un de ses constituants Mise en évidence de la réaction immunitaire spécifique

Diagnostic biologique Pas ou peu de syndrome inflammatoire NFS: leuco-neutropénie thrombopénie Fuite capillaire: hypoalbuminémie, hypoprotidémie Hémoconcentration:  Ht  urée, créat Hyponatrémie Cytolyse hépatique

Diagnostic positif Différentes techniques doivent être utilisées en fonction du jour du prélèvement par rapport au début de la fièvre IgM Sérologie IgM Début des symptômes Séroconversion Inoculation D-7 à D-2 D0 D5 D15 Virémie - RT-PCR NS1 Viral RT-PCR (Lanciotti et al, 1992) Ag NS1 (ELISA, Biorad) IgM (ELISA, Panbio)

Algorithme de diagnostic Cas suspect <5 jours >5jours 5ème jour Diagnostic NS1 ou RT-PCR NS1 RT-PCR +/- IgM IgM + + Typing RT-PCR DENV 1,2,3,4 Typing RT-PCR DENV 1,2,3,4 Surveillance Séquençage, Epidémiologie moléculaire

Prise en charge

Que peut-on proposer pour un suivi en externe chez l’enfant Bilan diagnostique < J4 NFS, Transa, CRP et PCR dengue si doute Revoir l ’enfant tous les jours +/- bilan bio (iono sg, NFS, urée), sauf si: alimentation OK, peu algique pas d’hémorragie, plaquettes > 50 000 Bilan bio large à J4-J5 si enfant difficile à évaluer (dont iono sg, alb. Transa et urée/créat) Dans la dengue IR toujours fct

Prise en charge à domicile Repos au lit sous surveillance parentale, local aéré, sans bruit, peu éclairé, enfant découvert, protection contre les piqûres Alimentation « digeste » selon les goûts Boissons froides, sucrées et acides Compotes de fruits mixés froides Yaourts non crémeux peu sucrés Pas de crème, pas d’huile, pas de plat chaud Arrêt de tous les médicaments per os (AB +++) sauf le paracétamol - Pas d’AINS Si antalgiques inefficaces ou inutilisables: hospitalisation Arreter tous les AB qui n’ont jamais de raison d’etre Adapter la presentation du paracetamol

Critère d’hospitalisation chez l’enfant à < J5 D’abord les critères de gravité de tout tableau infectieux viral: Intolérance digestive, déshydratation, troubles hémodynamiques Douleurs +++, fièvre Troubles de conscience, convulsions Mais aussi plus spécifiquement: Alb < 32g (prot.<50g) - Na+ <130 meq - Transa X 8 Hémorragies +/- thrombopenie Le tableau inf peut aussi evoquer un autre diagnostic, ou montrer un echec des TT classiques (rehydatation) comme dans toute GEA Dg differentiel difficile si CRP elevée

Critères d ’hospitalisation à > J5 ? Critères habituels de DHF ou DSS Hémorragies et Thrombopénie Troubles de conscience Intolérance digestive - douleurs abdominales (ascite +++) hypoalbuminémie, Ht > 45% signes de choc En insistant +++ sur: Tachycardie sans fièvre au repos, hyponatrémie Penser au risque de surinfection Notemment hyponatremie sur 2 valeurs apres arret des erreurs medicamenteuses (multiples medicaments per os inutiles) Penser aux corps cetoniques avant et apres J5

Traitement Pas de traitement spécifique Hydratation Antipyrétiques (paracétamol) Corticoides, Ig polyvalentes, transfusions plaquettaires: Pas d’efficacité démontrée en terme de racourcissement du risque hémorragique Ne pas donner d’aspirine ni d’AINS Monitoring +++ Clinique: TA, diurèse, FC, Ht, plaquettes, conscience… Réévaluation pluri quotidienne Biologique : NFS-plaquettes X 1/j jusqu’à  des plaquettes Iono sanguin, transaminases, protides, albumine Dépister les signes de gravité et traiter précocément

Traitement DHF: fuite plasmatique d’installation rapide sur une courte durée (1-2 jours) apports excessifs apports insuffisants épanchements massifs DR, SDRA Défaillance cardiaque choc acidose métabolique CIVD

Prise en charge en pédiatrie Choc: Serum salé Plasmion Deshydratation seule: G5%+Nacl 6g/l Hyponatrémie et choc: Nacl: 9g/l Antalgiques IV systématiques: perfalgan, nubain Épanchements, hypoalbuminémie: Perf albumine Lasilix pour relance de la diurèse Thrombopénie: Pas de transfusion sauf hémorragie sévère Antibiotiques IV

Critères de sortie Apyrexie 24h Reprise de l’appétit Hématocrite stable Plaquettes > 50000/mm3 Pas de signes d’épanchements liquidiens Pan American Health Organization: Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever: Guidelines for Prevention and Control. PAHO: Washington, D.C., 1994: 69

Diagnostic différentiel Grippe Leptospirose Paludisme en zone d’endémicité infections à Rickettsies Autres arboviroses (Chikungunya) Sepsis bactérien autre

Pathogénèse des formes graves L’hypothèse des anticorps facilitant Anticorps préexistants - infections précédentes par d’autre(s) sérotype(s) - favorisent la survenue de formes graves Récepteurs Fc sur les cellules cibles Bien établi in vitro Manque d’évidence chez l’homme

Théorie des ADE Infection n°1   Infection n°2

Facilitation de l’entrée des virions infectieux dans la cellule Augmentation du nombre de cellules infectées Relargarge massif de médiateurs vaso-actifs Augmentation de la perméabilité vasculaire et du risque hémorragique  DHF,  DSS

Etude en PF 1989-1997 DF DHF I-II III IV Total DHF Primaire 103 2 3 7 Secondaire 145 23 16 42 ND 87 6 9 15 La DHF n’est pas l’apanage des infections secondaires

L’hypothèse des génotypes virulents Exemple des épidémies de dengue 3 en 1964, 1969 et 1989 en Polynésie française Avantage réplicatif de certains génotypes - Virémie élevée corrélée à la sévérité Pas d’évidence que les génotypes individuels soient différents dans une population donnée entre formes graves et formes bénignes

Prédisposition génétique Formes sévères moins fréquentes chez les patients d’origine africaine que chez ceux de type caucasien (Guzman et al.) Association entre un des variants du promoteur du gène CD209 (gène codant pour la protéine DC-SIGN1 - récepteur identifié du virus de la Dengue sur les cellules dendritiques) avec un risque réduit de developer une dengue classique (Sakuntabhai et al.) D’autres d’études sont nécessaires

Rôle des cellules T Interaction entre les cellules présentatrices de l’antigène et les lymphocytes T Production de cytokines pro-inflammatoires INF - TNF Augmentation de la perméabilité capillaire - fuite plasmatique « Original antigenic sin »

Autres facteurs Platelet activating factor Réactivité croisée Ac-anti NS1 et antigènes de surface de l’endothélium vasculaire Action directe du virus sur l’endothélium vasculaire

Une maladie multifactorielle Formes graves Facteurs virologiques Génotypes Facteurs de risque individuels Age Répose immunitaire Infection secondaire Statut nutritionel Race? Facteurs de risque épidémiologiques Nombre de sujets réceptifs Densité vectorielle élevée Source: modified from Guzmán et al., Lancet Infectious Diseases 2002

Surveillance de la dengue Exemple de la Polynésie française

Les épidémies de dengue en PF

Caractéristiques épidémiologiques Epidémies dues aux 4 sérotypes, originaires d’Amérique, d’Asie du Sud-Est ou de la région Pacifique Endémo-épidémique Les cycles épidémiques sont dues à l’introduction d’un nouveau sérotype à la réémergence d’un même sérotype après 5 to 6 years Absence de co-circulation de diférents sérotypes Tout se passe comme si la transmission active d’un nouveau sérotype bloquait la transmission du sérotype qui circulait précédemment

Ce pattern spécifique pourrait être du Isolement géographique relatif mouvements de population (nouveaux résidents, étudiants revenant de pays non endémiques, naissance), avec une augmentation rapide du nombre de sujets réceptifs Présence de deux vecteurs (Aedes aegypti et Aedes polynesiensis) Climat relativement constant au cours de l’année

Surveillance Objectifs Organisation générale Identification des cas détection précoce des épidémies détection précoce d’un nouveau sérotype mise en place rapide des mesures de lutte anti-vectorielle Evaluation Organisation générale La direction de la santé est en charge de la surveillance les données sont collectées à partir de réseaux

Réseaux Réseau sentinelle 15 médecins généralistes (exerçant sur Tahiti, Moorea et Bora Bora) Notification hebdomadaire des syndromes fébriles au “Bureau des maladies infectieuses de la Direction de la Santé” Si un cas de dengue est suspecté, un prélèvement sanguin est adressé au laboratoire de l’Institut Louis Malardé + feuille de renseignements cliniques Surveillance virologique (Institut Louis Malardé) Diagnostic virologique (direct ou sérologique) Notification hebdomadaire des résultats au“Bureau des maladies infectieuses" Surveillance des cas hospitalisés Notifications des cas hospitalisés 5 hôpitaux, 2 cliniques privées Les définitions et critères de l’OMS sont utilisés pour définir les cas sévères (DHF/DSS)

Fiche de renseignements cliniques RESEAU de SURVEILLANCE de la DENGUE Fiche de renseignement devant accompagner toute demande d'examen de laboratoire (à compléter par le médecin prescripteur et par le laboratoire qui prélève et fait l’analyse) Médecin prescripteur: Date de prescription : ___/___/___ Fax : Identité du patient: NOM: Prénom: Date de Naissance: Commune de Résidence : Quartier ou district: Lieu de travail: N° de Téléphone : Signes cliniques Date de début des signes : ___/___/___ Date de prélèvement : ___/___/___  Fièvre  Céphalées  Arthralgies, Myalgies  Signes digestifs (nausées, vomissements)  Eruptions cutanées  Signes hémorragiques (pétéchies, épistaxis, purpura…)  Autres : Notion de voyage hors de la Polynésie française dans les 15 jours précédant le début de la maladie:  Oui Si Oui, où ?  Non Fiche de renseignements cliniques à adresser à l’Institut louis Malardé devant un cas suspect de dengue à remplir par la laboratoire  Nature de l’examen demandé : sérologie IgM  Antigène NS1  RT-PCR  Résultats des analyses :

Données hebdomadaires à adresser au “Bureau des Maladies Infectieuses” Number of dengue suspected cases

Données concernat les malades hospitalisés à envoyer au “Bureau des Maladies Infectieuses”

Définition des cas Cas suspect Fièvre (>38.5°C), céphalées, nausées, fatigue, douleurs rétro-orbitales, myalgies, arthralgies Début de la fièvre depuis moins de 10 jours Pas d’évidence d’autre maladie infectieuse Prélèvement sanguin à visée diagnostic Cas positif = un des tests suivants est positif RT-PCR NS1 IgM Cas confirmé” NS1+; RT-PCR + Séroconversion IgM Ces probable IgM + sur un simple échantillon

Exemple de suivi épidémiologique Surveillance des cas suspects et confirmés de dengue de 2001 à 2007 Deux épidémies ont été identifiées: même sérotype (sérotype 1) , méme génotype (génotype IV) 2001 epidemic Interepidemic period 2006 epidemic Cas suspects Cas confirmés

Arbre phylogénique montrant une forte homologie Entre les souches isolées en 2001 and 2006 Dji98 I Cam98 I Haw45 I PF89 V Arg301 V Mal72 III Tha63 II Tha54 II Tha80 IV PF01 IV PF06-206 PF06-242 PF06-32 100 56 99 67 44 0.01 Dengue 1 genotype IV Souches isolées en 2001 Dengue 1 genotype IV Souches isolées en 2006 to obtain the tree, E gene sequences of the Polynesian strains have been compared to the published DENV-1 E sequences

L’épidémie de 2006 Epidémie (re-émergence) débute en juillet 2006 2809 cas suspects 818 cas confirmés > 80% des cas positifs ont été identifiés à tahiti et Moorea Les autres cas viennent principalement de Bora Bora Incidence pour 100 000 232/100 000 à Tahiti, 256/100 000 à Moorea 311/100 000 à Bora-Bora Age moyen : 24 Sex ratio : 1

Specific age distribution and incidence rate of positive cases Number of cases Rate per 100,000 individuals of the relevant age group was calculated from data supplied by the Secretariat of the Pacific Community, Nouméa, 2006 Rate per 100,000 Positive cases Rate per 100,000 Age groups

Situation en 2007 1841 cas positifs Incidence élevée chez les 10-19 ans Nombre de cas sévères plu élevé dans la même tranche d’âge

Information et Retro information Mensuelle Au autorités politiques Aux réseaux (médecins généralistes, Institut Louis Malardé, hôpitaux et cliniques) au « Pacific Public Health Surveillance Network » (PPHSN – Secrétariat de la Communauté du Pacifique)

Exemple de rétro information (semaine 23/2007)

Prévention: lutte contre les gîtes larvaires

Lutte anti-vectorielle CHSP: centre d’hygiène et de salubrité publique – 5 agents Pulvérisation d’adulticide Efficacité pour contenir un foyer limité (DENV 2 en janvier 2007) Pas d’effet notable sur un foyer étendu 2006: signature d’une convention Etat-PF (DS, CHSP; communes) : Lutte anti-vectorielle au sein de 2 communes: Faa’a et aéroport Papeete et le port Mars 2007: campagne médiatique de sensibilisation de la population Mai 2007: plaquettes d’information à l’aéroport pour les arrivants

L’approche vaccinale Un sérotype vs 4 sérotypes Hypothèse des ADE Nécessité d’une répose antigénique équivalente pour les 4 sérotypes Les essais cliniques La stabilité et la bonne tolérance des vaccins vivants atténués

Critères de choix d’un site pour une étude d’efficacité vaccinale Prérequis épidémiologiques Population stable et bien définie et nombre de sujets suffisant Transmission permanente d’au moins 2 sérotypes Incidence suffisante de DF/DHF, périodicité de pics épidémiques Infrastructures correctes pour la mise en place d’une étude (système de santé; transports; communication) Coopération active des autorités locales de santé publique Pays politiquement stable

Existence de laboratoires locaux Laboratoire de diagnostic pour virologie et le diagnostic sérologique “This will require the presence of a good laboratory-based surveillance system that is capable of monitoring the dengue virus serotypes that are circulating, as well as the incidence of mild/severe disease. This is an important, if not critical determining factor for selecting a site for vaccine efficacy trials » WHO CRITERIA Laboratoire de reccherche sur place et centres hospitalier compétents das le domaine de la dengue et des arboviroses

Les différents vaccins en cours de développement

Merci de votre attention