Marqueurs biologiques des pathologies cardiaques Prof. M. Philippe

Plan Introduction Les marqueurs cardiaques Les maladies cardiovasculaires : généralités Les facteurs de risques Les marqueurs cardiaques Les cardiopathies ischémiques L’insuffisance cardiaque

Introduction Les maladies cardiovasculaires : Première cause de mortalité dans les pays industrialisés  165 malades / 100000 personnes (MONICA) ½ des décès en Europe (169 millards E) En Belgique : 38000 décès /an  maladies cardi-cérébrovasculaires La mortalité liée aux maladies cardiovasculaires diminue de 1 à 2 % par an MAIS l’incidence augmente

Introduction Les facteurs de risque Tabac Hypertension artérielle Hupercholestérolémie Stress Diabète Sédentarité Obésité (surcharge pondérale) Facteurs génétiques

Introduction Marqueurs cardiaques : Les cardiopathies ischémiques L’insuffisance cardiaque

Marqueurs cardiaques : généralités Haute sensibilité Concentration élevée dans myocarde Relargage rapide : diagnostic précoce Demi-vie longue : diagnostic plus tardif. Haute spécificité Marqueur présent exclusivement dans le myocarde Non détectable dans une population saine. Caractéristiques analytiques TAT (Turn Aroud Time) court ( = résultat disponible rapidement) Méthode de dosage simple - automatisée Peu (pas) d’interférences

Marqueurs cardiaques : généralités Principaux marqueurs Créatine kinase totale (activité CK-TOT) Créatine kinase MB (CK-MB mass) Lactate déshydrogénase (LDH) Myoglobine Les Troponines Le facteur natriurétique de type B (BNP)

Les cardiopathies ischémiques Infarctus du myocarde (IDM) Définition 1 : nécrose ischémique massive et systématisée du muscle cardiaque, étendue à une surface > 2 cm2 Définition 2 : toute élévation d’un marqueur biochimique Dans un contexte d’ischémie myocardiqur voire de douleur Thoracique atypique doit être considéré comme un infarctus Du myocarde

Les cardiopathies ischémiques marqueurs biologiques Hypoxie Altération du métabolisme du cardiomyocyte avec atteinte des membranes celllaires Libération des composants intra-cellulaires dans la circulation

Myosine filaments épais Actine

CK totales : EC 2.7.3.2 adénosine triphosphate: N-phospho-transférase Enzyme appartenant aux tissus contractiles Catalyse le transfert d ’un groupe phosphate de l ’ATP à la créatine (conversion de la créatine en phospho-créatine) La phospho-créatine est un composé à haute énergie qui régénère l ’ATP consommé par la contraction musculaire 3 isoenzymes dimériques (+/- PM 40000/peptide) CK-BB (CK1) : cerveau (brain) ( => CK1 =anode) CK-MB (CK2) : plus spécifique du muscle cardiaque. CK-MM (CK3) : muscle squelettique et cardiaque Peptides produits par des gènes structuraux différents

CK totales : EC 2.7.3.2 adénosine triphosphate: N-phospho-transférase Distribution tissulaire des iso-enzymes CK-BB CK-MB CK-MM Cerveau Myocarde (25-46% activité CK-MB) <5% muscle strié Muscle strié ++++ Muscle cardiaque +++ Indétectable ds sérum <5% ds sérum 95% activité du sérum

CK-TOT : signification clinique Elévations aiguës - Traumatisme - Exercice physique intensif - Injections IM - Alcoolisme aigü - Rhabdomyolyse - Brûlures étendues - Hyperthermie maligne - Infections graves Elévations chroniques - Dystrophies musculaires - Polymyosite, dermatomyosite - Myocardite - Hypothyroïdie - Myopathies congénitales (maladie de Duchenne) Elévations induites par un médicament ou un toxique - Cocaïne, héroïne, phénycyclidine - Hypnotiques, neuroleptiques, antidépresseurs - Monoxyde de carbone - Inhalation d’anesthésique (halothane) !!!! Pas d’augmentation dans les maladies musculaires neurogéniques (sclérose en plaque, parkinson)

CK & CKMB : Infarctus du myocarde CK tot. et CK-MB : même tps de relargage dans circulation corporelle Taux élevés 3 à 6 h après début de la nécrose myocardique (IDM = infarctus du myocarde) Retour à la normale +/-72 h (cinétique raccourcie si thrombolyse réussie) CK-MB CK (activité) sensibilité 93-98% spécificité 75-85% CK-MB spécificité +/-98% 3 h-6h +/- 36h 72h 22-26 h

Limites de référence Activité CK-TOT CKMB Nombreuses fluctuations physiologiques CK-TOT sujet masculin > CK-TOTsujet féminin CK-TOT enfant > CK-TOT adulte CK-TOT sujet africain > CK-TOT sujet caucasien homme africain : 50-520 UI/l femmes africaines/hommes caucasiens : 35-345 UI/L femmes caucasiennes : 25-145 UI/L CKMB < 6µg/L (!!! Variation en fonction du sexe et de la race

Myoglobine Hémoprotéine monomérique (153 AA) cytoplasmique du muscle squelettique et cardiaque Contient un noyau porphyrique avec un atome de fer au centre 2% des protéines musculaires totales marqueur cardiaque précoce (1 à 3h) pic : 6 à 9 h après le début IDM retour à la normale : 24 à 36h !!! faux-positifs !!! : désordres neuro-musculaires, traumatismes, IR. Dosage : techniques immuno-métrique Ref. Sérum : 70-110 µg/L Urines : < 17µg:g de creatinine

Les troponines Complexe protéique de structure constitutif du filament des myofibrilles localisé dans le sarcomère de toute cellule musculaire striée Le filament est constitué d’une triple chaîne torsadée (2 brins d’actine –1 brin de tropomyosine) Le filament porte à intervalle régulier un trimère de 3 troponines Régule la contraction musculaire par interaction de l’actine et de la myosine (muscle cardiaque & muscles squelettiques)

Les troponines

Les troponines Le complexe des troponines est formé de 3 sous-unités : TnI, TnC, TnT TnT : lie le complexe actine-myosine à la la tropomyosine Pool cytosolique 6-8% - Pool myofibrillaire 90% c-TnT et s-TnT TnI : Inhibe la contraction en l’absence du calcium. Pool cytosolique 5-6% - Pool myofibrillaire 95% c-TnI et s-TnI TnC fixe le calcium et module l’action de la TnI avec laquelle elle se complexe Aucune spécificité d’organe

L’insuffisance cardique marqueurs biologiques Le facteur natriurétique de type B Hormone produite par les cardiomyocytes des ventricules cardiaques sous la forme d’un précurseur (pré-pro-BNP) Homéostasie hydrosodée et maintien du volume plasmatique BNP  augmente la filtration glomérulaire, la natriurèse  diminue les résistances vasculaires périphériques

Mature BNP - Biologicament actif PRE-PRO-BNP mRNA Translation Pre-pro BNP Signal peptide processing Pro-BNP 1 76 108 Mature BNP - Biologicament actif 77 108 Enzymatic cleavage «BNP» NH2-terminal fragment 1 76 «Nt - proBNP»

L’insuffisance cardique marqueurs biologiques Intérêts cliniques Diagnostic de l’insuffisance cardiaque investigations cardiaques supplémentaires Détection précoce de l’insuffisance cardiaque  diminution de la morbidité et la mortalité (traitement précoce) Augmentation dans IDM, angor instable , cardiotoxicité dans chimiothérapies anti-cancéreuses Marqueur pronostique de insuffisance cardiaque, mortalité après IDM