Iatrogénie médicamenteuse chez le sujet âgé Les déterminants: Le sujet âgé, le prescripteur,le système de santé F. WOERTH, EPU Creil – Senlis, 16/09/2008

Définition (OMS, 1969) « Toute réponse néfaste et non recherchée à un médicament survenant à des doses utilisées chez l’homme à des fins de prophylaxie, de diagnostic et de traitement »

Question Les AVK sont-ils responsables de plus de: 5000, 10 000 ou 15 000 hospitalisations par an ? Quel pourcentage des hospitalisations chez l’octogénaire est lié, en tout ou partie, à un accident iatrogénique ? 5%, 10%, 20% Dans quel pourcentage des accidents iatrogènes présents à l’admission en gériatrie aigue, un évènement intercurrent est il retrouvé ? 10%, 25%, 45%

Le déterminant 1 le sujet âgé Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Pharmacocinétique: Ce que l’organisme fait au médicament Pharmacodynamique: Ce que le médicament fait à l’organisme

Absorption Estomac:diminution de l’acidité liée à l’atrophie gastrique, diminution de la vitesse de vidange gastrique → retard à la résorption Intestin: diminution de la résorption lié à l’atrophie villositaire Muscle:diminution de la résorption en IM liée à la diminution de la masse musculaire et/ou l’immobilité Sous-cutanée et trans-cutanée: pauvreté de la vascularisation sous-cutanée.

Distribution Diminution de la masse musculaire, de l’eau corporelle totale, augmentation relative des tissus adipeux → modification du volume de distribution Surdosage des médicaments hydrosolubles Accumulation des médicaments liposolubles Diminution de l’albuminémie Augmentation de la fraction libre du médicament Augmentation du risque de toxicité

Elimination: Hépatique Métabolisme Pas d’altération histologique liée à l’âge Pas de modification des transaminases et des ph. Alcalines Mais Diminution du débit sanguin hépatique de près de 50% dans le grand âge. Diminution du poids et de la taille du foie Diminution des fonctions hépatocytaires plus quantitativement que qualitativement.

Elimination: Rénale La masse rénale et le flux sanguin rénal diminuent d’environ 1% par an à partir de la quarantaine La fonction rénale peut être altérée par certaines pathologies, elle doit toujours être estimée. La cinétique de certains médicaments éliminés par voie rénale se trouve modifiée Effets plus importants des médicaments et plus de risques d’évènements indésirables

Polymédication 1 Nombre absolu de médicaments pris de façon concomitante « Seuil »: utilisation d’au moins 5 médicaments différents Elle est souvent légitime et le médicament est avant tout une chance Son premier déterminant est la polypathologie mais impact important de l’avancé en âge et du nombre de médecins consultés Elle augmente le risque iatrogène,diminue sans doute la qualité de l’observance et a un coût élevé.

Relation consommation médicamenteuse et nombre de maladie (Source: CREDES, Enquête ESPS 2000)

Polymédication 2 « Légitime » Diminue souvent la morbi-mortalité, améliore la qualité de vie Augmentation des effets secondaires Augmentation de la iatropathogénie

Question Un effet secondaire survient chez: 2%, 4% ou 10% des patients lors de la prise de 5 médicaments/j ? 5%, 10%, 20% entre 6 à 10 médicaments/j ? 20%, 30%,40% entre 11 et 15 médicaments/j ? 30%, 40%, 50% pour plus de 16 médicaments/j ?

Évolution du nombre de boites acquises par personne et par an (source: CREDES, 1994)

Évolution du nombre de boites acquises par personne et par an (source: CREDES, 1994)

PAQUID (n= 3 777*) * sous groupe portant sur la prise médicamenteuse Emeriau JP, Bull Acad Natl Med 1998, 182;1419-28 A domicile En institution Nombre moyen de médicaments par jour Au moins 1 médicament /j De 1 à 4 médicaments /j Entre 5 et 10 médicaments /j > 10 médicaments/j 4,5 5,2 89,1% 94,1% 48,6% 38,1% 38,4% 51,8% 2,1% 4,2%

Automédication Fréquente chez le sujet âgé Peu avouée, difficile à chiffrer Préoccupante en gériatrie car se surajoute à une liste souvent déjà longue de médicaments Elle doit être systématiquement recherchée

Question Quels sont les 3 médicaments ou classe médicamenteuse les plus concernés par l’automédication ?

Observance 1 Terme controversé, plutôt adhésion au traitement. L’impact clinique et économique de l’observance des traitements par les sujets âgés est peu étudié. L’âge en soi ne serai pas un facteur de mauvaise observance. La polymédication est le plus souvent retrouvée dans les études comme un facteur de risque indépendant ainsi que certaines comorbidités. La complexité du traitement est un facteur de risque indépendant. Certaines stratégies doivent être utilisées: communication, empathie, écoute, croyance, préférences,habitudes de vie.

Observance 2 Les raisons Les croyances associées La mauvaise compréhension de la maladie Les préjugés contre les médicaments Les contraintes de la prise en charge La crainte des effets indésirables Le manque de confiance envers le prescripteur Les modalités de la prescription Les effets secondaires Les ordonnances multiples L’inadaptation d’une forme galénique Les troubles des fonctions cognitives La difficulté de l’acquisition du médicament

Question 16% de la population française(>65 ans) consomme quel pourcentage de la dépense pharmaceutique française (Cour des comptes 2003) ? 15%, 30%, 40% L’impact d’un défaut d’observance est mal évalué mais serait responsable de quel pourcentage des hospitalisations chez le sujet âgé ? 5%, 10%, 20%

Le déterminant 2 Le prescripteur Plusieurs modalités de prescription sub-optimale chez le sujet âgé ont été décrites L’exès de traitement: Overuse La prescription inappropriée: Misuse L’insuffisance de traitement: Underuse

Overuse 1 Utilisation de médicaments prescrits en l’absence d’indication ou d’efficacité démontrée (SMR insuffisant)

Overuse 2 Médicament inefficace: SMR insuffisant Commission de transparence: Révision du SMR des médicaments remboursables depuis 2001 20% des médicaments en France ont un SMR insuffisant 9,36% des dépenses et 6,36% des montants remboursés > 80 ans, au moins 1 médicament à SMRi sur l’ordonnance Moins de médicament SMRi en cas d’ALD Plus de la moitié des dépenses de médicaments avec un SMRi correspondent aux veinotoniques (30%) et aux vasodilatateurs (25%) CANAM mars 2003

Overuse 3 Absence d’indication de traitement Importance d’une démarche diagnostique précise (digitaliques, benzo, IPP) Réévaluation régulière des traitements au moins annuellement (AVK, AAP) Stratégie d’arrêt des traitements inutiles ENEIS - 2004

Overuse 4 Le taux annuel de consommateurs d’anxiolytiques et d’hypnotiques augmentent avec l’âge alors que la prévalence des syndromes anxieux diminue Rev Med Ass Mal 2003 (données nationales 2000)

Question Quel est le pourcentage de femmes de 80 ans et plus prenant un anxiolytique ? 15%, 25%, 35% Quel est le pourcentage de femmes de 80 ans et plus prenant un hypnotique ? 10%, 20%, 30% Et chez les hommes ?

Misuse 1 Utilisation de médicaments dont les risques dépassent les bénéfices attendus Beers MH, Ouslander JG, Rollingher I, Reuben DB, Brooks J, Beck JC. Explicit criteria for determining inappropriate medication use in nursing home residents. UCLA Division of Geriatric Medicine. Arch Intern Med 1991;151(9):1825-32

Misuse 2 MÉDICAMENTS SÉLECTIONNÉS PAR BEERS (1997) • Diazépam (Valium) • Oxybutinine (Ditropan) • Chlordiazépoxide (Librax) • Chlozoxazone (Parafon) • Flurazépam (Dalmane) • Métaxalone (Skelaxin) • Méprobamate • Disopyramide (Rythmodan) • Amobarbital (Amytal) • Méthyldopa (Aldomet) • Pentobarbital (Nembutal) • Réserpine (Régroton) • Sécobarbital • Chlorpropamide (Diabinese) • Amitriptyline (Elavil) • Dicyclomine (Bentylol) • Doxépine (Sinequan) • Hyoscyamine (Levsin) • Mépéridine (Démerol) • Propanthéline (Banthine) • Propoxyphène (Darvon) • Belladonne (Cafergot, Bellergal) • Pentazocine (Talwin) • Diphenhydramine (Benadryl) • Indométhacine (Indocid) • Chlorphérinamine (Dristan, Sinutab, etc.) • Phénylbutazone • Hydroxyzine (Atarax) • Triméthobenzamide (Tigan) • Cyproheptadine (Periactin) • Cyclobenzaprine (Flexeril) • Promé-thazine (Phenergan) • Méthocarbamol (Robaxacet) • Tripelennamine • Carisoprodol (Soma) • Dexchlorphéniramine (Polaramine

Liste de « Beers » molécules considérée comme inappropriée chez les sujets très âgés MEDICAMENTS MOTIF Hydergine, vd cérébraux → Efficacité non prouvée Digoxine dose élevée intoxication BZD à demie vie longue Sédation, chutes Certains antispasmodiques anticholinergiques (visceralgine, buscopan, ceris, ditropan) métoclopramide Sd extrapyramidal Indométacine, phenylbutazone Bénéfice/risque < autres AINS Dextropropoxyphène Peu avantage/paracetamol

Liste de « Beers » Dysopyramide Inotrope -, anticholinergique MEDICAMENTS MOTIF Dysopyramide Inotrope -, anticholinergique Anti H1 (atarax, polaramine, primalan) anticholinergique Scopolamine anticholinergique ≥ 2 psychotropes de la même classe Effets indésirables majorés ≥ 2 AINS Effets indésirables majorés iclopidine Toxicité hématologique Barbituriques (sauf épilepsie) Sédatif. Sulfamide hypoglycémiants LP Risque hypoglycémie Fer forte dose Trouble digestifs

Misuse 3 Etude 3 C • Cohorte dont l’objectif est d’étudier les liens entre le risque vasculaire et le déclin cognitif. • Application des critères de Beers • N=9294 sujets de ≥ 65 ans vivant à domicile • 38.8% : au moins un médicament inapproprié • 5.4% prenaient du dextropropoxyphène, 6.4% un m. ayant un effet anticholinergique • 9.2% une BZD à demi vie longue > 20 heures

Underuse 1 Absence d’instauration d’un traitement efficace chez les sujets ayant une pathologie pour laquelle une ou plusieurs classes médicamenteuses ont démontré leur efficacité

Underuse 2 Les sujets âgés de plus de 80 ans et/ou polypathologiques sont toujours mal représentés dans les essais cliniques avant obtention d’une AMM. Distinction de l’évaluation du risque et du bénéfice Intérêt des études post AMM et de la pharmacovigilance.

Underuse 3 Principales pathologies concernées : - insuffisance coronaire : β-bloquant et antiagrégant plaquettaire - insuffisance cardiaque : IEC - AC/FA non valvulaire : AVK - dépression : antidépresseur - ostéoporose fracturaire : ca/vit D/ biph. - douleurs cancéreuses et morphine

Le déterminant 3 Le système de santé Rôle du progrès technologique Manque d’informations sur les sujets âgés fragiles dans les dossiers d’AMM sous-représentation des sujets très âgés et/ou polypathologiques dans les essais cliniques Pharmacovigilance Difficultés dans l’estimation de l’imputabilité chez des sujets polymédicamentés Rôle de l’industrie pharmaceutique

AMM • Les autorisations de mise sur le marché son maintenant demandées et obtenues au niveau européen donc garantie de transparence et de qualité mais coût de développement des nouvelles molécules considérable. • Risque de retreindre le nombre des indications autorisées. • AMM restrictives qui pénalisent les patients exclus du développement qui sont pourtant la majorité des consommateurs de médicaments (pédiatrie, femmes enceintes, personnes âgées).

Le sujet âgé à risque Une femme petite, maigre, sédentaire, dépressive, à plaintes somatiques et non somatiques multiples, à multiples prescripteurs, qui fait plusieurs accidents aigus par an Exclusion automatique des études de développement

Consommation médicamenteuse1 Enquête Santé et Protection Sociale ESPS 200 enquête téléphonique + autoquestionnaire (morbidité et consommation de soins sur 1 mois) appariés avec échantillons permanents d’assurés sociaux des 3 grands régimes de SS Enquête permanente sur la prescription des médecins libéraux (IMS - Health) N= 1600 GP, 1740 spécialistes, prescription 7 j Auvray et Sermet Gérontologie et Société 2002

Consommation médicamenteuse2 51% des PA ont acheté en un mois au moins un M. cardiovasculaire IEC + sartan > hypolipémiants +antiathéromateux > digitaliques +antiarythmiques > vdn Médicaments du SNC essentiellement les antalgiques (21%)¨et les psychotropes (16%) Appareil digestif (17%) Appareil locomoteur (16%) L’enquête ESPS 2002 confirme ces chiffres Auvray et Sermet Gérontologie et Société 2002

Question En terme de volume quel est le 1er médicament prescrit chez le sujet âgé ? Et les 3 suivants ? En terme de dépense quel est le 1er médicament prescrit chez le sujet âgé ?

Les accidents iatrogéniques Définition : (OMS 1969) « Toute réaction à un médicament néfaste et non recherchée survenant à des doses utilisées chez l’homme à des fins de prophylaxie, de diagnostic ou de traitement. Elle exclut les intoxications volontaires ou accidentelles et les toxicomanies ».

Les accidents iatrogéniques Ils ne semblent pas plus fréquents du seul fait de l’âge. Revue de la littérature Medline 1966-1990 Gurwitz et al. 1991 Arch Med Intern Le principal facteur de risque est la polymédication : nb absolu de médicaments pris de façon concomitante Atkins Drugs and Aging 1999 Leur gravité augmente de façon significative avec l’âge. Malades plus fragiles, co-morbidités, retard diagnostique Les classes M. les plus souvent incriminées sont les mêmes depuis vingt ans M. cardiovasculaires 30% et Psychotropes 30%

Les accidents iatrogéniques Type A : effets résultants de l’action pharmacologique du médicament, dose - dépendants ex. : saignement sous AVK, bouche sèche sous anticholinergiques, constipation sous morphine Effets potentiellement évitables. Type B : réactions inattendues, plus rares, ex. : choc anaphylactique et Pénicilline

Iatrogénèse et admission 1 Étude anglaise prospective dans 2 CH anglais en 2001 et 2002 N = 18 820 admissions > 16 ans 5,2% des admissions directement lié à un AI Age moyen des sujets admis pour AI, 76 ans contre 66 ans pour tous les sujets admis. 70% des AI étaient potentiellement ou certainement évitables Pirmohamed et al. BMJ 2004

Iatrogénèse et admission 2 Type A: 95%; 28% inévitables; 9% totalement; 63% possiblement 2,3%: décès dont 54% hémorragie digestive, aspirine impliquée dans 61% des décès AINS: 29,6% - Diurétiques: 27,3% - AVK: 10,5% - IEC,sartans,ATD,B-,morphiniques: 6% Intéractions médicamenteuses dangereuses: 16,6% Pirmohamed et al. BMJ 2004

Inducteurs et inhibiteurs Barbituriques Phénitoïne Carbamazépine Rifampicine griséofulvine Inhibiteurs Macrolides Fluconazole Cimétidine Nitroimidazolés Amiodarone Ciprofloxacine IRS

Comment vous débarrasser de votre belle-mère Médicament actif mais faux diagnostic Le diagnostic est bon mais le médicament inutile. Le diagnostic était bon, le médicament a été utile mais l'indication a disparu. Vouloir aller trop vite Vouloir tout corriger Prescrire des associations de malfaiteur…...

Quand penser à un effet secondaire Hypotension - chute Syndrome confusionnel Trouble du métabolisme hydro électrolytique

Quand penser à un effet secondaire - Insuffisance rénale - Troubles du rythme et de la conduction - Accidents hémorragiques - Symptômes anticholinergiques - Hypoglycémies - Accident de sevrage

Quand penser à un effet secondaire • Hépatite médicamenteuse • Allergie cutanée • Nausées, vomissements • Agitation, cauchemars, troubles visuels • Toux, dyspnée

Malaise et/ou chute Psychotropes (AD, NL, hypnotiques, anxiolytiques) Anticomitiaux et antiparkinsoniens Myorelaxants Troubles neurosensoriels ↔ Indométacine, fluoroquinolones Bradycardie ou hypotension ↔ M. cardiovx antihypertenseurs, digitaliques, antiarythmiques Hypoglycémie ↔ sulfamides, insuline Anémie ↔ AVK, AINS

Hypotension orthostatique Psychotropes Neuroleptiques : ils ne sont pas tous égaux phénothiazine et loxapine > halopéridol, tiapride, risperidone Antidépresseurs imipraminiques Antihypertenseurs, Vasodilatateurs nitrés ou apparentés ou autres L-Dopa, agonistes dopaminergiques ∝-bloquants

Confusion Psychotropes (AD, NL, hypnotiques, BZD incluant le sevrage) Morphiniques, antalgiques de palier 2 Corticoïdes Antiparkinsoniens, anticomitiaux Anti H2 Diurétiques: Hyponatrémie vitamine D: Hypercalcémie sulfamides, insuline: Hypoglycémie AVK, AINS: Anémie

Nausées, vomissements,anorexie Anticholinestérasiques IRS Diurétiques: hyponatrémie vitamine D: hypercalcémie Digitaliques Théophylline et la polymédication

Constipation De très nombreux médicaments sont incriminés, en particulier : - morphine, antalgiques de palier 2 - anticholinergiques - miansérine

Anticholinergiques Les neuroleptiques Les antidépresseurs imipraminiques Les antiparkinsoniens et correcteurs des NL Les antihistaminiques H1 (Atarax R) Certains antispasmodiques L’oxybutynine (Ditropan R ) La scopolamine Le disopyramide (Rythmodan R) Les collyres atropiniques

CONCLUSION Principes de prescription (1) Ne pas prescrire sans un diagnostic précis. Éviter de prescrire des médicaments dont le niveau d’efficacité n’est pas clairement démontré Évaluer le rapport bénéfice / risque. En tenant compte des co-morbidités et des co-médications. Établir des priorités thérapeutiques. A réévaluer de façon annuelle Apprécier l’aptitude du patient.

Principes de prescription (2) En adaptant les doses au sujet âgé et à la fonction rénale En commençant à dose faible et en augmentant progressivement (« start low, go slow ») En préférant les médicaments ayant le moins d’effets indésirables et d’interactions En préférant les médicaments les plus simples à prendre (1 prise par jour si possible) En préférant les médicaments à demi-vie courte En choisissant la forme galénique la plus adaptée au handicap du patient (tremblements, trouble visuel, trouble cognitif…)

Éviter le cumul d’ordonnances Le généraliste est coordonnateur de la prescription. L’ophtalmologiste n’est pas un médecin à part. Attention à la sortie de l’hôpital. Rôle du pharmacien.

Il faut avoir une vigilance accrue lorsque l’on prescrit : Un médicament : * à marge thérapeutique étroite * psychotrope *cardiovasculaire *mis récemment sur le marché. Une association de produits actifs. Plusieurs médicaments ayant une même propriété pharmacologique

Il faut avoir une vigilance accrue lors d’affections intercurrentes Troubles digestifs, fièvre avec anorexie, coup de chaleur et toute situation induisant une déplétion hydrosodée Episodes infectieux → Education sanitaire du patient et de son entourage.

L’essentiel L’âge n’est en soi une contre-indication à aucun médicament. Il modifie les objectifs et les modalités du traitement. Le risque iatrogénique n’est pas le même *Chez tous les sujets âgés *Avec tous les médicaments *Dans toutes les situations La iatrogénie est souvent évitable chez le sujet âgé

Comment revoir le traitement d’un sujet âgé Référentiel HAS Prescription médicamenteuse chez le sujet âgé (PMSA) 3 tableaux que l’on peut télécharger : http//www.has-sante.fr Sources: S. LEGRAIN, C. LAZAROVICI, P. CHASSAGNE,F. LOKIEC, H.A.S., B. de WAZIERES