Diabète de Type 2: Quelles Options Thérapeutiques ? Professeur Eric RENARD Service des Maladies Endocriniennes Hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier e-renard@chu-montpellier.fr

Prévalence du diabète de type 2 France 3.9% 2.4 M 500.000 Ricordeau P, et al. Epidemiology of diabetes in metropolitan France. Diabetes Metab. 2000;26 Suppl 6:11-24.

Incidence des Complications du Diabète de Type 2 Selon le Contrôle Glycémique 6 Compl. microvasculaires 58 5 4 RR x 10 4 8 4 2 38 Infarctus du myocarde 3 6 / 1000 patients x années RR x 2,4 29 3 2 4 RR x2 1 8 16 1 2 14.2 6 6.1 6 7 8 9 1 1 1 Moy. sur 10 ans HbA1c % Stratton - UKPDS, BMJ 2000, 321: 405

HbA1c et Risque de Mortalité CV RR=1 < 5% 5-5.4% 5.4-6.9% 7% Hx DM *Relative risk compared with HbA1c <5%; P (trend) for each series <0.001. Subjects from GP registers in Norfolk. Khaw K-T et al. BMJ. 2001;322:15-18.

Ecodia 2: valeurs HbA1c en France > 8% 6.5 à 8% ≤6.5% Environ 40% < 7% et 60% au dessus

Pourcentage de Diabétiques de Type 2 avec HbA1c < 7% sous Régime Seul Années Turner RC et al, UKPDS 49, JAMA 1999, 281: 2005-12

Diabète de type 2 = déficit des cellules  Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58 100 80 60 40 20 Début du diabète Prévenir le déficit des cellules  Fonction des cellules  50% Relancer l’activité des cellules  –12 –10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6 Années depuis le diagnostic

- - - + + Diabète de Type 2 : Action des Antidiabétiques Oraux AGL AGL Glitazones Metformine - EXCES DE MASSE GRASSE VISCERALE ABDOMINALE PRODUCTION HEPATIQUE DE GLUCOSE AGL - AGL INSULINORESISTANCE PRIMAIRE AGL + CAPTATION MUSCULAIRE DE GLUCOSE DEFAUT D ’INSULINE + - Absorption du glucose Sulfamides Glinides HYPERGLYCEMIE Acarbose

Les étapes de la stratégie Que disent les recommandations ? Diagnostic Metformine pour tous* ETAPE 1 ≥ 6.5% ETAPE 2 Plusieurs options en bithérapie

Les étapes de la stratégie Diagnostic ETAPE 1 Metformine pour tous* ≥ 6.5% ETAPE 2 Ajouter Sulfamide Efficacité et rapidité d’action Hyperglycémie initiale marquée Risque hypoglycémie Ajouter Glitazones - Phénotype = « métabolique » Efficacité, … mais retardée Aucun risque d’hypoglycémie Risque prise de poids Phénotype = IMC <30 ou <27 Profil peu « métabolique » ? Phénotype = IMC ≥ 30 TT élevé

Les étapes de la stratégie Diagnostic Metformine pour tous* ETAPE 1 ≥ 6.5% ETAPE 2 Ajouter Rimonabant Ajouter Inhibiteur DDP4 Ajouter Sulfamide Ajouter Glitazones Disponibles mais non mentionnés dans les recommandations

Effets métaboliques périphériques Rimonabant : Antagoniste Sélectif des Récepteurs CB1 Effets Centraux et Périphériques Diminution de l’appétit Réduction de l’apport calorique CB1 cerveau Effets centraux Diminution du poids corporel Oxydation des acides gras (muscle, graisse) Rimonabant FFA clairance Effets métaboliques périphériques Restauration de la sensibilité à l’insuline Amélioration du métabolisme du glucose métabolisme des lipides - Diminution de l’inflammation CB1 Adipocyte Adiponectine JP Després et al. NEJM 2005, 353, 2121-34.

RIO~DIABETES: Changements de l’HbA1c Placebo Rimonabant 20 mg Rimonabant 5 mg ITT, LOCF -0.8 -0.7 -0.5 -0.4 -0.1 0.3 -0.3 0.1 -0.6 -0.2 0.2 0.1% ± 0.1  -0.1% ± 0.1 Changement HbA1c (%)   -0.7%     -0.6% ± 0.1         24 12 36 52 LOCF LOCF LOCF  p<0.05   p<0.001 Semaines ITT, LOCF analysis R 5 mg v. placebo: p=0.034 R 20 mg v. placebo: p<0.001 (changement moyen  SEM)

RIO~DIABETES: Changements du Poids Corporel et du Périmètre Abdominal ITT, LOCF Placebo Rimonabant 20 mg Rimonabant 5 mg (changement moyen  SEM) Poids corporel Circonférence de la taille Poids (kg) -8 -7 -6 -5 -3 -2 -4 -1 Tour taille (cm) -8 -7 -6 -5 -3 -2 -4 -1 -1.4 kg ± 0.2 -1.9 cm ± 0.3 -2.3 kg ± 0.2 -2.9 cm ± 0.3 -5.3 kg ± 0.3 -5.2 cm ± 0.3 p<0.001 p<0.001 4 12 20 28 36 44 52 LOCF 4 12 20 28 36 44 52 LOCF Semaines Semaines Completers R 5 mg v. placebo : -2.8 kg v. -1.9kg, ns R 20 mg v. placebo : -6.1 kg v. -1.9kg, p<0.001 Completers R 5 mg v. placebo : -3.6 cm v. -2.4cm, p=0.034 R 20 mg v. placebo : -6.0 cm v. -2.4cm, p<0.001

Chnage in HbA1c from baseline (%) Variation en % de l’HbA1c selon la Variation de Poids sous Rimonabant vs. Placebo 0.7 0.5 0.4 0.1 0.1 0.0 Chnage in HbA1c from baseline (%) -0.1 -0.1 -0.4 -0.4 -0.6 -0.6 -0.7 Placebo 20mg Weight gain Weight loss -1.0 n=317 n=315 n=36 n=9 n=73 n=21 n=93 n=37 n=53 n=67 n=26 n=58 n=36 n=123 any Weight change >2kg 0kg/+2kg 0kg/2kg 2kg/4kg 4kg/6kg  6kg Mean differences in HbA1c changes by body weight loss category - ITT population

Les étapes de la stratégie Diagnostic Metformine pour tous* ETAPE 1 ≥ 6.5% ETAPE 2 Ajouter Rimonabant Ajouter Inhibiteur DDP4 Ajouter Sulfamide Ajouter Glitazones Disponibles mais non mentionnés dans les recommandations

ACTION DU GLP-1 SUR LA CELLULE BETA HUMAINE JC Levy, Diabet Med, 2006

Actions Physiologiques du GLP-1 et Potentiel d’Action Thérapeutique Meier & Nauck, DMRR 2005 Cellules L, iléon +++

Insulinosécrétion Accrue lors de la Prise Orale de Glucose Action “Incrétine” du GLP-1 et du GIP Nauck et al, Regul Peptides, 2004

Action Insulino-sécrétrice Glucodépendante et Prépondérante du GLP-1 Action insulino-stimulante si glycémie > 5.6 mmol/l Ilots murins fraîchement isolés Ahren, Curr Opin Endocrinol Diabetes, 2006

ACTION DU GLP-1 SUR LA CELLULE BETA HUMAINE JC Levy, Diabet Med, 2006

Néogénèse de cellules ß induite par le GLP-1 dans un modèle de rats diabétiques Rats diabétiques traités par GLP-1 Rats diabétiques non traités DISCUSSION Au jour 7, soit 5 jours après l’initiation du traitement, le GLP-1 a augmenté le contenu pancréatique en insuline et la masse totale de cellules ß en stimulant la néogénèse et la régénération des cellules ß. CONTEXTE Des rats Goto-Kakizaki (GK) ont reçu une injection de GLP-1 (400 μg/kg j) ou de l’exendine-4 (3 μg/kg j; non montré ici) au cours de leur première semaine de vie postnatale du jour 2 au jour 6. La masse cellulaire ß et les fonctions pancréatiques ont été évaluées au jour 7 et à 2 mois. Les résultats de l’administration de GLP-1 sont montrés ici. Le rat GK rat est un modèle génétique de diabète de type 2 dans lequel l’hyperglycémie devient décelable 3 semaines après la naissancce. Les coupes histologiques de pancréas de rat sont immunomarquées contre l’insuline par une technique de marquage indirect à la peroxydase. Le suivi du jour 7 à l’âge adulte (2 mois) montre que le traitement par GLP-1 a eu une influence favorable à long terme sur la masse cellulaire ß. Abréviations D = canal (“Duct”) Marquage immunohistochimique contre l’insuline chez des rats âgés de 7 jours ß-cells = cellules ß ; islet = îlot ; D = canal (duct) Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452. Copyright © 2002 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 51, 2002; 1443-1452. Reproduit avec l’autorisation de The American Diabetes Association.

Effets du GLP-1 sur la préservation de la morphologie des îlots humains in vitro Contrôle GLP-1 Jour 1 Jour 3 Jour 5 Les îlots pancréatiques en culture perdent leur organisation en 5 jours en l’absence de GLP-1 Au jour 5, 45% des îlots des cultures contrôles ont perdu leur structure 3-D Seuls 15% des îlots traités par le GLP-1 ont perdu leur structure 3-D en 5 jours (p <0,01 vs contrôles) DISCUSSION Du GLP-1 ajouté à des îlots pancréatiques humains venant d’être isolés préserve leur morphologie et évite l’apoptose cellulaire. CONTEXTE Le but de cette étude était d’évaluer la capacité du GLP-1 à conserver la viabilité et la fonction d’îlots pancréatiques humains venant d’être isolés. Les îlots humains ont été cultivés pendant 5 jours en présence ou en absence de GLP-1 (10 nM, ajouté toutes les 12 heures). Les îlots étaient issus de donneurs mais n’avaient pas pu être utilisés pour une transplantation en raison de tests sérologiques ou d’un recueil inadéquats. Le GLP-1 augmente également l’expression de facteurs protecteurs des îlots (Bcl-2) alors qu’il diminue l’expression de facteurs pro-apoptotiques (caspase-3). Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. Reproduit avec l’autorisation de The Endocrine Society.

Diminution de l’effet incrétine chez les patients diabétiques de type 2 Glucose intraveineux Glucose oral Sujets contrôles Sujets diabétiques de type 2 80 80 DISCUSSION La réponse cellulaire ß à l’ingestion de glucose mesurée par l’augmentation de l’insulinémie est diminuée chez les patients diabétiques. Au cours des 180 minutes de la perfusion intraveineuse de glucose, la réponse insulino-sécrétoire des cellules ß est plus importante chez les sujets contrôles que chez les patients diabétiques. CONTEXTE Les différences de réponse insulinique entre une charge orale et intraveineuse de glucose sont attribuées à des facteurs autres que le glucose per se et constituent l’effet incrétine.; l’effet incrétine semble réduit chez les patients diabétiques de type 2 lorsqu’on mesure les réponses en insuline et peptide C lors d’une charge orale avec 50 g de glucose et lors d’une perfusion isoglycémique de glucose. On a par ailleurs tenté de corréler l’effet incrétine et la réponse en GIP. Ces courbes montrent les mesures d’insulinémie. Les réponses en termes d’insulinémie ont été étudiées chez 14 patients. Cette étude a été faite chez des sujets diabétiques de type 2 et 8 sujets contrôles ayant un métabolisme glucidique normal. 60 60 Insuline (mU/l) 40 40 * * 20 20 30 60 90 120 150 180 30 60 90 120 150 180 Temps (min) Temps (min) *P ≤.0,05 comparé à la valeur respective après charge orale. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reproduit avec l’autorisation de Springer-Verlag © 1986.

Les concentrations postprandiales de GLP-1 sont abaissées au cours du diabète de type 2 Tolérance au glucose normale Intolérance au glucose Diabète de type 2 Repas 20 * * * * * DISCUSSION Durant la période située entre 60 et 150 minutes, les concentrations postprandiales de GLP-1 sont diminuées de façon statistiquement significative chez les patients diabétiques de type 2 par rapport aux sujets ayant une tolérance au glucose normale. (p <0,05 entre les groupes diabète de type 2 et tolérance au glucose normale). CONTEXTE Le principal objectif de cette étude était la recherche des raisons potentielles de la diminution de l’effet incrétine au cours du diabète de type 2. L’échantillon étudié regroupait 54 patients diabétiques de type 2, 15 patients intolérants au glucose et 33 sujets contrôles. Dans cette étude, on a mesuré la sécrétion de GLP-1 et de GIP, les acides gras, et les concentrations plasmatiques d’insuline, de peptide C, de polypeptide pancréatique et de glucose. Les concentrations plasmatiques de GLP-1 figurant sur ces courbes ont été mesurées avec un anticorps spécifique de la portion C-terminale du GLP-1(7-36) et de son métabolite le GLP-1 (9-36) amide. Cette étude a conclu que la diminution de la sécrétion de GLP-1 en réponse à un repas au cours du diabète de type 2 pouvait contribuer à la diminution de l’effet incrétine observé chez les patients diabétiques de type 2. * 15 * GLP-1 (pmol/L) 10 5 60 120 180 240 Temps (min) Moyennes ± SE; n = 54; *p <.0,05 entre les groupes diabète de type 2 et tolérance au glucose normale. Toft-Nielsen M, et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Copyright 2001. The Endocrine Society.

Application de l’action “incrétine” du GLP-1 dans le diabète de type 2 Ralentissement de la vidange gastrique Redynamisation de la sécrétion d’insuline Meier et al, J Clin Endocrinol Metab, 2003

Rôle Glucorégulateur du GLP-1 chez l’Homme Sécrétion de GLP-1 lors de la prise alimentaire Stimulation de la satiété et diminution de l’appétit [1] Cellules alpha: ↓ sécrétion postprandiale de glucagon DISCUSSION En diminuant la charge de travail des cellules ß et en améliorant leur réponse, le GLP-1 est un régulateur important de l’homéostasie glucidique. Lors de la prise alimentaire, du GLP-1 est sécrété dans la circulation. Le GLP-1 augmente la réponse des cellules ß en augmentant la sécrétion d’insuline glucose-dépendante. CONTEXTE Le GLP-1 est sécrété par les cellules L de l’intestin grêle. Le GLP-1 diminue la charge de travail des cellules ß en diminuant la demande d’insuline à sécréter: En régulant la vitesse de vidange gastrique ce qui fait que les nutriments du repas arrivent d’une façon plus progressive dans l’intestin grêle et passent dans la circulation de façon moins brusque, réduisant ainsi le pic d’absorption et la demande insulinique (charge de travail des cellules ß) En diminuant la sécrétion postprandiale de glucagon par les cellules pancréatiques alpha, ce qui participe au maintien de l’équilibre de contre-régulation entre l’insuline et le glucagon En réduisant la sécrétion postprandiale de glucagon, le GLP-1 induit un bénéfice indirect sur la charge de travail de la cellule ß puisque la diminution de la sécrétion de glucagon diminue la production hépatique de glucose en période postprandiale. En ayant des effets sur le système nerveux central aboutissant à une augmentation de la sensation de satiété (sensation de satisfaction avec la prise alimentaire effectuée) et une réduction de la prise alimentaire. Effets sur la cellule bêta: Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Effets sur la cellule alpha: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Effets sur le foie: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Effets sur l’estomac: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Effets sur le système nerveux central: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520. Document de formation exclusivement destiné à l’usage des délégués médicaux des laboratoires Lilly France n° FBYE07-011 pochette bleue [2] Foie: ↓ Glucagon diminue la production hépatique de glucose Cellules bêta: stimulation gluco-dépendante de la sécrétion d’insuline [2] Estomac: Ralentissement de la vidange gastrique [4] [3] [1]Adapté de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; [2]Adapté de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; [3]Adapté de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; [4]Adapté de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

ACTION DU GLP-1 SUR LA CELLULE BETA JC Levy, Diabet Med, 2006

AGENTS THERAPEUTIQUES UTILISANT LA VOIE DU GLP-1 CARACTERISTIQUES FABRICANT DPP-IV inhibiteurs Vildagliptine Agent oral Novartis Sitagliptine Merck Saxagliptine BristolMyersSquibb JC Levy, Diabet Med, 2006

Efficacité de la Sitagliptine (100 mg/j) en monothérapie et en bithérapie avec la Metformine Rosenstock et Zinman, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2007

Efficacité de la Sitagliptine (100 mg/j) ajoutée à la Metformine en cas d’Echec de Contrôle sous Metformine Charbonnel et al, Diabetes Care, 2006

Effets de la Sitagliptine (100 mg/j) ajoutée à la Metformine sur les Paramètres d’Insulino-sécrétion et d’Insulino-sensibilité en cas d’Echec de Contrôle sous Metformine P<0.05 P<0.01 P<0.01 P<0.001 P<0.05 Charbonnel et al, Diabetes Care, 2006

Absence d’Effet Secondaire Significatif de la Sitagliptine par rapport au Placebo Rosenstock et Zinman, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2007

Efficacité de la Vildagliptine (50 et 100 mg/j) sur 24 semaines chez les Diabétiques de Type 2 mal Contrôlés Sous Metformine Bosi et Coll., Diabetes Care, 2007

Les étapes de la stratégie Diagnostic Metformine pour tous* ETAPE 1 ≥ 6.5% ETAPE 2 Ajouter Rimonabant Efficacité limitée perte de poids Niveau de preuve ? CI dépression Ajouter Inhibiteur DDP4 efficacité moyenne Neutralité pondérale durabilité à démontrer Pas d’hypoglycémie Ajouter Sulfamides efficacité importante discrète prise de poids durabilité faible risque d’hypoglycémie Ajouter Glitazones efficacité importante durabilité démontrée Effets cardiovasculaires discutés Prise de poids Décompensation des IC

Le passage sous Insuline pour qui ? Insulinopénie prédomine Insulino-résistance -- Insulino-sécrétion résiduelle Insulino-résistance ++ Efficacité médiocre Prise de poids +++ Doses considérables INSULINE INSULINE Trithérapies ou Ins+GTZ Byetta® Basal ou Bedtime Puis multi-injections Jouer sur Efficacité ++ Prise de poids limitée Dose modérée Sécurité Insulino Sécrétion réactivable Insulino Résistance présente ?

Les étapes de la stratégie Diagnostic Metformine pour tous MONOTHERAPIE ETAPE 1 ≥ 6.5% ETAPE 2 BITHERAPIE Ajouter Rimonabant Ajouter Inhibiteur DDP4 Ajouter Sulfamide ETAPE 3 ≥ 7 % TRITHERAPIE ou Insuline ou GLP1 Byetta Ajouter Glitazones Répondeurs et durabilité Prise de poids Insuline Efficacité Des échecs Prise de poids

Sous Bithérapie Diabète de Type 2: Conduite à tenir en cas d’échec de la bithérapie orale: Continuer Régime + activité physique Objectifs non atteints à 6 mois HbA1c > 7% Sous Bithérapie HbA1c > 7% Byetta Trithérapie Met + Glitazones + Su Insulinothérapie Si HbA1c > 8 %

Limites et Solutions pour Utiliser les Effets du GLP-1 en Thérapeutique EXENATIDE

AGENTS THERAPEUTIQUES UTILISANT LA VOIE DU GLP-1 CARACTERISTIQUES FABRICANT AGONISTES GLP-1 R Exenatide Peptide résistant à DPP-IV Amylin Pharm/Eli-Lilly Liraglutide GLP-1 analogue – liaison à l’albumine in vivo NovoNordisk CJC-1131 GLP-1 analogue- liaison covalente à l’albumine Conjuchem Inc. Albugon GLP-1 analogue, pré-liaison covalente à l’albumine Human Genome Science/GSK DPP-IV inhibiteurs Vildagliptine Agent oral Novartis Sitagliptine Merck Saxagliptine BristolMyersSquibb JC Levy, Diabet Med, 2006

L’exénatide: un Analogue du GLP-1 d’Action Durable Exénatide (Exendine-4) Version synthétique d’une protéine issue de la salive d’un lézard (Gila monster) Approximativement 50% de similitude avec le GLP-1 humain Se lie aux récepteurs humains du GLP-1 identifiés sur les cellules  in vitro Résistant à l’inactivation par la DPP-IV DISCUSSION L’exénatide est un incrétino-mimétique développé à partir d’un produit naturel issu de la salive du Gila monster. L’acide aminé en position 2 , site de l’inactivation par la DPP-IV de la molécule du GLP-1, est différent dans l’exénatide, le rendant ainsi résistant à la dégradation enzymatique par la DPP-IV. CONTEXTE Après administration sous-cutanée chez des patients diabétiques de type 2, le pic plasmatique d’exénatide est atteint en 2-3 heures. La demi-vie de l’exénatide est de ~2 à 6 heures. L’exénatide possède les effets glucorégulateurs du GLP-1 endogène. Exénatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2 GLP-1 Human H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2 Site d’inactivation par la DPP-IV Adapté de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Reproduit à partir de Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exénatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, avec la permission d’Elsevier.

L’exendine-4 reste dans la circulation plus longtemps que le GLP-1 chez le rat Etudes comparant la pharmacocinétique de l’exendine-4 et du GLP-1 chez des rats, en IV, SC ou IP à différentes doses (n = 4-7). 50 nmol 5 nmol 0,5 nmol Exendine-4 GLP-1 100000 100000 DISCUSSION Cette étude montre que l’exendine-4 a une demi-vie plasmatique significativement plus longue que le GLP-1 chez le rat. Chez les rongeurs, après injection sous-cutanée de GLP-1, les concentrations plasmatiques de GLP-1 diminuent rapidement. CONTEXTE Cette étude a comparé les propriétés pharmacocinétiques du GLP-1 et de l’ exendine-4 (injectés en sous-cutané) chez des rats Sprague-Dawley mâles. Le GLP-1-(7-36)-amide était injecté à 4 doses différentes : 0,05, 0,5, 5, et 50 nmol (résultats avec 0,05 nmol non montrés). La demi-vie du GLP-1 allait de 4,7 ± 0,8 min à 7,1 ± 2,4 min. .La demi-vie de l’exendine-4 allait de 90 ± 3 min à 216 ± 13 min. Sa demi-vie plasmatique plus longue fait de l’exendine-4 un produit intéressant pour le traitement du diabète de type 2. 10000 10000 1000 1000 Moyenne log (SE) Exendine-4 plasmatique (pM) Moyenne log(SE) GLP-1 plasmatique (pM) 100 100 10 10 10 10 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 Temps après bolus SC (heures) Temps après bolus SC (heures) n= 4-7 (rats); p<0,05. Adapté de Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267. Reprroduit avec l’autorisation de John Wiley & Sons, Inc.

Objectif principal : L’exénatide diminue l’HbA1c à 30 semaines Etudes randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo, multicentriques chez des patients diabétiques de type 2 Placebo 2x/j Exénatide 5 µg 2x/j Exénatide 10 µg 2x/j MET SU MET + SU 0.5 N = 336 0.06 -0.51 * -0.91 N = 377 0.12 -0.66 * -0.88 N = 733 DISCUSSION A 30 semaines, il y a eu une baisse significative de l’HbA1c par rapport au placebo dans les bras 5 µg et 10 µg d’exénatide dans les 3 études. Le pourcentage de diminution d’HbA1c dans le bras 10 µg d’exénatide est plus important que dans le bras 5 µg.. L’exénatide a induit une baisse d’HbA1c indépendante du traitement anti-diabétique oral de fond (MET et/ou SU). CONTEXTE Les 3 études AMIGO ont été réalisées pour évaluer la capacité de l’exénatide à améliorer l’équilibre glycémique chez des patients diabétiques de type 2 échappant à des doses maximales efficaces de MET, SU ou MET+SU.. 3 études de 30 semaines, contrôlées contre placebo, en double-aveugle ont été réalisées aux Etats-Unis. Cette diapositive présente les résultats combinés. Des sujets diabétiques de type 2 (sous traitement par MET, SU ou MET+SU) ont été randomisés dans un groupe PBO ; 5 µg d’exénatide 2x/j ; ou 10 µg d’exénatide 2x/j; n= 1446. Tous les sujets ont également poursuivi leur traitement habituel. Etude MET (112) : PBO n = 113, HbA1c à l’inclusion = 8,2%; exénatide 5 µg n = 110, HbA1c à l’inclusion = 8,3%; exénatide 10 µg n = 113, HbA1c à l’inclusion = 8,2% Etude SU (113) : PBO n = 123, HbA1c à l’inclusion = 8,7%; exénatide 5 µg n = 125, HbA1c à l’inclusion = 8,5%; exénatide 10 µg n = 129, HbA1c à l’inclusion = 8,6% Etude MET+SU (115): PBO n = 247, HbA1c à l’inclusion = 8,5%; exénatide 5 µg n = 245, HbA1c à l’inclusion = 8,5%; exénatide 10 µg n = 241, HbA1c à l’inclusion = 8,5% La méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) a été utilisée . L’exénatide a induit une baisse de l’HbA1c indépendamment de la durée du diabète. Document de formation exclusivement destiné à l’usage des délégués médicaux des laboratoires Lilly France n° FBYE07-011 pochette bleue 0.0 Variations d’ HbA1c (%) -0.5 -0.46 * -1 -0.86 * * HbA1c initiale : 8.6% * HbA1c initiale : 8.2% HbA1c initiale : 8.6% Population ITT; Moyennes (SE); MET (n = 336), SU (n = 377), MET + SU (n = 733); *p<0,005 vs placebo. HbA1c moyenne à l’inclusion entre 8,2% et 8,7% pour les différents bras de traitements. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA

L’exénatide diminue l’HbA1C et le poids: Résultats combinés de 3 études cliniques de phase 3 sur 30 semaines Placebo 2x/j 5 µg Exénatide 2x/j 10 µg Exénatide 2x/j +0.1 -0.7 -1.4 * -1.9 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 DISCUSSION Les résultats combinés des trois études de phase 3 montrent que l’exénatide améliore l’équilibre glycémique et entraîne une perte de poids. Par rapport à l’inclusion, l’HbA1c a : Augmenté de +0,1% dans le groupe placebo Diminué de -0,6% dans le groupe de traitement à 5 µg et de -0,9% pour celui à 10 µg Par rapport à l’inclusion, le poids a Diminué de -0,7 kg dans le groupe placebo Diminué de 1,4 kg dans le groupe de traitement à 5 µg et de -1,9 kg dans le groupe de traitement à 10 µg CONTEXTE Les 3 études AMIGO ont été réalisées pour évaluer la capacité de l’exénatide à améliorer l’équilibre glycémique chez des patients diabétiques de type 2 échappant à des doses maximales efficaces de MET, SU ou MET+SU.. 3 études de 30 semaines, contrôlées contre placebo, en double-aveugle ont été réalisées aux Etats-Unis. Cette diapositive présente les résultats combinés. Des sujets diabétiques de type 2 (sous traitement par MET, SU ou MET+SU) ont été randomisés dans un groupe PBO (n = 483); 5 µg d’exénatide 2x/j (n = 480); ou 10 µg d’exénatide 2x/j (n = 483;) N = 1446. Tous les sujets ont également poursuivi leur traitement habituel. L’HbA1c à l’inclusion était de 8,5% dans le groupe placebo, 8,4% dans le groupe 5 µg x 2/j et 8,5% dans le groupe 10 µg x 2/j Poids à l’inclusion: 98,9 kg dans le groupe placebo, 96,6 kg dans le groupe 5 µg x 2/j et 98,0 kg dans le groupe 10 µg x 2/j placebo Le méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) a été utilisée Les variations de poids constituaient un critère secondaire. Document de formation exclusivement destiné à l’usage des délégués médicaux des laboratoires Lilly France n° FBYE07-011 pochette bleue -0.5  HbA1C (%) -0.6 *  Poids (kg)) -1 -0.9 * -1.5 ITT Résultats à 30 semaines ; n = 1446; Moyennes (SE); *p<0,005; Le poids était un critère secondaire d’évaluation Résultats internes, Amylin Pharmaceuticals, Inc. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA.

Ann Intern Med, 2005; Diabetes, 2005 EXENATIDE GLARGINE HbA1c (%) EXENATIDE VS. GLARGINE SUR 26 SEMAINES EN CAS D’ECHEC DE METFORMINE+SULFAMIDE Heine et coll, Ann Intern Med, 2005; Diabetes, 2005 EXENATIDE 5 puis 10 mg x 2/j GLARGINE HbA1c (%) -1.1 + 0.1 Glycémie à jeun (mmol/l) -1.4 + 0.2 -2.9 + 0.2 (p < 0.001) Excursions glycémiques pp -0.3 + 1.0 +7.0 + 1.2 Poids (kg) -2.3 + 0.2 +1.8 + 0.2 Hypoglycémies nocturnes (/a-p) 0.9 + 0.4 (p <0.001) 2.4 + 0.4

Quelle Insulinothérapie Initiale pour le Diabète de Type 2 ?

LE CONCEPT DE L’INSULINOTHÉRAPIE BASALE Glycémies (mg/dL) Echec ADO Bedtime Insuline ± ADO 400 300  des excursions glycémiques post prandiales non modifié 200 Nadir glycémique 02- 04 heures 100 0800 1200 1600 2000 2400 0400 0800 Heures Insuline basale Cusi & Cunningham. Diabetes Care 1995;18:843-851

L’INSULINE NPH INJECTEE AU COUCHER: UNE RÉPONSE INITIALE EFFICACE EN CAS D’ECHEC DES ADO Cusi et al, Diabetes Care, 1995, 18:843-851 16 DST2 obèses en échec 2° des ADO, NPH au coucher sur 16 sem. Sans traitement NPH au coucher Glycémie à jeun (mmol/l) 14.6 + 0.9 4.0 + 0.03 HbA1c (%) 10.9 + 0.05 7.2 + 0.2 Glycémie moy./24h (mmol/l) 17.2 + 0.2 7.4 + 0.2  peptide C 1°phase (nmol/l) -0.07 + 0.03 0.54 + 0.13  peptide C 2°phase (nmol/l) 0.54 + 0.14 1.14 + 0.18 Clairance glucose (mg/kg/mn) 2.0 + 0.14 3.0 + 0.28 Clairance glucose / peptide C 1.63 + 0.2 3.0 + 0.5 p < 0.001 p < 0.01 p < 0.02

Les doses d'insuline pour viser l'objectif dépendent : Ryysy et al, Diabetes, 2000, 49: 749-58. 20 DST2 insulinottt depuis > 1 an, HbA1c: 7,6 + 0,2% doses: 10 - 176 UI/J (NPH coucher + metformine), poids: 67 - 127 kg Les doses d'insuline pour viser l'objectif dépendent : 1) de la stéatose hépatique (r=0,76; p<0,0004) 2) du rapport taille/hanche (r=0,69; p<0,0008) 3) de l'IMC (r=0,68; p<0,0009) IL FAUT UNE DOSE SUFFISANTE D’INSULINE NPH BASALE SELON LE MALADE DT2 !

Yki-Järvinen et al, Diabetes Care 2000 COMPARAISON ENTRE NPH ET GLARGINE AU COUCHER CHEZ LE DIABETIQUE DE TYPE 2 INSULINO-NECESSITANT Yki-Järvinen et al, Diabetes Care 2000 426 DST2, Glargine vs. NPH au coucher (+ADO), 1 an de suivi HbA1c (%): 8,3 + 0,1 vs 8,2 + 0,1 à 1 an (NS !) p = 0.04 p = 0.0001

Glargine (n=1142) vs. 1-2 NPH (n=1162) % de réduction des hypos GLARGINE vs. 1-2 NPH DANS LE DIABETE DE TYPE 2: META-ANALYSE Rosenstock et al, Diabetes Care, 2005 Glargine (n=1142) vs. 1-2 NPH (n=1162) HbA1c < 7% : 30,8 % vs. 32,1 % (NS) % de réduction des hypos P = 0.0006 P < 0.0001 P = 0.0442 P = 0.0231

Quelles sont les contributions respectives des glycémies à jeun et post-prandiales à l’HbA1c ? L Monnier et al, Diabetes Care, 2003 HbA1c <7.3 7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 > 10.2 FPG 30 % 50 % 55 % 60 % 70 % PP PG 45% 40 %

L’INSULINOTHÉRAPIE PRANDIALE LA COMPLEMENTARITE DE L’INSULINOTHÉRAPIE PRANDIALE Glycémies (mg/dL) Echec ADO Bedtime Insuline ± ADO 400 Mealtime Insuline ± ADO Basal-Bolus Insuline ± ADO 300 200 100 0800 1200 1600 2000 2400 0400 0800 Insuline prandiale Heures

“Le succès, c’est aller d’échec en échec en gardant son enthousiasme” La prise en charge innovante du diabète de type 2 nous conduira-t-elle au succès ? “Le succès, c’est aller d’échec en échec en gardant son enthousiasme” Winston Churchill