ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Les bonnes pratiques de laboratoires: Le pour et le contre dans les décisions publiques P.L. Toutain 24 avril 2009

La remise en cause des conclusions des agences (FDA, EFSA) sur le bisphénol: Une attaque frontale des BPL Environ Health Perspect 117:309–315 (2009).

La saga du bisphénol: tous les ingrédients pour avoir une polémique sur la sécurité sanitaire des aliments sont réunis

Le Bisphénol: un œstrogène code d'identification du bisphénol Autres plastiques, incluant le polycarbonate, l’acrylique et le nylon.

Le Bisphénol: Une production mondiale annuelle de 3 millions de tonnes

Les résines contenant du bisphénol A sont très utilisées comme revêtement intérieur des boîtes de conserves Le bisphénol A peut se libérer progressivement des plastiques et de façon plus importante en présence de détergents ou de chauffage du contenu liquide

En France (2008) les bisphénols sont présents dans 90% des biberons les nourrissons sont les plus à risque (leur exposition pouvant être 12 fois plus élevée que celle des adultes).

Avis de l’EFSA sur le bisphénol 29 novembre 2006 The Panel established a full TDI of 0.05 mg BPA/kg bw, derived by applying a 100-fold uncertainty factor to the overall NOAEL of 5 mg/kg bw/day.

La communication de l’industrie du plastique sur la sécurité du bisphénol

Evaluation de la sécurité du bisphénol par la FDA (document provisoire du 14 août 2008)

Opinion du sous-comité consultatif de la FDA sur le document provisoire du 14 août 2008 Accuse l'agence de ne retenir que les données et arguments avancés par les études financées par l'industrie du plastique, créant « un faux sentiment de sécurité », alors que d'autres rapports ou de nombreuses études issues du monde académique alertent sur les risques liés à ce produit.

Le soutien de l’Endocrine Society à la remise en cause du document FDA

Réponse de la FDA aux inquiétudes levées par le rapport de son sous-comité consultatif (28 octobre 2008) Consumers should know that, based on all available evidence, the present consensus among regulatory agencies in the United States, Canada, Europe, and Japan is that current levels of exposure to BPA through food packaging do not pose an immediate health risk to the general population, including infants and babies

Que reproche le monde académique aux agences De refuser de considérer dans leur évaluation du risque les études non BPL qui rapportaient des effets délétères

Le 17 octobre 2008, le Canada est devenu le premier pays dans le monde à interdire les biberons contenant du Bisphénol A

Bisphénol: opinion de l’AFSSA du 13 novembre 2008 l’AFSSA s‘aligne sur les conclusions de l'Autorité Européenne de Sécurité des Aliments (AESA) selon lesquelles l'exposition des nourrissons au Bisphénol A est largement inférieure à la dose journalière tolérable (DJT) et ce, même en cas de chauffage au micro-ondes.

Les prises de positions politiques

Tous les ingrédients d’une crise sont réunis Un problème de sécurité alimentaire Un œstrogène L’exposition de toute la population Les risques accrus chez le bébé Des effets socialement sensibles Un produit industriel majeur Des propos discordants entre scientifiques et agences Des politiques qui n’ont rien appris depuis Tchernobyl.

Danger et perception des dangers Acceptés : Médicaments (THS) : bénéfice / risque Tabac (60 000 morts/an) : plaisir / risque Moins tolérés : risques professionnels (amiante) Refusés par usagers/clients : viande aux hormones / ESB (1 mort/an)

Danger / risque et niveau de préoccupation Dangers Niveau de préoccupation + Tabac - Risques professionnels (amiante) - ESST (vache folle) +

Volonté du public à payer (VPP) Les études du coût prévisible des règles mises en place pour limiter l'exposition du personnel à diverses substances chimiques toxiques suggère un chiffre compris entre 1.5 et 15 millions d’euros par vie épargnée pour justifier la traduction des règles sous forme de législation.

Place de la science dans les décisions réglementaires Pourquoi les agences ont-elles refusé de prendre en compte les études non BPL pour évaluer le bisphénol? Place de la science dans les décisions réglementaires

Il y a consensus pour dire que la science doit jouer un rôle d’arbitre dans les décisions réglementaires à caractère technique Universelle, impartiale, juste, équitable Elle est neutre sur le plan des valeurs Elle peut minimiser les biais issus de : Religions Politiques Éthique Opinions publiques Etc.

Ce que ne peut pas faire la Science Prendre un décision Choisir entre des intérêts compétitifs Réconcilier des valeurs opposées La science peut décrire le monde, elle n’a pas à le prescrire Séparation de l’appréciation du risque et de la gestion du risque

La Science comme arbitre Oui mais quelle sorte de science ?

Translational applied Science Pure science Curiosity driven Translational applied Mission driven Policy science Issue driven Generates results with a regulatory impact Should be reliable (digne de confiance) Advancement of knowledge Commercial gains Drug discovery Drug development Drug licensing Firmes CRO Université

la science à visée réglementaire: les objectifs assignés Maintenir la qualité scientifique de La décision La légitimité de la procédure L’équité entre les soumissionnaires Harmonisation; favoriser les échanges La confiance des citoyens est essentielle au bon fonctionnement institutionnel Les citoyens et non les pairs évaluent la qualité du dispositif réglementaire.

Evaluation et validation de la qualité de la science

Validation de la recherche Recherche académique motivation: curiosité (Mertonian governance of science) Soumission de Publications Evaluation par les pairs Priorité: partage des résultats Publication (rendre public) Réplication des résultats important (procédure lente mais efficace) Recherche industrielle motivation : les parts de marché Soumission d’un Dossier Evaluation par des agences et experts Contrôle des modalités d’obtention des données (BPL/BPC) Priorité: confidentialité, propriété intellectuelle, brevet Autorisation de mise sur le marché Surveillance post AMM , pharmacovigilance, plan de surveillance

Validation de la recherche Université Réplication des résultats Jugement par l’histoire (l’épreuve du temps) Industrie Evaluation par des agences et experts Contrôle des modalités d’obtention des données (BPL/BPC) Jugement par des juges Juges=experts

Exemple de validation de la recherche académique

Fraude médicale: chien OGM

Un exemple de duperie innocente corrigée par le système mertonien de gouvernance de la science Rétractation de l’article en 1997

Validation de la recherche Université Réplication des résultats Jugement par l’histoire (l’épreuve du temps) Industrie Evaluation par des agences et experts Contrôle des modalités d’obtention des données (BPL/BPC) Jugement par des juges Juges=experts

Evaluation par les pairs vs. par les experts

Qu’est-ce qu’un expert au sens de la norme AFNOR, « personne dont la compétence, l'indépendance et la probité lui valent d'être formellement reconnue apte à effectuer des travaux d'expertise ». la compétence intègre des savoirs au sens large: savoir (connaissance) savoir-faire (expérience) savoir-être (dimension éthique) Connaissance+expérience+éthique=expert

Les différents types d’expertise Modèle AFSSA Modèle judiciaire Modèle médiatique Transfuge (notoriété dans un autre domaine) Emettent des avis Séparation fonctionnelle de l’appréciation du risque et de sa gestion Prescripteurs d’opinion Recommandations prise de décisions

Le modèle dominant actuel de l’expertise réglementaire Doit être: Collective Contradictoire Transparente

Choix des experts, expertise et conflit d’intérêt

Conflit d’intérêts et expertise Article du 19 novembre 2008 Conflit d’intérêts et expertise Biais d’affiliation

Biais institutionnel La science n’a pas de patrie mais les savants en ont une Pasteur ; Discours d’inauguration de l’Institut Pasteur – 14 nov. 1888 EU vs US: Hormone dans la viande, OGM….. Industrie vs secteur académique: Bisphénol DGS vs. DGAL: OIE vs. OMS : antibiorésistance

Pourquoi les agences refusent-elles des études non BPL

A cause du caractère obligatoire des BPL pour tout ce qui est en relation avec l’évaluation réglementaire de la sécurité (OCDE) Sauf exemption expressément prévue dans la législation nationale, les présents Principes de BPL s’appliquent à toutes les études de sécurité non cliniques ayant trait à la santé et à l’environnement, requises par la réglementation à des fins d’homologation ou d’autorisation produits pharmaceutiques, pesticides, additifs pour l’alimentation humaine et animale, cosmétiques, médicaments vétérinaires, ainsi qu’aux fins de la réglementation de produits chimiques industriels

Champ d’application des BPL Les présents Principes relatifs aux bonnes pratiques de laboratoire devront s’appliquer aux essais de sécurité non cliniques pratiqués sur des éléments contenus dans des produits pharmaceutiques, des pesticides, des cosmétiques, des médicaments vétérinaires, des additifs pour l’alimentation humaine et animale et des produits chimiques industriels.

Pourquoi les agences sont-elles frileuses pour prendre en compte des études non BPL Selon les standard des agences, la recherche académique est une activité non contrôlable et indisciplinée qui nécessite l’épreuve du temps Nombreux exemples de fraudes, de falsifications, de massage des données… Mauvaises statistiques, surinterprétation…. Plagiat… Nombreux exemples de résultats contradictoires, de recherche militante, …

Les résultats de la recherche académique sont rarement prêts à l’emploi et/ou utilisables par les agences

Promouvoir la toxicologie basée sur les faits prouvés (évidences)

Pourquoi la recherche académique n’utilise-t-elle pas les BPL

Pourquoi la recherche académique n’utilise-t-elle pas les BPL Trop chères Trop contraignantes Ne laisse aucune place à la sérendipité Risque de robotisation des chercheurs

Valeur vs. validité des études BPL

Validité des BPL

Les bonnes pratiques de laboratoire (OCDE) Les principes de bonnes pratiques de laboratoire (BPL) ont été mis au point pour promouvoir la qualité et la validité des données d’essai servant à établir la sûreté des produits chimiques. Il s’agit d’un concept de gestion recouvrant tout le processus de l’organisation ainsi que les conditions dans lesquelles les études de laboratoire sont planifiées, mises en œuvre, vérifiées, enregistrées et rapportées.

Pourquoi les BPL ont-elles été rendues obligatoires Dans les années 70, découverte de nombreux cas de fraudes ou de mauvaises pratiques aux USA dans les laboratoires prestataires

Petite duperie alimentaire peut-elle conduire à grosse amende ?

BPL et échanges internationaux: acceptation mutuelle des données. La qualité des données est une question qui a une importante dimension internationale. Si les autorités réglementaires d’un pays peuvent faire confiance à des données issues d’un autre pays, la duplication, tant des essais que des frais, pourra être épargnée aux gouvernements ainsi qu’aux industries. Par ailleurs, des principes de BPL communs facilitent l’échange d’informations et empêchent l’apparition d’obstacles non tarifaires aux échanges, tout en contribuant à la protection de la santé et de l’environnement.

Les biais en toxicologie Sélection des problèmes à étudier Ex: REACH Protocole et choix des outils In vitro/In vivo; espèces et souches sensibles… Poids des lignes directrices Réalisation de l’essai Pas d’aveugle obligatoire en histologie Analyse et interprétation de l’essai Statistiques/ formulation des hypothèses; Essorage de données Expert: effet affiliation Communication sur les résultats Biais de publication/de soumission;

De la toxicologie de droite à la toxicologie de gauche

La Toxicologie de droite 1493-1541 Effet toxique (mortalité) Dose forte la dose fait le poison Médicament Danger professionnel Risque individuel Déclaration : (pharmacovigilance, centre antipoison) Certitudes scientifiques bien établies DL50 Dose

Toxicologie de gauche (alimentaire et environnementale) Exposition faible (traces) (plutôt que forte dose) Danger (plutôt qu’effet toxique) Le temps (durée) fait le risque (plutôt que la dose) Cocktails (mélanges) non identifiés (plutôt que produit isolé) Risques collectifs (plutôt qu’individuel) épidémiologie prospective Incertitudes : Analyse de risques Principe de précaution Confiance – transparence - expertise Effets indésirables (adverses effects) Exposition : les analystes remplacent les toxicologues Biomarqueurs : les sciences de l’OMIC ?? Temps (mois, années) Délai Biomarqueurs Effets indésirables

Valeur des BPL

Ce que ne sont pas et ne garantissent pas les BPL

Valeur et validité Validité (fiabilité, sincérité…) des données brutes et valeur (authenticité, justesse…) des résultats et conclusions sont deux dimensions différentes d’une problématique scientifique. La fiabilité requiert une bonne reproductibilité à obtenir les mêmes données dans un contexte donné. La validité se réfère à la justesse , la recherche de la vérité…

Valeur des études BPL: place dans le niveau des preuves Meta-analysis of original data Systematic revue of RCTs RCT Cohort Case-control Analyses using computer databases Series with literature control Cases series case reports Expert opinion Animal research / in vitro studies Evidence pyramid Olkin – J Clin Epidemiol; 48:133 1995

L’histoire du Vioxx (rofecoxib) Le Vioxx a obtenu son AMM par la FDA en 1989 sur la base d’études portant sur plus de 5000 sujets ayant participé à 8 études contrôlées (Langman JAMA 1989) Retrait du marché du Vioxx en 2004 à cause de risques inacceptables sur le plan cardiovasculaire Pourquoi les études BPL et BPC n’ont-elles pas identifié les risques cardiovasculaires?

Risque collectif élevé compte-tenu du nombre de patients traités Pourquoi les études BPL et BPC n’ont-elles pas identifié les risques cardiovasculaires? Risque individuel plutôt faible (il faut 1 an de traitement pour avoir 1 mort supplémentaire pour 556 patients) Les effectifs des essais cliniques initiaux sont trop faibles pour le mettre en évidence avec un risque 5% Risque collectif élevé compte-tenu du nombre de patients traités

Vioxx: la validation par l’épreuve du temps

Les BPL ne garantissent la valeur des résultats mais simplement la validité des données Les BPL ne disent rien sur la pertinence des plans expérimentaux, les compétences des opérateurs, la sensibilité des systèmes retenus (méthodes, animaux….) ou encore sur l’éventuel caractère obsolète des méthodes

Impossibilité pour les CRO commerciales d’avoir les techniques de pointe qui nécessitent des équipements lourds et des personnels spécialisés

Each of the four main industry-funded GLP studies of BPA is flawed and not appropriate for use in setting health standards. Clearly, meeting GLP standards is not a guarantee of reliable or valid science. It is of great concern that the U.S. and EU regulatory communities are willing to accept these industry-funded, antiquated, and flawed studies as proof of the safety of BPA while rejecting as invalid for regulatory purposes the findings from a very large number of academic and government investigators using 21st-century scientific approaches.

Autres critiques adressées aux BPL

Attrition des disciplines réglementées

Conclusion