Jean-Claude Barbare CHU d’Amiens Hépatologie 2010 Jean-Claude Barbare CHU d’Amiens

Fréquence des maladies du foie en France Prévalence Mortalité* Cirrhose alcoolique 100.000 6800 VHB 300.000 1500 VHC 500.000 3500 CHC 7100 6500 Hémochromatose 250.000 NASH 100 000 * par an

Les 3 étapes du diagnostic Interrogatoire, examen (foie, HTP, IHC) Biologie simple Echographie (sauf hépatite aigue virale) Imagerie Marqueurs viraux, AFP, auto-ac, métabol. FOGD PBH EEH +/- CPRE

Tests biologiques hépatiques simples ALAT ASAT PAL GGT (x N) Bilirubinémie totale et conjuguée TP Electrophorèse des protides (Albuminémie) NFS (plaquettes)

Cirrhose Ascite HD Sepsis CHC Foie normal Virus, alcool... Patient : anxiété Médecin : Evaluation à long terme Tt étiogique Ascite HD Sepsis CHC

Comment éviter le cancer primitif du foie Comment éviter le cancer primitif du foie ? Carcinome hépatocellulaire (CHC)

Alcool SM VHC VHB Fer MCF 1 F 2 3 4 Cirrhose CHC

F Alcool SM VHC VHB Fer MCF Cirrhose CHC Tt étiologique Surveillance MCF 1 F 2 Tt étiologique 3 4 Cirrhose Surveillance CHC Tt

Ce qui suppose… De dépister les facteurs étiologiques De faire le diagnostic de MCF De faire le diagnostic de cirrhose

F Alcool SM VHC VHB Fer MCF Cirrhose CHC Tt étiologique Surveillance MCF 1 F 2 Tt étiologique 3 4 Cirrhose Surveillance CHC Tt

Cancers primitifs du foie CHC 91,5% Cholangiocarcinome 6,2% Autres 2,3% Borie F. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009.

Incidence du CPF dans le monde France : 10,4 Bosch FX. Gastroenterology 2004.

Augmentation d’incidence dans les pays développés Taux standardisés /100 000 France

Évolution du nombre de nouveaux cas de cancers digestifs en France 1980 2008 Côlon Rectum 24 000 39 000 Œsophage 5500 4400 Estomac 8900 6600 Foie 1800 7100 Pancréas 2600 7300

333 000 nouveaux cas de cancers en France en 2008

Forte association avec les maladies chroniques du foie Foie cirrhotique > 90% Foie non cirrhotique < 10% Maladie chronique du foie +++ Foie sain très rare

Etiologie VHC VHB Alcool Insulinorésistance Fe Cirrhose CHC 9% 16% 70% 17% Cirrhose CHC

Surveillance échographique Volumineux CHC 70% Petit CHC 30% Surveillance échographique Traitement curatif Chang

Prise en charge du carcinome hépatocellulaire (CHC) Thésaurus de bonnes pratiques en cancérologie digestive 2010 Rédacteurs JC Barbare, V Boige, K Boudjema, G Créhange, T Decaens, O Farges, B Guiu, R Lecesne, P Merle, J Selves, JC Trinchet.

RCP CHC curable Référer centre TH RF TH ? Cirrhose symptomatique Child-Pugh A Transplantable ? oui non CP B sans ascite Référer centre TH Résection RF TH ?

RCP CHC non curable Chimioembolisation Traitement symptomatique Child-Pugh B ou C Child-Pugh A Flux portal anormal ? Métastases ? non Oui Chimioembolisation Sorafenib Traitement symptomatique Echec : Sorafenib

Traitement symptomatique 39% 40 30 Malades % 16% 17% 20 11% 8,5% 8,5% 10 Chirurgie RF THO CEL CT Traitement curatif : 28%

Survie à 1 an 60% 24% 481 malades à 1 an de suivi p<0,0001 10 20 30 40 50 60 70 Programme Hors programme dépistage dépistage 481 malades à 1 an de suivi 21 perdus de vue Survie globale : 34% p<0,0001 24% Survie à 1 an : 30% Survie à 5 ans : 8% FRANCIM Eur J Cancer 2007.

F Alcool SM VHC VHB Fer MCF Cirrhose CHC Tt étiologique Surveillance MCF 1 F 2 Tt étiologique 3 4 Cirrhose Surveillance CHC Tt

HAS cirrhose

Porteurs chroniques de l’AgHBs Cirrhose > 40 ans et élévation des ALAT et/ou ADN>2000 UI Histoire familiale de CHC Africains > 20 ans Hommes asiatiques > 40 ans Femmes asiatiques > 50 ans

Messages « Cirrhose » Faire le diagnostic « précoce » Echographie « ciblée » / 6 mois FOGD / 1 à 3 ans

F Alcool SM VHC VHB Fer MCF Cirrhose CHC Tt étiologique Surveillance MCF 1 F 2 Tt étiologique 3 4 Cirrhose Surveillance CHC Tt

Prise en charge des MCF Traitement étiologique Alcool Traiter les infections virales Prendre en charge les SNA et les surcharges en fer Penser aux comorbidités Faire le diagnostic de fibrose

Traiter l’infection chronique par le VHC

Histoire naturelle de l’infection VHC CONTAGE GUERISON SPONTANEE CIRRHOSE DECOMPENSATION HEPATIQUE CANCER DU FOIE 15 % 85 % 20% en 10 à 20 ans 3 à 5 %/an Hommes VIH+ VHB+ Age>40 ans Alcool>50g/j HEPATITE CHRONIQUE HEPATITE AIGUE asymptomatique (80% des cas) INCUBATION 4 à 12S

Arbre décisionnel après dépistage VHC DEPISTAGE Test ELISA Anti-VHC * Négatif Positif Pas d'infection VHC (sauf immunodéprimés**) PCR (ARN VHC) Négatif Positif Castera L., Dhumeaux D., Pawlotsky JM. Hépatites virales chroniques B et C. Epidémiologie, diagnostic, évolution, prévention. Revue du Praticien 2001 ; 51 : 1247-57 Guérison probable (répétition ARN-VHC et ALAT à 6 mois ou 1 an pour confirmation) Infection chronique VHC Génotype Charge virale 34

ARN-VHC + Questions : Décisions : Le virus (génotype, charge virale) Le foie (fibrose) La personne (QdV, psy, social..) Les facteurs de risque L’entourage (dépistage, prévention) Les possibilités de traitement Décisions : Traitement ? Surveillance

HISTORIQUE DES TRAITEMENTS 54 % 41 % 16% NOTES 6 % Peg-IF 36

Réponse virologique prolongée ARN négatif 6 mois après la fin du traitement Guérison de l’infection Possibilité de régression des lésions hépatiques Diminution du risque de cirrhose, de complications et de CHC

Le traitement actuel Peg interféron SC Ribavirine po Alpha 2a PEGASYS® 180 µg / sem Alpha 2b VIRAFERON PEG® 1,5 µg/kg/sem Ribavirine po COPEGUS® 1000 mg si < 75 kg 1200 mg si ≥ 75 kg REBETOL ®

REPONSE VIRALE PROLONGÉE 82% 79% 54% 47% 42% 33% IFN + R Peg 2b 1,5 + R NOTES 61% 56% 76% 45% 37% 46% IFN + R Peg 2a 180 + R 39

Indication traitement : génotype 1 Stade de fibrose Grade d’activité Nulle Minime Modérée Sévère Pas de fibrose F0 A0 A1 A2 A3 Fibrose portale F1 Quelques septa F2 Nombreux septa F3 Cirrhose F4 Traitement non recommandé  Surveillance par marqueurs non invasifs Traitement indiqué 40

Indication traitement Génotypes 2/3 Un traitement peut être proposé sans évaluation préalable de la sévérité de la maladie hépatique Conf consensus traitement de l’Hépatite C ; Paris 2002

Ce qui a changé récemment Durée de traitement adaptée au génotype et : à la réponse virologique à la charge virale initiale à la fibrose

Définition des réponses virologiques RV / ARN S4 S12 S24 Rapide - Précoce + Lente Dim > 2log NR Dim < 2log +/-

Durée traitement (semaines) Génotype 1 (et 4) Charge virale faible (600 / 800 000 UI/mL) et F<4 (3) RV Durée traitement (semaines) Rapide 24 Précoce 48 Lente 72 NR Arrêt à S 12

Génotype 1

Génotypes 2 et 3 Charge virale faible et RVR : 16 semaines Autres cas : 24 semaines Absence de RVR / CV élevée / F>3 : 48 semaines ?

Déterminants de la « résistance » Facteurs liés au patient Surpoids Insulinorésistance Alcoolisation excessive (diminue l’observance) Quantité de traitement insuffisante Non respect de la posologie de ribavirine (adaptée au poids) Dosage ribavirine Défaut d’observance Effets secondaires cliniques et/ou biologiques Durée de traitement insuffisante chez les répondeurs lents (augmente le taux de rechûte) Résistance virologique vraie : 12 % des patients

Adaptation des doses

Anémie Neutropénie : G-CSF Cirrhotiques, transplantés, VIH Seuil PN ? (+ monoc ?) Thrombopénie : essais en cours (IL11, eltrombopag)

La 3ème révolution dans le traitement de l’hépatite C Evolution du taux de RVS chez les naïfs génotype 1 80 ? % 70 60 50 46 42 40 36 33 30 20 11 7 10 Interferon IFN+Ribavirine PEGIFN+Riba PEG+R+StatC Poynard 1998, McHutchison 1999, Manns 2001,Fried 2002

Traiter l’infection chronique par le VHB

Histoire naturelle du VHB 70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminante TH Contage Hépatite aigüe IgM anti-HBc (Ag HBs+) Pas de traitement antiviral au stade aigu de l’infection sauf: - dans les formes sévères - dans les formes prolongées: persistance de l’ADN viral B 3 mois après le diagnostic (?)

Histoire naturelle du VHB 70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminante TH Contage Hépatite aigüe 90-95% Guérison Ag HBs- AntiHBs+ & HBc+

Histoire naturelle du VHB 70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminante TH Contage Hépatite aigüe 90-95% 5-10% Ag HBs+ (> 6 mois) Guérison Ag HBs- AntiHBs+ & HBc+ Infection chronique

Histoire naturelle du VHB 70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminante TH Contage Hépatite aigüe 90-95% 5-10% Ag HBs+ Guérison Ag HBs- AntiHBs+ & HBc+ Infection chronique 70% Hépatite chronique 30% ADN VHB++ ALT aN (75%) ADN VHB+/- ALT N (85%) 20% Cirrhose CHC Portage inactif 20% (3-5%/an)

Médicaments ayant l ’AMM pour le Traitement de l’hépatite chronique B 1991 Interféron 1998 Lamivudine Zeffix ® 100 mg/ j 2000 Adéfovir Hepsera ® 10 mg/ j 2002 Intérféron Pégylé Pégasys ® 180µg/ sem, 1 an 2006 Entécavir Baraclude ® 0,5 à 1 mg/ j Telbivudine Sébivo ® 600 mg/ j Ténofovir Viread ® 300 mg/ j 2007 2008 ? Clévudine Pradéfovir …..

Evaluation pré-thérapeutique Réplication virale B ADN VHB par PCR en temps réel Recherche co-facteurs et co-morbidités Hépatite Delta Hépatite C, HIV Alcool, facteurs d’insulino-résistance Sévérité de la maladie * critères indirects ASAT, ALAT, Ph.Alc, GGT TP, Albumine, NFS, plaquettes Echo-doppler hépatique * Critère direct Biopsie de foie* - si ADN VHB > 2000 UI/ml - et/ ou ALAT > N 57

Buts du traitement Améliorer la qualité de vie et la survie en prévenant la progression de l’hépatite chronique vers la cirrhose et ses complications menaçant le pronostic Cet objectif clinique peut être obtenu en supprimant durablement la réplication virale B, ce qui est associé à une amélioration histologique et une histoire naturelle plus favorable. 58

Critères de jugement de l’efficacité du traitement Critère idéal : Disparition de l’AgHBs Critère satisfaisant : Séroconversion e durable Critère minimal : Indétectabilité ADN VHB 1 2 3 3 EASL Clinical Practices Guidelines, J Hepatol in Press, AOP : www.easl.ch 59

Résultats à 1, 2, 3 ans ADN VHB indétectable chez les patients AgHBe positifs 82% 80% 80% 56% 68% 39% 48% 76% 67% Patients (%) 60% 40% 14% 36% 40% années 25% 21% ETV1 LdT2 LAM1,2 PEG IFN3 ADV4 TDF5 60

Négativation AgHBs chez patients AgHBe positifs ETV1 LAM1 LdT2 PEG-IFN3 ADV4 TDF4 Négativation AgHBs à 1an 2% <1% 3% 0%

Résistance VHB (Ag HBe+) 65 71 55 Patients (%) 46 0,7 25 3 0,7 23 <1 13 années 3 LAM1 ADV2 LdT3 ETV4 FTC5 CLV6 TDF7

Résultats à 1-5 ans ADN VHB indétectable chez les patients AgHBe négatif 67% 94% 79% 82% 93% 90% 65% 88% 48% 39% 71% 72% 63% Patients (%) 51% 19% années ETV1 LdT2 LAM1,2 PEG IFN3 ADV4 TDF5 63

Résistance VHB (Ag HBe-) 60 55 45 29 Patients (%) 18 22 11 0,7 0,7 15 10,8 3 <1 13 2 années LAM1 ADV2 LdT3 ETV4 FTC5 CLV6 TDF7

Indications thérapeutiques Identiques chez AgHBe + etAgHBe - Hépatite chronique B active: - ADN VHB > 2000 UI/ ml et/ou ALT >N - Maladie du foie significative A et/ou F ≥ 2 Situations particulières: - Cirrhose avec ADN sérique détectable - Personnel soignant avec ADN VHB > 2000 UI/ ml - Avant tt immunosuppresseur 65

Taux élevé de séroconversion Puissance anti-virale forte PEG-IFN Analogues Avantages Durée limitée Absence de résistance Taux élevé de séroconversion Puissance anti-virale forte Bonne tolérance Voie orale Inconvénients Puissance anti-virale faible Mauvaise tolérance Voie injectable Durée indéfinie Risque de résistance Taux faible de séroconversion 66

Interféron pégylé alpha-2a 48 semaines Hépatite chronique B active A ≥ 2 ou F ≥ 2 et ADN VHB > 2000 UI / ml Si - ADN VHB < 2 x 106 UI / ml - ALAT > 3 N - Absence de cirrhose décompensée (Ag HBe+, Génotype A) Interféron pégylé alpha-2a 48 semaines Arrêt si non réponse primaire ie : Diminution de ADN VHB <1 log à S12 67

Interféron pégylé alpha-2a 48 semaines Hépatite chronique B active A ≥ 2 ou F ≥ 2 et ADN VHB > 2000 UI / ml Analogue nucléos(t)idique puissant et à haute barrière génétique en monothérapie Entecavir ou Tenofovir pendant une durée prolongée - AgHBe + : jusqu’à séroconversion e - Ag HBe - : jusqu’à disparition AgHBs Si - ADN VHB < 2 x 106 UI / ml - ALAT > 3 N - Absence de cirrhose décompensée (- Ag HBe+, Génotype A) Interféron pégylé alpha-2a 48 semaines Arrêt possible 6 à 12 mois après séroconversion e stable, sauf chez patients atteints de cirrhose Arrêt si non réponse primaire ie : Diminution de ADN VHB <1 log à S12 68

Echecs thérapeutiques Interféron Pégylé Délai Définition Non-réponse primaire 12 semaines ↓ < 1 log Réponse virologique 24 semaines ADN-VHB < 2.000 UI/ml Réponse sérologique Post-traitement Séroconversion HBe 24% Analogues Délai Définition Non-réponse primaire 12 semaines ↓ < 1 log Réponse virologique partielle 24 – 48 semaines* ↓ > 1 log mais ADN-VHB + Réponse virologique 48 semaines ADN-VHB – Echappement Sous traitement ↑ > 1 log / nadir 69

Echecs thérapeutiques Rechercher mauvaise compliance +++ Rechercher et caractériser mutation(s) de l’ADN polymérase Traitement de 2ème ligne Association avec analogue sans résistance croisée Tt de 1ère ligne Traitement de 2ème ligne recommandé Lamivudine Lamivudine + Ajout Ténofovir Adéfovir Switch pour Ténofovir + Ajout nucléosidique Telbivudine Telbivudine + Ajout Ténofovir Entécavir Entécavir + Ajout Ténofovir Ténofovir Ténofovir + Ajout nucléosidique 70

Laisser fer ?

Hyperferritinémie H > 300 µg/L F > 200 µg/L

H : 55 - 345 µg/L F réglée : 16 - 76 µg/L F ménopausée : 29 – 166 µg/L Ferritinémie H : 55 - 345 µg/L F réglée  : 16 - 76 µg/L F ménopausée : 29 – 166 µg/L

Hyperferritinémie Lyse cellulaire (muscle, foie) Augmentation de synthèse Induction : surcharge en fer, OH, inflammation Dérégulation génétique : gène L ferritine

1. Rechercher le CIDA C I D A

1. Rechercher le CIDA Cytolyse Inflammation Dysmétabolisme Alcoolisme

1. Rechercher le CIDA Cytolyse Inflammation Dysmétabolisme Alcoolisme Causes très fréquentes (> 90%) De diagnostic facile Associées à surcharge nulle ou modérée (HSD)

1. Rechercher le CIDA Cytolyse : ALT/AST, NF réticulo, CK Inflammation : CRP Dysmétabolisme SM évident ou non Intérêt IRM Association à stéatopathie non alcoolique (à évaluer) Alcoolisme

2. En l’absence de CIDA et CST > 45% Cirrhose évoluée Dysmyélopoièse compensée (âge, anémie, VGM) ou décompensée (transfusions) Hémochromatose HFE (C282Y) En l’absence d’homozygotie C282Y, rechercher hémochromatoses non HFE (hémojuvéline, hepcidine, RTf2)

2 bis. En l’absence de CIDA et CST ≤ 45% IRM Surcharge hépatique Hépatosidérose dysmétabolique Hémochromatoses Ferroportine Céruloplasmine DMT1 Pas de surcharge hépatique Gaucher, dysthyroïdie, cancer, hyperferritinémie-cataracte

C I D A Ferritine +/+ HFE-H1 C282Y N ou IRM Non HFE (H2, H3) ALT/AST/CK/CRP NF IMC Cirrhose grave Dysmyélopoièse C I D A CST N ou +/- HSD +++ H4 (ferroportine) acéruloplasm. Gaucher 0 cataracte activ macroph Thyr, cancer IRM

Hyperferritinémie et SHNA Ne pas faire C 282 Y si CST normal Eliminer autres causes d’hyperferritinémie IRM pour quantifier la concentration hépatique en fer CHF>100: saignées si pas de contre-indication

Hémochromatose: Suivi et Traitement 83

Surcharge en fer chronique génétique 84

HFE JUVENILE Type 3 2B Type 1 Type 4 Type 2 2A RTf2 Hepcidine Ferroportine Type 4 Hémojuvéline 2A 85

C282Y +/+. mutation fréquente. Prévalence population : 2 à 8 / 1000 C282Y +/+ mutation fréquente Prévalence population : 2 à 8 / 1000 pénétrance Mutation Signes biologiques +/- symptômes Risque vital Modulation par sexe, alcool, virus, autres gènes…

4 3 2 1 Ferritine Ferritine Ferritine Sat.Tf Sat.Tf Sat.Tf Sat.Tf Risque vital Ferritine Qualité de vie Sat.Tf Suivi prétraitementnt Traitement et son suivi 3 Ferritine Qualité de vie Sat.Tf 2 Ferritine Sat.Tf 1 Sat.Tf 87

Evaluation biologique 2 3 4 Suivi prétraitement Risque vital Ferritine Sat.Tf Qualité de vie Ferritine Qualité de vie Sat.Tf 1 Sat.Tf Ferritine Sat.Tf Evaluation clinique / 3 ans / an Evaluation biologique STf + Ferritinémie / 3 ans / an 88

Traitement et son suivi 2 3 4 Suivi prétraitement Risque vital Ferritine Sat.Tf Qualité de vie Ferritine Qualité de vie Sat.Tf 1 Sat.Tf Ferritine Sat.Tf Traitement et son suivi 89

Phase d’induction 90

7ml/kg (≤550ml) IRON STORES 91

7ml/kg/semaine (≤550ml) STOCK de FER IRON STORES Ferritine≤50 92

IRON STORES STOCK de FER ≤50 Ferritine Début des saignées 300 (H) 200 (F) STOCK de FER Tous les mois Toutes les 2 saignées IRON STORES ≤50 «Désaturation» 93

IRON STORES STOCK de FER ≤50 Hb Début des saignées (>11 g/dl) Tous les mois STOCK de FER Toutes les 2 saignées IRON STORES ≤50 «Désaturation» 94

Phase d’entretien 95

Objectif Ferritine ≤ 50 96

Ferritine toutes les 2 saignées Hb avant saignée 97

Hôpital EFS Cabinet médical Cabinet IDE Domicile 98

Déférasirox (Exjade®) ? Deferasirox is a novel, orally active tridentate iron chelator with a high affinity and specificity for iron 99

HFE C282Y En complément des saignées RTf2 Hepcidine Hémojuvéline Th ewhite line corresponds to the three iron overload entities related to decreased hepcidin deficiency ; the blus line to the mechanisms of ferroportin iron overload and the violet line to the mechanism specific to the development of iron oexcess in aceruloplamsinemia. Hémojuvéline 100

HFE C282Y En substitution des saignées RTf2 Hepcidine Hémojuvéline Th ewhite line corresponds to the three iron overload entities related to decreased hepcidin deficiency ; the blus line to the mechanisms of ferroportin iron overload and the violet line to the mechanism specific to the development of iron oexcess in aceruloplamsinemia. Hémojuvéline 101

Élévation chronique des transaminases Que faire quand on a rien trouvé ? Continuer à chercher ? Surveiller ? PBF ? Rien ?

Élévation chronique inexpliquée des transaminases Tests normaux ou négatifs : Consommation d’alcool < 50 g/j Ag HBs, anticorps anti-VHC FAN, AML, AMT, anti-microsomes Alpha-1-anti-trypsine Céruloplasmine, cuprurie Saturation de la Tf, ferritinémie

Facteurs d’élévation des transaminases chez des sujets sains Interférence analytique Repas, exercice Garrot Alcool, médicaments IMC Sexe masculin Age 18 - 45 ans

Causes inhabituelles d’élévation chronique des transaminases Affection Test diagnostique Hyperhémolyse NFS, réticulocytes Atteintes musculaires CPK Macro-ASAT Électrophorèse Hyper ou hypothyroïdie TSH Insuffisance surrénale T. au Synacthène ® Maladie cœliaque Anti-endomysium

Causes occultes d’élévation chronique des transaminases Affection Test diagnostique Infection virale B ou C PCR Hépatite auto-immune Score, PBF Cholangite sclérosante Bili-IRM, PBF Wilson, déficit alpha-1-AT PBF Atteinte cardio-vasculaire Écho cœur, PBF Alcool (< 50 g/j, déni) Interr, CD-tect, PBF Toxicité Chronologie, exclusion, littérature, +/- PBF

Élévation chronique des transaminases Qu’est-ce qu’il ne faut pas faire quand on a rien trouvé ? PBF demain matin

Que faire ? Chercher encore Interrogatoire (famille, alcool, poids, médic.) Recherche de signes d’hépatopathie chronique examen clinique échographie TP, EP, plaquettes, immunoglobulines PBF ? Eléments d’orientation ? Bilan biologique « exhaustif »

Proposition de bilan NFS, réticulocytes CPK, TSH CD-tect Anti-HBc, anti-HBs +/- PCR VHB et VHC A. de Kayser-Fleischer, cérulo. et cuprurie Anti-endomysium, +/- ANCA Test au Synacthène ®

Faut-il faire une PBH en cas d’élévation inexpliquée des ALAT ? Etude prospective française V de Ledhingen et al, J Hepatol 2006;45:592. N = 272 S métabolique : 19% Diabète : 9% BMI : 27 Quel diagnostic ? Quelle fibrose ? Quelles conséquences pratiques ?

Résultat PBH Divers (59) : HCA (16), H lobulaires (7), lésions mixtes (10), HNR (4), fibrose CL (11), fer (4)….

Quelle fibrose ? Fibrose significative : 27% Fibrose sévère : 9% Cirrhose que si NASH

Facteurs prédictifs de fibrose Associés à F ≥ 2 Tabac BMI > 25 Diabète Associés à F0-F1 Sexe féminin BMI < 25

STEATOPATHIES NON ALCOOLIQUES

SHNA HEPATOPATHIE LA PLUS FREQUENTE EN FRANCE RISQUE DE CIRRHOSE ET CHC TEMOIGNE D’UNE INSULINORESISTANCE

DEFINITIONS Stéatose = vacuoles de lipides occupant l’hépatocyte et refoulant le noyau Stéatohépatite = stéatose + infiltrat inflammatoire et altération hépatocytaire pouvant évoluer vers fibrose et cirrhose

DIAGNOSTIC SHNA Eliminer autres causes d’élévation de l’ALAT (alcool, VHB, VHC, Autoimmunité) Biologie compatible (ALAT>ASAT, ferritine, diabète…) Stéatose en échographie Eliminer autres causes de stéatose (corticoides, tamoxifène, amiodarone, méthotrexate) Contexte métabolique (60% IMC > 25)

Syndrome métabolique TT ≥ 94 (homme) ou ≥ 80 (femme) Critère indispensable + + + + au moins 2 des critères suivants Triglycéridémie ≥ 1,50 g/l (ou dyslipidémie traitée) HDL < 0,40 g/l (homme), < 0,50 g/l (femme) TA ≥ 130/80 (ou HTA traitée) Glycémie à jeun ≥ 1 g/l TT=tour de taille

Syndrome métabolique Si doute sur un syndrome métabolique rechercher insulinorésistance INDICE HOMA INSULINEMIE A JEUN µui/L x GLYCEMIE A JEUN mmol/L/22,5 IR si ≥ 3 L’insulinorésistance, avec la concentration sérique élevée en insuline entraîne: Une accumulation intra-hépatocytaire d’acides gras Constitution d’une stéatose Evolution inflammatoire avec nécrose et/ou fibrose

SM, cause majoritaire des CHC sans f.de risque Augmentation de fréquence Nécessaire prise en compte pour soins et recherche France 19,5 M 1,9 M 490 000 50 000 – 120 000 Siegel AB, Cancer 2009

Foie gras NA : pas grave ? La stéatose pure a un excellent pronostic hépatique 4 séries 244 malades biopsiés, suivis jusqu’ à 21 ans 3 cirrhoses 1 mort du foie Dans ces séries, on ne dit rien des autres causes de décès (cancers et maladies CV) Mais, dans la série d’ Eckstedt, les 36 malades pas fibreux du tout et dont « un petit nombre avait des lésions nécroinflammatoires au départ », rebiopsiés en moyenne 14 ans plus tard avaient une fibrose F2-F3 La stéatose a tendance a diminuer avec le temps, comme les transaminases Teli MR et al. Hepatology 1995; 22:1714; Matteoni CA et al Gastroenterology 1999;116:1413 Dam Larsen S et al. Gut 2004;53:750. Eckstedt M et al Hepatology 2006;44:865

Foie Gras NA : Grave ? La stéato-hépatite a un risque élevé de maladie sévère du foie ~10 % de cirrhose à 10-15 ans Mortalité : 20 % à 10 ans Hépatique : 70 % Cardiaque : 8% Carcinome HC : 7% à 10 ans Le risque de CHC est celui observé sur l’ ensemble des 149 malades avec cirrhose NASH (3 avaient un CHC à l’ entrée et n’ ont pas été gardés), dont 74 étaient Child A, 43 B et 35 C au départ, les 3 cancers initiaux étant Child C); dans le texte, le risque est de 10/149 , la durée de surveillance n’ est pas indiquée, et sur la courbe cumulative de survie on a plutot l’ impression de 13% à 10 ans Dans l’ étude de Sanyal, fort recours à la transplantation (34%) Eckstedt M et al. Hepatology 2006;44:865. Sanyal AJ et al. Hepatology 2006;43:682.

Evaluation Clinique Biologie (TP, plaquettes, EPP…) Echographie Tests non invasifs ?? PBH ?

Facteurs associés à la SH et/ou à la fibrose Obésité Âge Sexe féminin Diabète de type II HTA Syndrome métabolique Insulinorésistance Plaquettes AST/ALT > 1 Acide hyaluronique Guha A et al. Gut 2006;55:1650

Prédiction de la fibrose F3-F4 Fibrotest® α2MG, apoA1, hapto, bilirubine, GGT AUC 0,92/0,81 /F3-F4 Seuil 0,30: VPN 98% Se 92% Seuil 0,70: VPP 60% Sp 97% 33% « indéterminés » MayoTest d’ Angulo Age, hyperglycémie, IMC, plaquettes, albumine, AST/ALT AUC 0,88/0,82 Seuil -1,455 :VPN 93/88% Seuil 0,676: VPP 90/82% 25% « indéterminés » Ratziu V et al. BMC Gastroenterology 2006;6:6. Angulo P et al. Hepatology 2007;45:846

Suspicion de SHNA : indications de la PBF Signes d’hépatopathie chronique Échographie normale S. métabolique non avéré Autre cause d’hépatopathie Absence d’amélioration après prise en charge Facteurs prédictifs de fibrose : > 50 ans diabète 2 obésité ASAT > ALAT ALAT > 2N Signes de surcharge en fer (vs IRM)

Conclusions Le FGNA est une manifestation très fréquente de l’insulinorésistance En cas de SH il existe une forte surmortalité CV mais aussi hépatique, par cirrhose et carcinome hépatocellulaire Le FGNA aggrave probablement toutes les autres maladies chroniques du foie Les tests non invasifs aident à la recherche d’une fibrose significative ou d’ une cirrhose Le traitement repose sur le régime et l’activité physique ; l’ utilité des médicaments n’est pas fermement établie

Comment évaluer la fibrose hépatique ?

Ne pas oublier les choses simples Clinique Foie dur, angiomes, ascite… Biologie TP, plaquettes, EPP ASAT/ALAT

Les outils disponibles Biopsie hépatique Indispensable pour le diagnostic d’une hépatopathie chronique d’origine indéterminée ou si on veut examiner la topographie et la distribution de la fibrose et d’autres lésions

Les outils disponibles Biopsie hépatique Regev et al. Am J Gastro 2002 : F2-4 vs F0-1 33 % de discordance entre le lobe droit et le lobe gauche Erreur d’échantillonnage Distribution hétérogène des lésions + 1 / 50 000

Insuffisante Non applicable ou Les outils disponibles Biopsie hépatique Description de l’histoire naturelle et surveillance Insuffisante Non applicable ou Mesurer l’effet des traitements Conforter son intervention Dépistage de la fibrose chez des sujets à risque

Limites de la biopsie hépatique Morbidité élevée Morbidité entre 0,3 et 0,6 % Mortalité entre 0 et 0,05 % Cadranel, Hepatology 2000

Les évaluateurs moins invasifs Les outils disponibles Les évaluateurs moins invasifs Spécifiques de la fibrose hépatique Indépendants des paramètres métaboliques ou autres pathologies + Performant et Reproductible + Facile à réaliser et Acceptable Utile au moment du “diagnostic” et au cours du suivi

Les évaluateurs moins invasifs Les outils disponibles Les évaluateurs moins invasifs APRI Fibromètre® Fibrotest® FIB-4 Forns Hepascore Lok ….. FibroScan® IRM

Mise au point du FibroTest® Les outils disponibles Mise au point du FibroTest® 339 VHC + AUROC : 0.836 – 0.870 pour F≥ 2 > 0.900 pour F4 Imbert-Bismut F et al Lancet 2001 Score > 0.58 Score 0.32-0.58 Score < 0.31 Validation indépendante > 4600 patients VHC + AUROC 0.84 pour F≥ 2 Valeur pronostique

Précautions d’utilisation et d’interprétation du FibroTest ® Les outils disponibles Précautions d’utilisation et d’interprétation du FibroTest ® Age Sexe a2-macroglobuline : Sd inflammatoire gGT : Cholestase, médicaments Bilirubine : Gilbert, cholestase, médicaments Haptoglobine : Hémolyse, inflammation, médicaments Apolipoprotéine A1 Standardisation des dosages

Précautions d’utilisation et d’interprétation du FibroTest ® Les outils disponibles Précautions d’utilisation et d’interprétation du FibroTest ® Age Sexe a2-macroglobuline : Sd inflammatoire gGT : …………. Bilirubine : Gilbert, cholestase, Médicaments Haptoglobine : Hémolyse, inflammation, medicaments Apolipoprotéine A1 Standardisation des dosages

Mise au point du Fibromètre® Les outils disponibles Mise au point du Fibromètre® 383 VHC + et 95 patients OH AUROC : 0.885 – 0.892 pour F≥ 2 >0.900 pour F4 Cales P et al. Hepatology 2005 Validation indépendante AUROC 0.86 pour F≥ 2

Précautions d’utilisation et d’interprétation du Fibromètre® Les outils disponibles Précautions d’utilisation et d’interprétation du Fibromètre® Age Sexe a2-macroglobuline : Sd inflammatoire Plaquettes Ac hyaluronique : mal inflamm art, collagène Urée: Hémolyse, inflammation, médicaments TP : traitement anticoagulant ASAT ALAT

Précautions d’utilisation et d’interprétation du Fibromètre® Les outils disponibles Précautions d’utilisation et d’interprétation du Fibromètre® Age Sexe a2-macroglobuline : Sd inflammatoire Plaquettes Ac hyaluronique : mal inflamm art, collagène Urée: Hémolyse, inflammation, medicaments TP : traitement anticoagulant ASAT ALAT

Méta-analyse de 1056 hépatites chroniques C de 9 centres français Performance globale (AUROC) de 5 tests sanguins selon 3 cibles diagnostiques p<10-3 vs autres tests NS entre tests Cette diapositive montre la performance globale représentées par l'index Auroc, qui est la somme de la sensibilité et de la spécificité. Cet histogramme montre que le FibroMètre est très significativement supérieur aux autres tests quelque soit la cible diagnostique : fibrose significative en vert, sévère en orange, et cirrhose en rouge. Par ailleurs, les 4 autres tests évalués n'étaient pas significativement différents entre eux. JFPD 2008, Sawadogo et al Méta-analyse de 1056 hépatites chroniques C de 9 centres français Calès, Liver Intern 2008

Taux de bien classés pour le diagnostic de fibrose significative p<10-3 vs autres tests NS entre tests 9 centres français : Angers, PACA (5 centres), Tours, Grenoble Cette étude montre que Fib-4 et APRI ont une performance comparable au Fibrotest ou à Hepascore pour la fibrose significative. Le Fibrotest est meilleur que l’Hepascore. Le FibroMètre est supérieur à tous les autres tests. Méta-analyse de 1056 hépatites chroniques C de 9 centres français Calès, Liver Intern 2008

Les outils disponibles APRI ASAT 270 VHC + AUROC : 0.88 pour F≥ 2 >0.900 pour F4 Wai CT et al Hepatology 2003 Plaquettes Classe 1 Pt/2 pour > F2 : VPN 86% seuils < 0.5 VPP 88 % >1.5 Classe 80 % des patients pour F4

Les outils disponibles APRI ASAT 270 VHC + AUROC : 0.88 pour F≥ 2 >0.900 pour F4 Wai CT et al Hepatology 2003 Plaquettes Pas confirmé dans des études indépendantes VPP et VPN : 75 % <1 pour la cirrhose = VPN 91%

Les outils disponibles Hepascore 117 VHC + AUROC : 0.82 pour F≥ 2 >0.890 pour F4 Adams LA et al Clin Chem 2005 Age Sexe a2-macroglobuline Bilirubine Validation indépendante AUROC 0.79 pour F≥ 2 Ac hyaluronique gGT

Pas une mesure mais une évaluation Les outils disponibles Fibroscan Tout ce qui fait varier la dureté du foie fait varier la vitesse de propagation d’une onde choc : la fibrose mais aussi… Pas une mesure mais une évaluation

Les outils disponibles F ≥ 2 F ≥ 3 F4 Ziol 0.79 0.90 0.94 Castéra 0.85 0.95 Ganne-Carrié 0.96 Friedrich-Rust 0.84 0.89 Ziol M et al. Hepatology 2005 Castéra L et al. Gastroenterology 2005 Friedrich-Rust M et al, Gastroenterology 2008 Ganne-Carrié N et al. Hepatology 2006;44:1511-7

Valeur normale moyenne 5.5 ± 1.6 kPa Les outils disponibles Fibroscan Valeur normale moyenne 5.5 ± 1.6 kPa Valeurs plus élevées chez les hommes, quand le BMI augmente et en cas de Sd métabolique Roulot D et al. J Hepatol 2008

Les outils disponibles Fibroscan 10 mesures Taux de réussite 60 % IQR < 30 % de la médiane au mieux < 21 % Faisabilité  Interprétabilité  18 % d’échec Obésité – Expérience Opérateur 4.5 % d’échec : BMI >28

Faisabilité  Interprétabilité Les outils disponibles Fibroscan Valeurs modifiées en cas : - d’hépatite aiguë cytolytique - de cholestase - d’insuffisance cardiaque - de période post-prandiale ? Faisabilité  Interprétabilité

Interprétation du FibroScan Les outils disponibles Interprétation du FibroScan 75 kPa Cirrhose Fibrose sévère 13-15 Absence de fibrose Fibrose minime 9,5 7 2,5 Fibrose modérée 152

Les outils disponibles A l’échelle de population : FibroTest®  Fibromètre®  Fibroscan® Ces tests sont souvent meilleurs que l’APRI et parfois meilleurs que l’Hepascore

Les outils disponibles 25 % des cas 75 % des cas Castera L et al. Gastroenterology 2005

Les outils disponibles Recours à la biopsie Algorithme SAFE : APRI puis Fibrotest Algorithme Bordeaux : Fibrotest + Fibroscan Algorithme Angers : Fibromètre + Fibroscan 52% - 56 % 28 % - 29 % 20 % Castera L et al. J Hepatol 2010 Boursier J et al. Liver Inter 2009

Service attendu suffisant pour Fibroscan VHC NT et sans comorbidité VHC-VIH Fibrotest, Fibromètre, Hepascore ASA « modérée » III VHC non-traitée sans comorbidité 1ère intention : test NI Si ininterpétable ou discordance avec clinique : 2ème test NI ou PBH VHC VIH 1ère intention : Fibroscan Si ininterpétable ou discordance avec clinique : PBH

Points-clés Fibrose = sévérité des hépatopathies Surveillance des cirrhoses : écho / FOGD Les tt des VHB/VHC sont plus efficaces et plus complexes Les tests NI de fibrose sont validés pour le VHC la PBH garde des indications

Points-clés Stéatopathies non-alcooliques Fréquentes Possiblement sévères Difficiles à évaluer La prise en charge des surcharges en fer est bien codifiée Mains, TP, plaquettes

Problèmes non résolus Périodicité optimale (CHC 200O) Places de la TDM et de l’IRM Nouveaux marqueurs biologiques (sang) Sélection de la population concernée et réévaluation périodique du niveau de risque

Résistance à la bithérapie pégylée

Boceprevir: Etude de phase II chez les malades naïfs de génotype 1 Prétraitement Pas de pré-ttt Faible dose RBV Pas pré-ttt (n = 103) (n = 107) (n = 104) PEG-INF-2b + RBV 800-1 400 mg/j x 4 sem. PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j pendant 24 sem. PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 44 sem. Suivi 44 sem. Suivi 24 sem. PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 28 sem. PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j pendant 48 sem. PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 400-1 000 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j pendant 48 sem. S28 S48 S72 Contrôle PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j pendant 48 sem. (n = 59) (n = 16) 2e partie de l’étude 1re partie de l’étude S4 Le but de l’étude SPRINT 1 est d’évaluer la stratégie thérapeutique la plus efficace dans la prise en charge des malades naïfs de tout traitement, de génotype 1 traités par boceprevir en association avec une bithérapie pégylée : durée du traitement : 28 ou 48 semaines ; prétraitement par PEG-INF-2b + RBV pendant 4 semaines avant l'administration du boceprevir dans deux bras ; dose standard de RBV : 800 à 1 400 mg/j ou faible dose : 400 à 1 000 mg/j (2e partie de l’étude). Il s’agit de l’analyse finale de l’étude. Les résultats sont présentés en intention de traiter. EASL 2009 – Kwo P., États-Unis, abstract 4 actualisé 162 162

Telaprevir : Etudes de phase II chez les malades génotype 1 en échec thérapeutique RVS en fonction de la réponse antérieure RVS (%) Chez les sujets non répondeurs au traitement antérieur, le taux de RVS dans les deux bras randomisés à la trithérapie était pratiquement multiplié par 4 par rapport au groupe de patients ayant reçu une bithérapie pégylée de 48 semaines. Il s’agit là des taux très élevés. Non-répondeurs au traitement antérieur Rechuteurs au traitement antérieur EASL 2009 - D’après Manns M et al. (Allemagne), abstract 1044, actualisé www.hepatonews.com 163 163

Telaprevir: chez les patients infectés par génotype non 1 ARN-VHC < 25 UI/ml ARN-VHC < 25 UI/ml ARN-VHC < 25 UI/ml Patients avec RV (%) Patients avec RV (%) Patients avec RV (%) 2/10 4/5 2/8 4/9 6/9 3/8 Chute moyenne de la charge virale à J15 Pour mémoire, en cas d’infection par un virus de génotype 1, la chute de la charge virale à J14 était de 4,2 log dans le bras monothérapie et de 5,3 log dans le bras trithérapie. – 3,1 – 4,0 – 5,3 – 0,5 – 4,7 – 4,5 – 0,9 – 2,0 – 3,4 TVR seul TVR + PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV Efficacité satisfaisante dans le génotype 2 Décevante dans le génotype 3 Limitée dans le génotype 4 EASL 2009 - D’après Foster GR et al. (Royaume-Uni), abstract 50, actualisé et Benhamou Y et al. (France), abstract 10, actualisé 164 164

Histoire du VHB chronique UI/mL 108 Charges virales élevées >100.000.000 Immuno- tolérance élimination Portage inactif Guérison 107 106 Charges virales intermédiaires 105 104 20.000 <2000 103 Charges virales faibles 102 <12 10 Charges virales indétectables 1

Histoire du VHB chronique UI/ml 108 Charges virales élevées Pas de traitement antiviral Immuno- tolérance élimination Portage inactif «Guérison» 107 106 Charges virales intermédiaires 105 Traitement antiviral 104 103 Charges virales faibles 102 Pas de traitement antiviral 10 Charges virales indétectables 1 Pas de traitement antiviral

Médicaments ayant l ’AMM pour le Traitement de l’hépatite chronique B 1991 Interféron 1998 Lamivudine Zeffix ® 100 mg/ j 2000 Adéfovir Hepsera ® 10 mg/ j 2002 Intérféron Pégylé 2a Pégasys ® 180µg/ sem, 1 an 2006 Entécavir Baraclude ® 0,5 à 1 mg/ j Telbivudine Sébivo ® 600 mg/ j Ténofovir Viread ® 300 mg/ j 2007 2008

Traitement VHB naïfs Traitement court (interféron) Si pas de cirrhose décompensée ALAT > 3 x N ADN VHB < 108 log UI/ml Traitement long (analogues) Privilégier efficacité virologique sérologique histologique Bon profil de résistance Souhait du patient et évaluation de sa compliance Section B Date of preparation: August 2007 BAR-06/07/230 169

Evolution de l’hépatologie : de la comtemplation à l’activisme 1980 Blakemore APC AB, diurétiques Corticoides 2010 Transplantation Tt HTTP, sepsis Dépistage et tt des CHC Tt anti-viraux Outils diagnostiques Nouvelles maladies hépatite alcoolique NASH fin de l’hépatite chronique

Réplicon Système de réplication in vitro: lignée d’hépatome transfectée par le sub-génome ou génome entier du VHC Génotypes 1a, 1b et 2a Screening des molécules spécifiques Inhibiteurs des protéases Inhibiteurs de polymérase Inhibiteurs de NS5a

Les inhibiteurs de protéase Pré-clinique Phase I Phase II Phase III Nom Classe thérapeutique Telaprevir (Vx-950) (Janssen,Tibotec) Inhibiteur protéase NS3/4 Boceprevir (SCH503034) (Schering Plough) TMC 435350 (Tibotec Medivir) ITMN-191 R7227 (Intermune, Roche) BI 201335 (Boehringer) MK 7009 (Merck) SCH 900518 Inhibiteur protéase NS3 AVL-181 (Avila) AASLD 2009 172 172

Les inhibiteurs de polymérase (1) Nom Classe thérapeutique R7128 (Roche, Pharmaset) Inhibiteur Nuc polymérase NS5b GS9190 (Gilead) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b HCV-796 (Wyeth) VCH-916 (ViroChem pharma) BI 207127 (Boehringer ) ANA 598 (Anadys) MK-3281 (Merck) VCH-222 IDX-184 (Idenix) Pré-clinique Phase I Phase II Phase III AASLD 2009 173 173

Les inhibiteurs de polymérase (2) Pré-clinique Phase I Phase II Phase III Nom Classe thérapeutique ABT-333 (Abbott) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b ABT-072 PF-00868554 Filibuvir (Pfizer) PSI-7851 (Pharmaset) Inhibiteur Nuc polymérase AASLD 2009 – 174 174

Les autres molécules 175 Nom Classe thérapeutique SCY-635 (Scynexis) Analogue cyclosporine Debio-025 (Debiopharm) NIM-811 ( Novartis) PRO-206 (Progenics) Inhibiteur entrée JTK-652 (Amsterdam) ANA 773 (Anadys) Agoniste TLR 7 EP-CyP282 (Enanta) Inhibiteur cyclophylline Pré-clinique Phase I Phase II Phase III AASLD 2009 175 175

TOLERANCE

Quelle est ma question ? Hépatite chronique C Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?

Quelle est ma question ? Hépatite chronique C Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ?

Quelle est ma question ? Hépatite chronique C Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ? Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens

Quelle est ma question ? Hépatite chronique C Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ? Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens Comment évolue la fibrose sous et après traitement : données insuffisantes

Quelle est ma question ? Non applicable Hépatite chronique C Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ? Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens Comment évolue la fibrose sous et après traitement : données insuffisantes Non applicable

Quelle est ma question ? Hépatite chronique B Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ? Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens Comment évolue la fibrose sous et après traitement : données insuffisantes

Quelle est ma question ? Hépatite chronique B Histoire naturelle différente Traitement au long cours Données moins nombreuses pour tous les tests Performances apparaissent moins bonnes

Quelle est ma question ? Evaluateurs sériques Test F2F3F4 F3F4 F4 Myers Fibrotest 0,78 Poynard 0,76 0,82 Leroy 0,81 Mallet APRI 0,73 FIB-4 Hepascore 0,79 Fibromètre

Quelle est ma question ? Fibroscan n F1F2F3F4 F2F3F4 F3F4 F4 Marcellin 173 0,81 0,93 Chan 161 0,80 0,87

Recommandations de l’EASL Quelle est ma question ? Hépatite chronique B Recommandations de l’EASL Biopsie hépatique : si transaminases augmentées ou charge virale > 2000 UI

Quelle est ma question ? Alcool Existe-t-il un cirrhose ? Données prometteuses en particulier avec le Fibroscan® pour le diagnostic et la surveillance de la cirrhose Eviter les poussées d’hépatite alcoolique aiguë

Quelle est ma question ? Alcool F ≥ 2 F ≥ 3 F4 Nguyen-Khac 0.91 0.90 0.94 Nahon 0.87

189

Quelle est ma question ? Syndrome Métabolique Existe-t-il une cirrhose ? Beaucoup moins de données Peu de validation indépendante Obésité : Principale cause d’échec du Fibroscan®

Quelle est ma question ? Syndrome Métabolique

Quelle est ma question ? Syndrome Métabolique Score BAAT Age  50 ans BMI 28 kg/m2 Triglycérides  1,7 mmol/l ALAT  2N Si score < 2 : VPN d’une fibrose significative 100 % Score BARD  : 1 point si BMI > 28 kg/m2 2 points si ASAT/ALAT >0.8 1 point si diabète Si score < 2 : VPN d’une fibrose significative 96 %

Incidence du CHC en France H 10,4 /100 000/an (8ème) F 2 /100 000/an (19ème) SR H/F : 6 6500 nouveaux cas/an (2005) Belot A. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56:159-75.

Profil type Age : 66 ans H : 85 % Caucasiens : 80% Dg PBH : 30% (vs 60% en 1990) Cirrhose : 90% Curable : 30% Child-Pugh A/B/C : 44 / 38 /18%

La cirrhose (> 90%) conditionne le pronostic et le choix du traitement Petit CHC Shiina S. Gastroenterology 2005;129:122. Cirrhose CHC évolué D’Amico G. J Hepatol 2006;44:217. Barbare JC. Eur J Cancer 2009.

Les nouveaux traitements anti-VHC De la virologie à la clinique

Antiprotéases en phase III Telaprevir Boceprevir

Efficacité du Boceprevir Patients naïfs génotype 1 Traitement court: de + 16 à + 18 % par rapport TTT standard de 48 sem Traitement long: de + 29 à + 37 % par rapport TTT standard de 48 sem Patients rechuteurs ou non répondeurs: pas de données exploitables Autres génotypes: pas de données disponibles

Efficacité du Telaprevir Patients naïfs génotype 1 Traitement court: de + 23 % par rapport TTT standard de 48 sem Traitement long: de + 26 % par rapport TTT standard de 48 sem Patients en échec: rechuteurs : + 50 % Non répondeurs: + 30 % Autres génotypes: bénéfice nul ou incertains

Telaprevir Boceprevir Effets secondaires Telaprevir Boceprevir Rash (37%) Anémie x 2 (50%) Sévère 7% Anémie Dysgeusie Vomissement Arrêts effets secondaires Arrêts effets secondaires 13 – 20% 9 -19% McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838 Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850 EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé

Effets secondaires Nécessité d’une surveillance hématologique hebdomadaire au début du traitement Nécessité d’une surveillance clinique rapprochée au début de traitement (toutes les semaines ? Toutes les 2 semaines ?)

Conclusions Boceprevir et Telaprevir permettent un gain de RVS d’au moins 20 % chez le génotype 1 naïf Bénéfice également chez les rechuteurs et les non répondeurs ATU probable fin 2010, début 2011 AMM probable fin 2011 début 2012

Points qui exigeront notre vigilance Gestion des effets secondaires: suivi précoce attentif Interactions médicamenteuses: méthadone, buprenorphine ?… Observance: prise toutes les 8 heures Risque de résistance: Charge virale précoce: S4, S2 ? Nouvelles règles d’arrêt de traitement: si ARN + à S4 suivi attentif et arrêt rapide si absence de RV

Augmentation d’incidence dans les pays développés H France Taux standardisés /100 000 F Belot A. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56:159-75.

Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positifs 43% 39% 28% 23% 31% 30% 29% 25% 26% Patients (%) 32% 21% 23% 18% 22% 21% 12% années ETV1 LdT2 LAM1,2 PEG IFN3 ADV4 TDF5 205

En pratique Obtenir perte de poids avant traitement Prise en charge alcool Effets secondaires : information, prise en charge Psychologie : évaluation, prise en charge (traitement) Anémie : EPO si Hb < 10 g (PTT) PN : tolérer jusqu’à 500 PN +/- f de croissance Dépister répondeurs lents

Re traitement En fonction du premier traitement Arrêt à S12 si ARN détectable Sinon traiter 48 semaines 72 semaines si Génotype 1 et pas de RVP à bithérapie pegylée

avec des bithérapies orales courtes et bien tolérées? CONCLUSION 100% de guérison d’ici 10 ans avec des bithérapies orales courtes et bien tolérées?