Les médicaments en rhumatologie

Généralités Rhumatisme : douleur au niveau d’une articulation ou d’un tendon Arthrose : rhumatisme dégénératif Disparition du cartilage à long terme Arthrite : processus inflammatoire Polyarthrite rhumatoïde = PR : fait intervenir le système immunitaire c’est une maladie auto-immune.

PLAN (1) 1ère partie : le traitement symptomatique But : agir sur la douleur et l’inflammation  les antalgiques de palier 1 Les antalgiques purs Les anti-inflammatoires non stéroïdiens AINS Les corticoïdes

les antalgiques de palier 2 Les antalgiques de palier 3 (la morphine)

PLAN (2) 2ème partie : le traitement de fond Antipaludéens de synthèse Sels d’or Dérivés thiolés Immuno-modulateurs Immunosuppresseurs Inhibiteurs du TNF- Antagoniste du récepteur de l’IL-1

Le traitement symptomatique 1ère partie Le traitement symptomatique les antalgiques de palier 1

Antalgiques purs Paracétamol :EfferalganR DolipraneR DafalganR Administration : voies orales, rectales, injectables (IV) Indication : ttt symptomatique des affections douloureuses et/ou fébriles

Réactions cutanées allergiques Thrombopénies allergiques EI rares : Réactions cutanées allergiques Thrombopénies allergiques Toxicité hépatique à forte dose (TS) CI : Insuffisance hépato-cellulaire Hypersensibilité ATCD d’eczéma de contact au proparacétamol (formes injectables)

Précautions d’emploi : Espacer les prises de 6h Ne pas dépasser la dose max : 4g/24h Proparacétamol ; port de gants obligatoires lors de la préparation et administration du produit car risque d’eczéma de contact et possibilité de réaction anaphylactique grave lors de l’administration ultérieure chez les soignants sensibilisés. Ne concerne pas le perfalganR (paracétamol)

AINS Aspirine : Aspirine UPSAR , AspegicR Inhibiteur de la cyclooxygénase Administration : VO (comprimés, sachets), injectable en IM ou IV lente Indications : Ttt symptomatique des affections fébriles et/ou douloureuses (en 2 ème intention) Affections rhumatismales ( à forte dose ) Antiaggrégant plaquettaire ( à faible dose)

Syndrome hémorragique Réactions allergiques Syndrome de Reye Effets indésirables : Troubles digestifs Syndrome hémorragique Réactions allergiques Syndrome de Reye

Contre-indications : Allergie Ulcère Maladie hémorragique Virose dont la varicelle (syndrome de Reye) Grossesse au 3ème trimestre Interactions médicamenteuses : AVK si doses d’aspirine >3g/j Methotrexate >15 mg/semaine : augmentation de la toxicité notamment hématologique

Précautions d’emploi : utiliser avec prudence en cas d’antécédents d’ulcères ou d’hémorragies digestives, d’asthme, d’insuffisance hépatique ou rénale, éviter dans la goutte ou les ménorragies.

Autres AINS Administration : VO(comprimés, gélules, sachets), rectale, percutanée ARYLCARBOXYLIQUES Diclofénac VoltareneR Ibuprofene AdvilR Ketoprofene ProfenidR Naproxene ApranaxR Acide tiaprofénique SurgamR

Anthraniliques Acide niflumique NiflurilR (ORL, stomatologie) Oxicams Piroxicam BrexinR FeldeneR Indoliques (CI grossesse) Indométacine Indocid Sulindac ArthrocineR

Indications en rhumatologie : Ttt symptomatique au long cours des rhumatismes inflammatoires chroniques et de certaines arthroses douloureuses et invalidantes. Ttt symptomatique de courte durée des poussées aiguës des rhumatismes , arthroses, arthrites, lombalgies Nimésulide NexenR Indication : ttt symptomatique des arthroses douloureuses et invalidantes

Rénaux avec risque d’insuffisance rénale aiguë Effets indésirables pour tous : Digestifs Allergiques Céphalées Rénaux avec risque d’insuffisance rénale aiguë Effets indésirables de l’indométacine : effets secondaires centraux

Inhibiteur sélectif de la cox2 Celecoxib CelebrexR Indication : soulagement des symptômes dans le traitement de l’arthrose ou de la polyarthrite rhumatoïde. Intérêt/autres AINS : toxicité digestive  mais toxicité rénale inchangée.

Brûlures d’estomac, douleur abdominale Effets indésirables : Brûlures d’estomac, douleur abdominale oedèmes, rétention liquidienne HTA céphalées Contre-indications : idem aux autres AINS cardiopathie , insuffisance cardiaque congestive

Corticoïdes prednisone cortancylR (comprimés à 5 et 20 mg) VO : prednisone cortancylR (comprimés à 5 et 20 mg) Prednisolone SolupredR (comprimés à 5 et 20 mg, solution buvable) INJ : Methylprednisolone solumédrolR Ampoules à 20, 40, 120 ou 500 mg en IV ou en IM

Indication : toutes les affections inflammatoires et maladies auto –immunes dont la PR. Action double : inhibition de la phospholipase A2 : propriété AI et anti allergique = effet biologique rapide inhibition de la production de cytokines (TNF, IFN, IL 1et2) = action IS retardée Indications en ttt prolongé : Ttt substitutif de l’insuffisance surrénalienne Maladies inflammatoires chroniques RAA TTT IS : maladies autoimmunes, greffes d’organe Cancérologie : action antitumorale directe et action antioedémateuse indirecte

Troubles métaboliques : rétention hydro-sodée, hypokaliémie… Effets indésirables : Troubles métaboliques : rétention hydro-sodée, hypokaliémie… Troubles endocriniens : irrégularités menstruelles Troubles digestifs : risque d’ulcère GD Troubles psychiques : euphorie, insomnie, téta maniaque Réveil des infections: tuberculose, virose…

Contre -indications : Certaines viroses en évolution Etats infectieux ou mycosique non contrôlé ulcère GD en évolution Goutte Cirrhose éthylique avec ascite

Corticothérapie courte : faible dose <10j permet l’arrêt brutal Ttt au long cours pour arrêter : diminution des doses par palier ( diminuer de 10% tous les 7 à 15 jours). Surveiller la tolérance clinique, la TA, le poids, la kaliémie, la créatininémie, la glycémie Administrer en 1 prise le matin voire 1 jour sur 2

Mode d’administration : Forme inj : bolus IV 500 à 1000 mg en 3 H pendant 3jours dans les PR en poussées aiguës : permet une rémission de quelques jours à quelques semaines ce qui permet d’attendre l’action des ttt de fonds.

les antalgiques de palier 2 Paracétamol + codéine : CodolipraneR efferalgan codeinéR Paracétamol + dextropropoxyphène : DiantalvicR Indication : ttt symptomatique des affections douloureuses ne répondant pas à l’utilisation d’analgésiques périphériques en première intention. Tramadol : ContramalR TopalgicR Indication : ttt des douleurs modérées à intenses

Constipation, nausées, somnolence Effets indésirables : Dus à la codéine ,au dextropropoxyphène et au tramadol : Constipation, nausées, somnolence Risque de dépendance et de syndrome de sevrage aux doses supra-thérapeutiques Dus à la codéine : Bronchospasmes, dépression respiratoire

Dus au dextropropoxyphène : Hypoglycémie parfois sévères, hépatites cholestatiques  arrêt du ttt Dus au tramadol : Convulsions Intéractions médicamenteuses : Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine Temgesic R, Subutex R, nalbuphine Nubain R et pentazocine Fortal R) car diminution de l’effet antalgique et risque d’apparition d’un syndrome de sevrage

les antalgiques de palier 3 Morphine VO action brève : actiskénan R (interdoses) VO action prolongée : skenan LP R, Moscontin LP R Formes injectables

Constipation, nausées associer 2 laxatifs Effets indésirables : Constipation, nausées associer 2 laxatifs Dépendance physique et psychique Surdosage : dépression respiratoire, hypotension, hypothermie  naloxone Nalone R et réanimation cardio-respiratoire Intéractions médicamenteuses : Agonistes-antagonistes morphiniques Naltrexone Revia R IMAO (inhibiteurs de la Mono-amine oxydase) Humoryl R, Moclamine R, Marsilid R)

2ème partie Le traitement de fond

Les antipaludéens de synthèse Action : inhibition de l’activité lysosomiale Chloroquine Nivaquine R Comprimés à 100 mg en rhumatologie Famille des amino-4-quinoléines Activité dans les maladies du collagéne à fortes doses et en ttt prolongé

Paludisme ttt préventif et curatif Lupus, lucite Indications : PR dans le ttt symptomatique d’action lente, en 2ème ligne si possible en association avec MTX ou salazopyrine Paludisme ttt préventif et curatif Lupus, lucite Administration : Ttt d’attaque puis ttt d’entretien Comprimés à administrer après repas pour éviter les nausées/vomissements Risque de troubles du sommeil : à prendre le matin ou midi

Contre indications : HS Rétinopathie Effets indésirables : risque de rétinopathie lors de ttt au lg cours : consultation ophtalmo avt ttt puis surveillance 3x/an Troubles dermato Troubles hémato

Psoriasis : aggravation des lésions sous traitement Mises en garde et surveillance : Psoriasis : aggravation des lésions sous traitement Pour un ttt au long cours : recherche d’une anomalie ophtalmique avant le début du ttt et suivi régulier. FR : >65 ans, IRC, atteinte oculaire préexistante. Intéractions médicamenteuses Topiques gastro-intestinaux diminuent l’absorption digestive de la chloroquine à prendre à distance (>2 h)

PR ttt symptomatique d’action lente Lupus, lucite Hydroxychloroquine Plaquenil R Comprimés à 200 mg Indications : PR ttt symptomatique d’action lente Lupus, lucite Administration : Comprimés à prendre après la fin des repas Ttt d’attaque puis ttt d’entretien famille des 4 amino-quinoléines Action : anti-inflammatoire et antalgique

Contre-indications : Rétinopathie suivi idem chloroquine HS Allaitement Enfant < 6 ans Grossesse déconseillée

Mise en garde et surveillance : idem à la chloroquine Intéractions médicamenteuses : idem Effets indésirables : Rétinopathie Tr digestifs Toxicité cutanée et neurologique

Les sels d’or Ampoules de 25, 50 et 100 mg Comprimés de 3 mg Action : inhibition des propriétés phagocytaires des PNN Aurothiopropanol sulfonate de sodium à 30%d’or Allochrysine R Ampoules de 25, 50 et 100 mg Auranofine RidauranR Comprimés de 3 mg

PR en cas d’échec aux autres ttt Rhumatisme inflammatoire chronique Indications (ttt symptomatique d’action lente) PR en cas d’échec aux autres ttt Rhumatisme inflammatoire chronique Administration de l’allochrysine : Ttt d’attaque : 1 inj IM/semaine avec augmentation progressive de dose Ttt d’entretien : 1 inj /mois CI absolues HS IC, insuffisance médullaire Trouble hématologique IH IRC, atteinte rénale dermatose

Grossesse, allaitement CI relatives Grossesse, allaitement Mise en garde et surveillance : Surveillance de l’hemogramme et numération plaquettaire avant le début du ttt puis tous les mois. Surveillance régulière du bilan hépatique et de la fonction rénale Recherche d’une protéinurie avant chaque injection

Effets indésirables : Rétinopathie Toxicité dermatologique (dépôt des sels d’or sous la peau) Toxicité rénale, hépatique stomatite Intéractions médicamenteuses : Asso déconseillée : phénylbutazone majoration du risque d’aplasie médullaire

Les dérivés thiolés (Chélation du Cuivre et réduction du pont disulfure arrêt de production du facteur rhumatoïde) AcadioneR tiopronine PO (cpes de 250 mg) Indications : PR dans les formes réfractaires Grossesse, allaitement

Contre-indications : HS LED, dermatose Leucopénie, thrombopénie, myasthénie Atteinte rénale, IRC Effets indésirables : Toxicité cutanée (éruption ,HS)arrêt Troubles du goût Développement de maladie autoimmune

Mise en garde et précaution d’emploi : Contraception obligatoire pour les femmes en âge de procréer NFS et protéinurie tous les 15 jours pendant les 1er mois de ttt, tous les mois la 1ère année puis plus espacées. IM : Chloroquine

posologie progressive le 1er mois TrolovolR D-pénicillamine comprimés de 300 mg Indications : PR en ttt de fond Administration : posologie progressive le 1er mois Comprimé à prendre à distance des repas en une seule prise par jour

Contre-indications Allergie aux pénicillines ou céphalosporines LED, dermatose Trouble hématologique Myasthénie Néphropathie glomérulaire Précautions : grossesse que si nécessaire, allaitement déconseillé

Surveillance NFS et protéinurie 1x/sem puis 2 x/mois Créatininémie Survenue d’une dyspnée inexpliquée bilan radio et fonctionnel respiratoire Si ttt par sels d’or arrêtés pour EI reprendre le ttt que 6 mois après disparition des EI

IM Fer à prendre à distance Topiques GI idem Effets indésirables idem

Les immunomodulateurs Sulfasalazine SalazopyrineR Comprimés à 500 mg Action AI (acide 5 aminosalicylique) et immunosuppressive Indications : Rectocolite hémorragique PR débutante ou 2ème ligne en asso avec MTX +/- antipaludéens Maladie de Crohn

Administration : Posologie progressive sur 1 mois Contre-indications : HS aux sulfamides et salicylés NN, allaitement Déficit en G6PDH Intéractions médicamenteuses : Digoxine diminution de la digoxinémie jusqu’à 50%

Effets indésirables : Toxicité cutanée arrêt ttt Toxicité hémato Nausée, vomissements, anorexie Mise en garde et PE : IHS : contrôle de l’hémogramme et des enzymes hépatiques avant début ttt. IRC : surveillance de la FR Port de lentilles de contact (coloration jaune)

Rhumatisme psoriasique Leflunomide AravaR Comprimés à 10, 20 et 100 mg Prodrogue dont le métabolite actif a des propriétés antiprolifératives par inhibition de la synthèse des acides pyrimidiques. Indications : PR en ttt de fond Rhumatisme psoriasique

Déficit immunitaire, infection VIH, infection sévères Contre-indications : HS IH Déficit immunitaire, infection VIH, infection sévères Dysfonction médullaire Anémie, leucopénie, neutropénie, thrombopénie IRC, hypoprotidémie Grossesse, allaitement,

Prise au cours des repas Mise en garde : Prise au cours des repas Prévoir un wash out avant l’initiation du ttt si précédent hématotoxique (15j) Arrêt ttt : respecter une période de wash out ALAT et numération globulaire complète avant ttt, ttes les 2 sem pdt les 6 1er mois puis ttes les 8 sem.+PA Oubli : ne pas doubler la dose suivante

Mise en garde : Contraception obligatoire Asso avec ttt de fond hémato ou hépatotoxique n’est pas souhaitable (MTX) Longue demi-vie (1 à 4 sem) des EI graves peuvent survenir après l’arrêt du ttt Dose de charge pdt 3 j puis dose d’entretien Effet après 4 à 6 semaines et peut s’améliorer jusqu’à 6 mois.

Intéractions médicamenteuses : MTX Colestyramine ou charbon actif (antidotes)

Effets indésirables : Hématotoxicité HTA Tr digestifs Hépatotoxicité ( risque augmenté pour ttt au long cours souvent réévaluation à 1 an pour autre ttt)

Les immunosuppresseurs Methotrexate MethotrexateR Ledertrexate R NovatrexR Mécanisme d’action : analogue de l’acide folique Indications : LAL PR, rhumatisme psoriasique

comprimés à 2,5 , 5 et 25 mg Flacons injectables à 5, 25, 50, 500 et 5000 mg Modalités d’administration : 1 prise /semaine PO ou IM 7.5 à 20 mg/prise CI : HS IRC Atteinte hépatique sévère Insuffisance respiratoire Désordre hémato Grossesse, allaitement Infection avérée

Toxicité hématologique Pneumopathie Photosensibilisation stomatites EI : Toxicité hépatique Toxicité hématologique Pneumopathie Photosensibilisation stomatites

Contraception obligatoire chez la femme et l’homme Mise en garde : Contraception obligatoire chez la femme et l’homme Patients tabagiques +/- ATCD d’affections pulmonaires : vérifier fonction respiratoire avant le début du ttt Le methotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses Eviter l’alcool qui majore l’hépatotoxicité Tératogène Avant le ttt : bilan hémato puis ttes les sem pdt les 3 1er mois et ts les mois, rénal et hépatique ts les mois

IM : Phénylbutazone Salicylés Trimétoprime Phénytoïne

Ttt préventif et curatif du rejet du greffon Psoriasis Ciclosporine NeoralR SandimmunR Capsules à 10, 25 , 50 et 100 mg; solution buvable Inhibe la synthèse de l’IL-2 Indications : Ttt préventif et curatif du rejet du greffon Psoriasis Dermatite atopique PR en cas d’echec, d’intolérance ou d’inefficacité des ttt classiques y compris le MTX. …

Précaution d’emploi : 2 prises par jour Contrôle régulier de la creatininémie et PA, surveillance hépatique Asso possible aux corticoïdes à faible dose et AINS Durée de ttt de 12 semaines peut être nécessaire pour atteindre une pleine efficacité Pas de jus de pamplemousse  

Mises en garde : Prudence en cas d’hyperuricémie ou hyperkaliémie : éviter les apports supplémentaires en K et les diurétiques d’épargne potassique Risque accru de cancer cutané EI : Toxicité rénale HTA Toxicité digestive (nausées, anorexie) hirsutisme

CI : HS IM Affection maligne IRC HTA IH

IM : nombreuses métabolisation par le CYP3A4 Rifampicine kétoconazole Statines millepertuis

Maladies auto immunes dont PR sévères Azathioprine ImurelR Comprimés à 25 et 50 mg; ampoule inj à 50 mg Formation d’un anti-métabolite inhibant la biosynthèse des acides nucléiques Indications : Rejet du greffon Maladies auto immunes dont PR sévères

Administration : Inj : solution très irritante , dilution dans du G5% ou NaCl 0.9% et administration de préférence en perf IV. Si la dilution n’est pas possible, la solution reconstituée doit être injectée par voie IV lente en 1 min minimum. L’injection doit être immédiatement suivie d’une injection d’au moins 50 ml de l’une des solutions de perf à recommander.

Aucune amélioration dans un délai de 3 mois (inj) 6 mois (VO) : arrêt du ttt. CI : HS Allaitement, grossesse Désordre hématologique Infection avérée EI : Toxicité digestive Toxicité hémato hépatique

Surveillance : fonctions hépatiques et NFS IM : Allopurinol : posologie d’azathioprine réduite au tiers ou au quart

Cancers : ovaire, poumon petites cellules, testicules, vessie…. Cyclophosphamide EndoxanR Comprimés à 50 mg et flacons injectables à 500 et 1000 mg Indications : Cancers : ovaire, poumon petites cellules, testicules, vessie…. Lymphomes, myélomes, leucémies… PR , LED, néphropathie auto-immune

Notion de radiothérapie antérieure IH ou IR préexistante Administration : 1 cycle toutes les 3 à 4 semaines sur 1 à 3 j en 2 injections à7j d’intervalle Surveillance : Patients en mauvais EG, âgés ou présentant une diminution des défenses immunitaires Notion de radiothérapie antérieure IH ou IR préexistante

Mode de reconstitution et administration : Manipulation de solutions injectables de cytotoxiques Reconstitution (dissolution difficile) et dilution dans du NaCl 0.9% Voie IV en perfusion courte (30 min à 2h). Perf sur 24 h également possible Il est recommandé d’associer de l’uromitexan à partir de 600 mg/m2/j et d’assurer une hydratation suffisante.

CI : Infection urinaire Insuffisance médullaire Cystite HS Grossesse, allaitement Contraception obligatoire

Surveillance régulière de l’hemogramme

Les inhibiteurs du TNF- RemicadeR T2A Flacons de 100 mg Indications Polyarthrite rhumatoide en 2ème ligne : lorsque le ttt de fond dont le mtx est inapproprié. associé au mtx Maladie de Crohn Spondylarthrite ankylosante

Contre indications : infections sévères telles que abcés, tuberculoses et infections opportunistes; insuffisance cardiaque.. Anticorps qui se lie au TNF  et inhibe son action

Administration ensuite toutes les 8 semaines Schéma d’administration Polyarthrite rhumatoide et maladie de Crohn : Perfusion à S0 puis S2 et S6. Polyarthrite rhumatoide : Administration ensuite toutes les 8 semaines Réadministration : Si les signes et symptômes réapparaissent, R peut être réadministré dans les 14 semaines suivant la dernière perfusion. Au-delà la réadministration n’est pas recommandée à cause du risque d’hypersensibilité retardée.

Mise en garde et précaution d’emploi Des réactions aiguës liées à la perfusion sont possibles comprenant des chocs anaphylactiques et réactions d’hypersensibilité. Elles peuvent survenir dés les premières secondes de la perfusion ou au cours de quelques heures suivant le début de la perfusion. Arrêt immédiat du ttt.

Une réaction d’hypersensibilité retardée a été observée chez des patients de nouveau traités après une période de 2 à 4 ans : myalgie +/-arthralgie +/-fièvre/rash urticaire oedème facial dans les 12 jours suivant surveillance +++ de ces patients

Utilisation/manipulation Présentation : flacon en verre contenant 100 mg d’infliximab Reconstitution du flacon avec de l’eau PPI (ne pas secouer) Dilution dans du NaCl 0.9% Perfusion IV d’au moins 2 h (vitesse max 2 ml/min) avec un set d’administration muni d’un filtre stérile

Surveillance Infections : notamment la tuberculose avant, pendant et après le ttt (élimination de l’infliximab jusqu’à 6 mois) Patient en observation pendant au moins 1 à 2 h après la perfusion à cause des effets indésirables. Un équipement d’urgence (adrénaline, corticoïdes, antihistaminiques) ainsi qu’une assistance respiratoire doivent être disponibles.

CI : Insuffisance cardiaque modérée à sévère Infection avérée EI : Nausées, vomissements infections opportunistes et/ou sévères Troubles de l’immunité

1inj SC à 40 mg une fois par semaine ou tous les 15 j. Adalimumab Humira R seringues de 40 mg Indication : PR en 2ème intention Administration : 1inj SC à 40 mg une fois par semaine ou tous les 15 j. En asso avec le MTX (sauf si intolérance) Action au Remicade

CI : HS Tuberculose, infection sévère Insuffisance cardiaque Précautions d’emploi : Patients suivis afin de dépister toute infection avant, pendant et 5 mois après le ttt.

Etanercept Enbrel R 25 et 50 mg Récépteur soluble du TNF Indications : PR en 1ère ou 2ème intention Psoriasis Administration : 1 inj SC /semaine EI : Infections Troubles de l’immunité Troubles lymphoprolifératifs?

Préparation : Un coffret de ttt contient : 1 flacon de médicament, 1 seringue préremplie de solvant (eau PPI), 1 aiguille, 1 adaptateur pour flacon et 2 tampons imbibés d’alcool. Reconstitution : Travail dans des conditions aseptiques On retire le capuchon plastique du flacon mais pas l’opercule en alu.

On place l’adaptateur pour flacon. On visse la seringue de solvant à l’adaptateur après avoir retiré l’embout protecteur de la seringue. Enfoncer très lentement le piston : le produit mousse beaucoup. Dissoudre la poudre en faisant lentement tourner le flacon (ne pas secouer) en laissant la seringue attachée au flacon

Aspiration de la solution dans la seringue: On récupère la totalité du liquide dans la seringue (adulte) On retire la seringue du flacon On place l’aiguille et on retire l’air . Injection SC

CI : HS Septicémie infection

Antagoniste du récepteur de l’IL-1kineretR Indication : polyarthrite rhumatoïde en association avec le MTX en 2 ème ligne Mode d’administration : Voie SC 100 mg 1x/j approximativement à la même heure. Existe en seringue pré-remplie ou flacon prêt à l’emploi. Alterner les sites d’injection

CI IRS EI Très fréquents (>10%) : réaction au point d’injection, céphalées. Fréquents (1 à 10 %) : neutropénie, infections graves nécessitant une hospitalisation.