Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie Denis LAMIABLE MCU/PH Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie dlamiable@chu-reims.fr ; : 0326787530 denis.lamiable@univ-reims.fr Enseignement portant sur : Pharmacocinétique Glucocorticoïdes et AINS Analgésiques Psychotropes (Antibiotiques)

DROGUES ET CERVEAU

Régions du cerveau et systèmes neuronaux Certaines régions du cerveau sont spécialisées pour des fonctions : coordination au niveau du cervelet, hippocampe pour la mémoire, thalamus et moelle épinière pour la douleur….et le système mésolimbique pour le système de récompense. Ce système est activé lorsqu’une personne reçoit un renforcement positif pour certains comportements. Nous allons voir comment ce système fonctionne en réponse à des stimulations par les stupéfiants ou autre stimulis comme l ’alcool et la nicotine.

systéme de récompense et assuétude

L ’homme a des comportements qui mettent en cause le système de récompense. Un comportement qui engendre une sensation de plaisir provoque un phénomène de renforcement positif qui conduit à la répétition de ce comportement. Ces comportements peuvent être naturels ou artificiels.

Assuétudes naturelles Manger Boire Se reproduire

Les comportements naturels comme boire, manger, se reproduire, procurent du plaisir. Ce plaisir entraîne un phénomène de renforcement positif qui conduit à leur répétition. Ces comportements sont naturels et indispensables à la survie de l ’espèce. La zone responsable de ce phénomène: le système de récompense.

Le système de récompense Le système de récompense est pour l ’essentiel au niveau mésolimbique par l ’aire tegmentale ventrale (VTA), le nucleus accumbens (NAC) et le cortex préfrontal. Le VTA est relié au NAC et au CP par un réseau de neurones. Les neurones du VTA sont des neurones dopaminergiques. Après stimulation, il y a sécrétion de dopamine dans le NAC et le CP. (NAC) (aire tegmentale-ventrale)

Shankar J. Chinta (2005)

L ’exploration du système de récompense a été expérimentalement réalisée chez le rat. Les rats sont entraînés à appuyer sur un levier qui va déclencher un stimuli électrique via une électrode placée dans différents endroits du cerveau. Activation du système de récompense par un stimuli électrique. L ’exploration du système de récompense a été expérimentalement réalisée chez le rat. Les rats sont entraînés à appuyer sur un levier qui va déclencher un stimuli électrique via une électrode placée dans différents endroits du cerveau. Si cette électrode est placée dans une zone du système de récompense, les rats vont répéter cette auto-stimulation car il y a activation du système de récompense et donc il se produit un phénomène de renforcement positif. Le rôle de la dopamine est majeur dans ces phénomènes. On met en évidence une augmentation de sa sécrétion dans le système de récompense après une stimulation procurant un renforcement positif. Si les voies dopaminergiques sont détruites, le phénomène disparaît.

Exploration du système de récompense: le test d’auto-stimulation chez le rat La stimulation électrique d’une zone du système de récompense provoque la répétition de cette auto-stimulation car il y a activation du système et il se produit un phénomène de renforcement positif. Le rôle de la dopamine est majeur dans ces phénomènes. On met en évidence une augmentation de sa sécrétion dans le système de récompense après une stimulation procurant un renforcement positif. Si les voies dopaminergiques sont détruites, le phénomène disparaît.

synapse axone dendrites Passage de l ’influx nerveux Le potentiel d ’action voyage le long de l ’axone vers la terminaison synaptique. C ’est à ce niveau un signal électrique. La propagation d ’un neurone à un autre se fait au niveau de la synapse par un signal chimique. La propagation du signal le long de l’axone est réalisé par le potentiel d’action (signal électrique) Le passage d’un neurone à l’autre se fait au niveau de la synapse par un signal chimique

Transmission dopaminergique et modulation par les opioïdes endogènes. Le recaptage du neurotransmetteur est important car il permet de contrôler la quantité de dopamine présente dans la fente synaptique. On remarque sur cette diapositive la présence d ’un troisième neurone. Il s'agit d ’un neurone modulateur. Le neuromodulateur est ici un opioïde endogène. La modulation par les opioïdes endogènes peut se concrétiser soit par une potentialisation soit par une inhibition de la transmission dopaminergique. Dans le cas présenté, le neuromodulateur se fixe sur la membrane post-synaptique, mais dans d ’autres cas cette modulation peut se faire sur l ’extrémité pré-synaptique.

Le système de récompense Le système de récompense est pour l ’essentiel au niveau mésolimbique par l ’aire tegmentale ventrale (VTA), le nucleus accumbens (NAC) et le cortex préfrontal. Le VTA est relié au NAC et au CP par un réseau de neurones. Les neurones du VTA sont des neurones dopaminergiques. Après stimulation, il y a sécrétion de dopamine dans le NAC et le CP. (NAC) (aire tegmentale-ventrale)

(neurone dopaminergique) Les neurones du système de récompense sont des neurones dopaminergiques

Les structures cérébrales impliquées dans le comportement addictif CORTEX PFDL Attention - Fonctions exécutives Mémoire à court terme CORTEX PFDM CORTEX CA CORTEX OF AMIGDALE Mémoire émotionnelle NAC HIPPOCAMPE Mémoire des événements VTA PFDM : préfrontal dorsomédian ; OF : orbitofrontal ; PFDL : préfrontal dorsolatéral ; CA : cingulaire antérieur

Action de l'héroïne (morphine)

Fixation de l ’héroïne dans le cerveau Système de récompense Thalamus et Moelle épinière Fixation de l ’héroïne dans le cerveau Lorsqu’une personne s’injecte de l’héroïne ou de la morphine, la drogue atteint rapidement le cerveau. Si la substance est fumée, le cerveau est atteint aussi rapidement. Mais si elle est sniffée, pour éviter l’usage d’aiguille, le cerveau est atteint moins rapidement mais l’effet peut-être plus long. Dans le cerveau l’héroïne est transformée en morphine. La morphine se lie à des récepteurs dans différents endroits du cerveau. Au niveau des voies de la douleur (thalamus et moelle épinière) et à ce niveau elle entraîne une analgésie, au niveau du système de récompense (cortex cérébral, NAC, VTA) où chez le toxicomane elle va avoir une action délétère. La morphine se fixe à tous ces nivaux sur des récepteurs spécifiques: les récepteurs morphiniques.

CORTEX PREFRONTAL VTA L’héroïne se lie au récepteurs des neurones se trouvant au niveau du VTA et du NAC. NAC

Action de la morphine au niveau du système de récompense Neurone dopaminergique pré-synaptique Neurone gabaérgique Action de la morphine au niveau du système de récompense Représentation d ’une synapse au niveau du VTA. Trois types de neurones participent à l ’action de la dopamine: un qui relargue de la dopamine, un post synaptique avec les récepteurs de la dopamine et un troisième neurone a GABA possédant des récepteurs morphiniques. Neurone dopaminergique post-synaptique Une synapse au niveau du VTA : trois types de neuromédiateurs

Morphinique endogène

Auto-administration d ’héroïne par le rat L ’auto-administration permet à l ’animal en appuyant sur un levier de s ’administrer un produit par voie orale, IV, intra-gastrique ou intracérébrale comme sur cette diapo où une aiguille est positionnée dans le NAC. L ’injection d ’héroïne agissant comme un renforceur positif, l ’animal va répéter le geste car il en ressent du plaisir. Cette injection s ’accompagne en effet d ’une augmentation de la sécrétion de dopamine dans le NAC, ce qui va activer le système de récompense.

L’auto-administration d’héroïne dans le NAC agit comme un renforceur positif, l ’animal va répéter le geste car il en ressent du plaisir. Cette injection s ’accompagne d ’une augmentation de la sécrétion de dopamine qui va activer le système de récompense.

Tolérance Un état dans lequel un organisme ne répond plus à l’action d’une substance (drogue ou médicament) Une dose plus importante est nécessaire pour retrouver le même effet

La morphine est toxicomanogène et provoque: Tolérance: nécessité d ’augmenter les doses pour maintenir l’effet. - Ce phénomène concerne l’analgésie, l’euphorie, la dépression respiratoire mais pas la constipation, ni l ’effet myotique. - Les mécanismes impliqués dans l'apparition de la tolérance sont multiples et se situent au niveau sub-cellulaire. - Le développement d’un état de tolérance n’est pas parallèle à l’instauration d’une toxicomanie, même si de nombreuses drogues toxicomanogènes induisent un état de tolérance.

Les zones du cerveau intervenant dans le développement de la tolérance à la morphine (thalamus et moelle épinière) sont identiques à celles intervenant dans les voies de la douleur et différentes de celles impliquées dans le système de récompense. Système de récompense : VTA et NAC Tolérance et analgésie: thalamus et moelle épinière Régions du cerveau intervenant dans le développement de la tolérance. Les zones du cerveau intervenant dans le développement de la tolérance à la morphine (thalamus et moelle épinière) sont identiques à celles intervenant dans les voies de la douleur et différentes de celles impliquées dans le système de récompense.

Dépendance État dans lequel un organisme ne fonctionne plus normalement qu’en présence de la substance (drogue ou médicament) Est caractérisée en absence de la substance par un syndrome de sevrage

La morphine est toxicomanogène et à ce titre elle peut provoquer: Dépendance : la dépendance physique est une adaptation neuronale à la présence de morphiniques. La dépendance est caractérisée en cas d’absence de la drogue ou du médicament par l’apparition d’un dysfonctionnement physiologique :  le syndrome de sevrage - Le syndrome de sevrage à la morphine ou à l'héroïne correspond pour partie à l'absence de morphine ou d'héroïne au niveau de leurs récepteurs du thalamus et du tronc cérébral. - Le syndrome de sevrage disparaît si on réintroduit la drogue dans l’organisme.

Le développement de la dépendance à l ’héroïne concerne des structures différentes (thalamus et bulbe) que celles impliquées dans le système de récompense. Le syndrome de sevrage apparaît lorsque ces zones ne sont plus imprégnées de la drogue. Système de récompense : VTA et NAC Dépendance : thalamus et bulbe Régions du cerveau concernées par le développement de la dépendance à la morphine ou à l ’héroïne. Le développement de la dépendance à l ’héroïne concerne des structures différentes (thalamus et bulbe) que celle impliquées dans le système de récompense. Le syndrome de sevrage apparaît lorsque ces zones ne sont plus imprégnées de la drogue.

Assuétude État dans lequel un organisme réagit de façon compulsive Le comportement est renforcé Perte de contrôle

La morphine est toxicomanogène et à ce titre elle peut provoquer: Assuétude (addiction): - Elle correspond au comportement compulsif d'un organisme, même face à des conséquences négatives. Pour une drogue, il y a perte du contrôle de la consommation de cette drogue. - Cet état résulte d'une perturbation du système de récompense. - Il existe des assuétudes naturelles : nourriture, eau, se reproduire. Leur pratique procure du plaisir et facilite notre comportement à les répéter (renforcement positif). - Chez le toxicomane l'appétence pour la drogue devient prépondérante sur les assuétudes naturelles.

La dépendance n’est pas parallèle à l’assuétude car les régions du cerveau concernées sont différentes. dépendance: thalamus et bulbe Assuétude: système de récompense

assuétude Une personne peut être dépendante sans pour autant devenir toxicomane car les régions du cerveau concernée sont différentes. C ’est le cas des patients cancéreux en phase terminale. Le traitement analgésique à base de morphiniques qu ’ils reçoivent peut les rendre dépendants mais il n ’y a jamais assuétude. Différence entres les zones concernées par la dépendance et l ’assuétude du toxicomane. Une personne peut être dépendante sans pour autant devenir toxicomane car les régions du cerveau concernée sont différentes. C ’est le cas des patients cancéreux en phase terminale. Le traitement analgésique à base de morphiniques qu ’ils reçoivent peut les rendre dépendants mais il n ’y a jamais assuétude.

Action de la cocaïne

Entre sniffée et fumée, le potentiel toxicomanogène est différent Historiquement les toxicomanes ont consommés la cocaïne en la sniffant (chlorhydrate de cocaïne). Sous forme de base elle peut être fumée car la volatilisation de la drogue à haute température ne la détruit pas, contrairement au chlorhydrate qui l ’est après ingestion. Fumer la cocaïne atteint le cerveau plus rapidement que si elle est sniffée. Plus une drogue à pouvoir addictif (toxicomanogène) atteint rapidement le cerveau, plus elle va devenir une drogue d ’abus.

Historiquement les toxicomanes ont consommés la cocaïne en la sniffant (chlorhydrate de cocaïne). Sous forme de base (crack) elle peut être fumée car la volatilisation de la drogue à haute température ne la détruit pas, contrairement au chlorhydrate qui l’est après ingestion. Fumée, la cocaïne atteint le cerveau plus rapidement que si elle est sniffée. Plus une drogue à pouvoir addictif (toxicomanogène) atteint rapidement le cerveau, plus elle va devenir une drogue d ’abus.

Noyau caudé Système de récompense Localisation des sites de fixation de la cocaïne Après avoir été fumée ou sniffée la cocaïne atteint le cerveau et se fixe dans des structures spécifiques comme le VTA et le NAC d ’où son interférence avec le système de récompense mais aussi au niveau du noyau caudé. C ’est à ce dernier site de fixation que l ’on doit d ’autres effets de la cocaïne comme les stéréotypies (tics) et les effets comportementaux (grattage, aller de long en large sans raison, se ronger les ongles)….

Récepteur dopamine Système de recaptage de la dopamine bloqué par la cocaïne Système de recaptage de la dopamine Inhibition du recaptage de la dopamine par le cocaïne Au niveau du NAC et du VTA, la cocaïne augmente la concentration synaptique de la dopamine par inhibition du recaptage du ce neurotransmetteur. La prise de cocaïne aboutit donc comme la morphine à une activation du système de récompense. Récepteur dopaminergique dopamine

Comme la morphine, la cocaïne active le système de récompense,… Dépendance à la cocaïne et activation du système de récompense La prise de cocaïne aboutit donc comme la morphine à une activation du système de récompense et donc à un renforcement du comportement qui conduit à poursuivre la consommation. C ’est aussi une drogue addictive pouvant produire des états d ’assuétude chez le toxicomane. Une caractéristique de la cocaïne est de pouvoir réactiver ces états d ’assuétude même en son absence, ceci montrant que la prise répétée de la drogue fait que le cerveau en garde la mémoire. La réactivation peut se réaliser à la simple vue d ’un objet lié à la vie du toxicomane ou lié à la drogue elle même (seringue...). Les assuétudes naturelles ne sont plus des déclencheurs suffisants à l ’activation du système de récompense, seule la drogue donne un stimuli satisfaisant. A la différence de la morphine, les structures responsables de la dépendance et de l ’assuétude sont identiques et se situent donc au niveau du système de récompense. Comme la morphine, la cocaïne active le système de récompense,…

Auto-administration chez le rat Comme pour la morphine le potentiel addictif de la cocaïne est mis en évidence par des tests d ’auto-administration intracérébrale de la drogue chez le rat. Comme la morphine, son potentiel addictif est mis en évidence par des tests d’auto-administration chez l’animal, mais…..

…à la différence de la morphine, les structures responsables de la dépendance et de l ’assuétude sont identiques, elles se situent au niveau du système de récompense. Ceci est en relation avec une caractéristique de la cocaïne qui est de pouvoir réactiver les états d ’assuétude même en son absence. La réactivation peut se réaliser à la simple vue d ’un objet lié à la vie du toxicomane ou lié à la drogue elle même (seringue, sachet…).

Modification de l’expression génique dans la toxicomanie Plus d’une centaines de protéines des régions cérébrales concernées par la toxicomanie subissent des anomalies de toutes sortes. Parmi toutes ces protéines, le cas des facteurs de transcription est particulièrement intéressant car leur fonction cellulaire est de contrôler la transcription des gènes en ARN messagers. Deux facteurs de transcription ont été plus spécifiquement étudiés dans le cadre de la dépendance : CREB (cyclic AMP response element binding protein) et DFosB.

(neurone dopaminergique) Les neurones du système de récompense sont des neurones dopaminergiques

Chao et Nestler, 2004 La production de la protéine CREB entraine une synthèse de dynorphine. Par rétrocontrôle celle-ci freine le circuit de récompense et produit une aversion sous-jacente à la réduction de l’effet hédoniste et à la dysphorie observée lors de toxicomanie chronique.

L’accumulation de ΔFosB conduit à la synthèse dans un 2ème temps de protéines amplifiant de l’impact de drogues sur le circuit de renforcement, d’où une motivation plus forte pour la consommation de drogue. DFosB régulerait l’expression de différents gènes sous-jacent à un comportement compulsif.

Traitement des conduites addictives Deux faits remarquables des substances addictives : - La nature compulsive des comportements qu’elles provoquent - Leur potentiel à entraîner des rechutes.

Traitement des conduites addictives Le sevrage Les traitements pharmacologiques Les psychothérapies Dans un futur proche??? L’approche dopaminergique

Les traitements Pharmacologiques de l’addiction Mode d’action Effets pharmacologiques Produits indication Blocage du système de récompense Antagonistes opiacés Naltrexone (Revia®) Naltrexone (Nalorex®) Alcool opiacés Agoniste GABA / Antagoniste NMDA Acamprosate (Aotal®) Maintien d’une activité minimale du système de récompense Agonistes opiacés Méthadone Buprénorphine(Subutex®) Opiacés Agonistes dopaminergiques Bromocriptine (Parlodel®) Bupropion (Zyban®) Alcool° Tabac Agonistes sérotoninergiques IRSS (Prozac®) Lithium Agonistes nicotiniques Nicotine ° ces produits n’ont pas l’AMM pour ces indications

Nature, 400, 1999, 371-375.

Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au niveau d’une synapse dopaminergique du NAC Terminaison pré-synaptique DA D3 DA DA DA D3 1- mode de fonctionnement normal

Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au niveau d’une synapse dopaminergique du NAC Terminaison présynaptique DA DA DA D3 DA DA DA DA DA D3 2- mode de fonctionnement après consommation

Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au niveau d’une synapse dopaminergique du NAC Terminaison présynaptique DA D3 DA DA D3 3- mode de fonctionnement durant un état de manque

Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au niveau d’une synapse dopaminergique du NAC Terminaison présynaptique DA DA BP D3 DA DA DA BP D3 DA 4- mode de fonctionnement sous BP897 après une prise

Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au niveau d’une synapse dopaminergique du NAC Terminaison présynaptique BP D3 DA DA BP D3 5- mode de fonctionnement sous BP897 en état de manque

Stimulation du récepteur D3 Le BP897 temporise la stimulation du récepteur D3 par la cocaïne ou un stimuli associé à la cocaïne, ce qui diminue l’assuétude durant les périodes de manque. flash Stimulation du récepteur D3 (% normal) Avec BP897 Sans BP897 100% manque temps Arrêt cocaïne Stimuli associé à la cocaïne