Le foie & le système biliaire ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Le foie & le système biliaire P.L. Toutain Update 30 sept 2008

Le foie & voies biliaires

Les 4 composants du tractus biliaire

Le foie comme organe épurateur de premier passage

Le foie est placé entre le tube digestif et le reste de l’organisme et joue le rôle de douane pour “contrôler” lors de leur “premier passage” toutes les molécules absorbées

Le système porte du foie Veine porte Irrigation du tube digestif

Effet de premier passage hépatique (First pass effect) Le foie est capable d’éliminer les substances chimiques issues de l’absorption lors de leur «premier passage» par le foie pour éviter qu’elles ne gagnent la circulation générale acides biliaires, xénobiotiques de l’alimentation Cela est rendu possible par un système porte C’est-à-dire le drainage de la quasi-totalité du sang quittant le TD par la veine porte du foie

Anatomie du système biliaire

Le carrefour duodénal

Canal cystique Canal hépatique commun Canal biliaire commun (cholédoque) Papille duodénale et sphincter d’Oddi

Physiologie biliaire Système biliaire Bile Formation et sécrétion de la bile Bile Composition et rôle de la bile

Le lobule hépatique

Le foie Veine centrale Un lobule hépatique hexagonal (section transversale)

Le lobule hépatique est l’unité fonctionnelle du foie

La lobulation hépatique Le foie est constitué de lames de cellule épithéliales (hépatocytes) orientées de façon radiaire vers la veine hépatique A la périphérie des cellules épithéliales, on distingue des formations étoilées nommées espaces portes

Lames hépatiques centrées sur la veine hépatique Veine centrale hépatique Figure 24.20a, b

Structure/Fonction du foie Lobule hépatique Central vein Triade portale Blood Bile Veine centrale Canalicule biliaire Artère hépatique Veine porte Triade Portale

Le lobule hépatique (forme un polygone) sinusoïdes

Circulation sanguine lobulaire

Circulation lobulaire Les sinusoïdes reçoivent le sang porte et artériel Ce sang est drainé de façon centripète par la veine hépatique centro-lobulaire

La circulation sanguine dans le lobule hépatique Le sang circule entre les lames épithéliales, dans les capillaires sinusoïdes, depuis l’espace porte jusqu’à la veine centro-lobulaire 2 vaisseaux occupent l’espace porte La veine porte L’artère hépatique Ils fusionnent en un seul système de capillaires qui se jettent dans la V. hépatique (affluent de la V. cave)

Irrigation sanguine du foie Veine porte (75%) riche en nutriments venant de l’intestin Artère hépatique (25%) sang oxygéné

Circulation biliaire

Circulation biliaire La bile progresse de façon centrifuge vers les canaux biliaires La bile et le sang circulent en sens opposé Bile entre les lames Canaux biliaires

La circulation biliaire Progresse de façon opposée au sang c’est-à-dire de façon centrifuge

Parenchyme hépatique (tissu épithélial) Lame d’ hépatocytes Cellules endothéliales sang Sinusoïde Cellules de Kupffer Sinusoïde Espace de Disse canalicule biliaire

Foie: cellules endothéliales Limitent les sinusoïdes Sont fénestrées (0.2 µm) ce qui permet le passage de grosses molécules vers l’espace de Disse qui pourront entrer dans les hépatocytes (MW 250 000) La concentration des analytes dans l’espace de Disse est similaire à celle du plasma

Hépatocytes Forment la monocouche qui limite le sinusoïdes (85 % du volume du foie et 60 % des cellules ) Responsables de la formation de bile Métabolisme (cytochrome P450)

Cellules de Kupffer De 5-10 % du poids du foie et 35 % des cellules Ce sont des macrophages fixes et localisés dans la lumière du sinusoïde Enlèvent les particules et organismes qui sont passés par la paroi intestinale

La formation de la bile

La formation de bile La bile est formée par les hépatocytes Elle est drainée par des sillons creusés dans les hépatocytes adjacents ce qui forme des canalicules (diamètre 1µm) borgnes Ils convergent pour former les ductules biliaires (paroi épithéliale propre)

Formation de la bile Parenchymal cell Erythrocyte Endothelial cells canaliculus Endothelial cells Binding Xenobiotic Metabolite Space of Disse

Hépatocytes adjacents formant un canalicule biliaire (Mdr1) P-gp Canalicular membrane bile acid/ drug transport systems Mdr2 BSEP MRP2 (cMOAT) hepatocyte bile hepatocyte

Formation de la bile

Les mécanismes de formation des fluides primaires formés par le rein et le foie sont différents et complémentaires

Voies de sécrétion biliaire

La bile

La bile sécrétion exocrine du foie fluide jaune-verdâtre, basique (pH compris entre 7.6 et 8.6) qui participe à la digestion des graisses. produite en continu par le foie à raison de 0.5 à 1 L par jour

Rôle de la bile dans la digestion La bile neutralise le chyme gastrique acide, grâce à des ions bicarbonates. La bile permet la formation de micelles (émulsion) nécessaire à la digestion des graisses par la lipase pancréatique Elle favorise l’absorption des lipides par l'intestin grêle.

Bile vésiculaire vs bile hépatique

La composition biliaire varie tout au long de l’arbre biliaire

Bile de jour (hépatique) Bile de nuit (vésiculaire) Nuit 2 heures après un repas

Composition de la bile (%) Bile hépatique Bile vésiculaire Eau 97.5 92 Sels biliaires 1.1 6 Bilirubine 0.04 0.3 Cholestérol 0.1 0.3 - 0.9 Lécithine 0.04 0.3

Composition de la bile hépatique Eau: 97% (87% dans la VB) Électrolytes: idem à plasma Acides biliaires (et leurs sels): 1.5% des 3% de la matière sèche de la bile Phospholides (lécithine) et Cholestérol (rendu soluble par les sels biliaires et la lécithine), Déchets : Produits de dégradation de l’hémoglobine pigments biliaires donnant à la bile sa couleur

Bilirubine (Pigments biliaires) (voir le cours de biochimie)

Bilirubine (Pigments biliaires) Pigment jaune (PM=584) La bilirubine provient essentiellement de la dégradation de l’hémoglobine par les macrophages du système réticuloendothélial Doit être éliminée car son accumulation conduit aux ictères

Bilirubine: Bilirubinogenèse Environ 300 mg/jour Par le système réticuloendothélial (Kupffer) Transformation de l’hème en biliverdine Réduction de la biliverdine en bilirubine La bilirubine est transportée au foie par l’haptoglobine pour y être conjuguée et éliminée

Bilirubine circulante (1) Une fraction de la bilirubine se retrouve dans le plasma La bilirubine est transportée par l’albumine avec une très grande affinité (risque d’interactions médicamenteuses) La fraction circulante est dite improprement « libre » car non encore conjuguée à l’acide glucuronique

Bilirubine circulante (2) Une accumulation plasmatique de bilirubine conduit à l’ictère La bilirubine non conjuguée est lipophile La fraction libre de toute fixation à l’albumine (normalement très faible) peut passer dans le SNC ou elle est toxique (noyau gris du cerveau)

Bilirubine: clairance hépatique La captation hépatocytaire de la bilrubine non conjuguée a lieu au pôle sinusal par un mécanisme actif La bilirubine captée est liée à des protéines accepteuses (ligandines) Les ligandines sont en faibles concentrations à la naissance et c’est l’une des causes (avec un défaut de glucuronoconjugaison) de l’ictère du nouveau-né

Bilirubine: glucuronoconjugaison La bilirubine captée par l’hépatocyte sera glucuronoconjuguée La molécule conjuguée devient polaire et sera éliminée activement par les canaux biliaires La glucuronoconjugaison nécessite une enzyme: la glucuronyl-transférase Possibilité de déficit chez le NN Inhibition par la novobiocine et rifampicine

Bilirubine: clairance biliaire La bilirubine conjuguée se retrouve dans la bile ou elle va former des micelles avec le cholestérol, les sels biliaires et les phospholipides L’élimination est active

Bilirubine: élimination intestinale La bilirubine est transformée en partie par la flore intestinale en différents urobilinogènes qui peuvent être réabsorbés et ré-excrétés par le foie et/ou le rein

Les acides biliaires

Acides & sels biliaires primaires Ce sont des stéroïdes souvent conjugués dans le foie à des acides aminés (glycine et taurine) pour donner des glycocholates et des taurocholates. Les acides biliaires primaires (acides cholique, et chénodéoxycholique) sont les seuls à être synthétisés par le foie (80% des sels biliaires de la bile)

Acides & sels biliaires Acides biliaires primaires pKa = 6 (partiellement ionisé) Sels biliaires conjugués Liaison amide avec la glycine ou la taurine Bonne propriétés comme émulsifiant pKa plus bas que l’acide correspondant

Conjugaison des acides biliaires Associés à la glycine (glycocolle) et à la taurine ainsi qu'à des ions sodium et potassium, ils donnent les sels biliaires Les 2 plus important sont les A. taurocholique et déoxycholique

Les acides biliaires conjugués ont un pKa qui est bas et lis sont largement ionisés dans la bile

Acides biliaires secondaires Les acides biliaires sont transformés dans l’intestin (déshydroxylation bactérienne) pour former les acides biliaires secondaires:  acide désoxycholique acide lithocholique .

Acides biliaires secondaires L’acide déoxycholique est résorbé par l’intestin et se retrouve dans la bile par effet de premier passage L’acide lithocholique est peu réabsorbé

Cycle entéro-hépatique des acides biliaires Les acides biliaires sont absorbés par le sang puis retournent vers le foie qui peut à nouveau les excréter. On parle de cycle entéro-hépatique.

Recyclage des acides biliaires Circulation entero-hepatique 98% des acides biliaires

Acides biliaires sanguins Les acides biliaires peuvent passer dans le sang et leur concentration augmente lors de choléstases.

Rôle des acides biliaires Les propriétés détergentes des acides biliaires favorisent l’ émulsification des graisses Émulsion = dispersion des lipides dans l’eau L’émulsification permet l’action de la lipase pancréatique et favorise l’absorption des lipides l’absorption des vitamines liposolubles (vitamines A, D, E et K) qui est liée à celle des lipides est favorisée par les acides biliaires

Rôle tensio-actif des sels biliaires Ils se combinent avec les phospholipides pour rompre les gouttelettes de graisse lors de l’émulsification. Les gouttelettes émulsifiées vont former des micelles ce qui va permettre l’action de la lipase pancréatique et l’absorption des lipides

Micelles Agrégat polymoléculaires inframicroscopiques comportant un noyau central hydrophobe et une surface hydrophile plus ou moins sphérique et une couronne d’ions(Na+)

Rôle des acides biliaires dans la solubilisation du cholestérol et de la lécithine Cholestérol et lécithines ne sont pas hydrosolubles Grâce à la présence des sels biliaires, il y a constitution de micelles, autorisant leur maintien en solution. En cas de modification dans la composition des sels biliaires, le cholestérol est susceptible de précipiter et d'entraîner la formation de calcul biliaire.

Les flux biliaires

Production de bile et son stockage

Le foie sécrète de 800 à 1000 ml de bile par jour Bile hépatique Le foie sécrète de 800 à 1000 ml de bile par jour

Débits de la cholérèse chez différentes espèces µl / min / kg Ratio des débits Animal / homme Man Dog Cat Pony Monkey Sheep Rat Mouse Rabbit Guinea pig 3.6 5.6 13 19 20 43 65 69 85 160 1.0 1.5 3.6 5.3 5.5 12 18 19 23 44 Cornelius, 1976, Dig. Dis., 21, 5, 426-428

La vésicule biliaire

Anatomie de la vésicule biliaire Pear shaped sac 7-10 cm in length -  : 3cm, 20-30ml Muscularis form a netlike arrangement of smooth muscle bundles separated by connective tissue Contraction of muscle fiber generate a vector force directed toward the center of the GB lumen Mucosa with numerous folds covered with single columnar epithelium

Anatomie de la vésicule biliaire 2 mains hepatic ducts fuse to form the common hepatic duct Cystic Duct (3.5 cm long,  3mm) - circular smooth fibers - has sphincter like properties Common duct : (10-15cm) - enter the duodenum - few muscle fibers Pancreatic duct - form with CD a common channel or ampulla in man but not in dog,

Les fonctions de la vésicules biliaire Résultat concentration de la bile acidification de la bile Un gel de mucine protège l’épithélium stockage de la bile vidange de la bile Fonctions Absorption Na+ , Cl-, and H2O Secretion H+ ions Mucine Moteur Relaxation Contraction

Pourquoi une vésicule biliaire? Les sels biliaires sont De puissant solvants des lipides Toxiques (détergent) pour les entérocytes Sujets à déperdition par le transit intestinal Sujets à dégradation par la microflore Les solutions Stockage dans une vésicule Pour garder la vésicule petite, mise en place de mécanismes de concentration de la bile Protection de la vésicule avec de la mucine Mécanismes neuro-hormonaux intégrés de vidange

Bile vésiculaire Pour les espèces ayant une VB (la plupart sauf le rat, cheval, chameau, éléphant, cerf, pigeon..) la bile hépatique sera modifiée dans la VB pour donner la bile vésiculaire. La VB concentre (4 à 5 fois) la bile et en modifie la composition

La bile vésiculaire Peut ne représenter que moins de 10% de la bile hépatique (<50% chez l’homme) La muqueuse de la VB pompe les électrolytes et l’eau La bile devient visqueuse et les solutés non absorbables (A.B., cholesterol, bilirubine) peuvent se trouver concentrés au point d’atteindre une concentration critique de supersaturation (formation de calculs)

Vidange et remplissage de la vésicule biliaire

Vidange de la vésicule biliaire A jeun Pendant le repas En phase post-prandiale

Vidange de la vésicule biliaire pendant la période de jeûne Vidanges périodiques en relation avec les Complexes Moteurs Migrants (CMM) de l’intestin Vidange partielle (20-30%) pendant chaque phase II d’un CMM au niveau du duodénum • Durée: 10 - 20 min

Vidange biliaire dans les conditions de jeûne (toutes espèces) • Un volume de bile (équivalent à environ 20% de la réserve biliaire pour les espèces ayant une vésicule biliaire (VB) est chassé de la VB vers le duodénum au cours d’une phase II du CMM (juste avant l’arrivée d’une phase III ) y compris pour les espèces sans VB phase III PhaseII Time 0

Vidange biliaire dans les conditions de jeûne (toutes espèces) • Poussée par la phase III du CMM , la bile atteint en 60-90 min la zone iléale ou se trouvent hydrolysés (déconjugués) les acides biliaires (AB) qui vont pouvoir être réabsorbés (cycle entéro-hépatique des AB) • Une large quantité d’AB se trouve présentée au foie juste avant l’arrivée d’une phase III du CMM au bout de l’iléon portal vein phase III ileum

Vidange biliaire dans les conditions de jeûne La motiline est une hormone produite par la muqueuse du duodénum qui est impliquée dans la vidange partielle de la VB On observe un pic de concentration plasmatique de motiline au cours de la Phase III d’un CMM au niveau du duodénum Après un repas la concentration plasmatique de motiline diminue pendant plusieurs heures

Signification physiologique des vidanges périodiques de bile Les vidanges partielles de la VB permettent d’éliminer une bile concentrée pour faire de la place à une bile plus diluée venant du foie Ce mécanisme de remplacement régulier de bile vésiculaire évite des surconcentrations de solutés biliaires qui pourraient précipiter et former des microcalculs durant les périodes de jeûne (la nuit chez l’homme)

Vidange de la vésicule biliaire après un repas

Vidange de la vésicule biliaire après un repas % fasted gallbladder volume 100 80 t 1/2 = 32 min 60 40 20 20 40 60 80 100 120 Time after the meal Un repas provoque immédiatement une vidange de la VB qui se fera en 50 min

Vidange de la vésicule biliaire avec le repas 80 % du contenu de la VB est vidé dans le duodénum après un repas

Vidange de la vésicule biliaire avec le repas La vidange de la VB se fait en réponse au repas via le système nerveux (phase céphalique avec le nerf vague) et le système endocrinien (phase liée à la vidange gastrique avec la CCK et la motiline)

Vidange de la vésicule biliaire avec le repas Elle dépend de la vitesse de vidange de l’estomac (composition et volume) les graisses favorisent la contraction de la VB Les graisses présentent dans le duodénum entraînent la libération de CCK La CCK joue un rôle majeur dans la contraction de la VB et l’ouverture du sphincter d’ Oddi (le proglumide, un antiulcéreux, est un antagoniste de la CCK et il bloque les contractions post-prandiales de la VB

Débit de bile pendant la phase post-prandiale

Débit de bile en phase post-prandiale Disparition des CMM (homme, chien) Le Volume de bile arrivant dans le duodénum est augmenté par : les contractions de la VB l’augmentation de la production de bile hépatique Cette augmentation est abolie quand le cycle entéro-hépatique des acides biliaires (AB) est interrompu L’augmentation post-prandiale du flux biliaire requiert un transit rapide de la bile dans l’intestin et un recyclage des AB

Débit de bile en phase post-prandiale La bile hépatique ne s’accumule plus dans la VB pendant plusieurs heures après un repas mais gagne directement le duodénum

Importance relative des biles vésiculaire et hépatique La moitié de la bile hépatique produite en 24h n’ entre pas dans la VB L’autre moitié de la bile hépatique se trouve stockée et concentrée dans la VB (essentiellement la nuit)

Remplissage vésiculaire

Remplissage vésiculaire Hepatic ducts Gallbladder (relaxed) Bile Duct Sphincter d’Oddi Duodenum Pendant la période de jeûne, le sphincter d’Oddi est fermé ce qui oriente la bile hépatique vers la VB

Anatomie du sphincter d’Oddi Terminal portion (10-15 mm) of the common duct that exhibits a well- defined muscularis propia Mucosa is thrown into numerous longitudinal folds that interdigitate The form is a spongelike lattice that keep seal the duct lumen Due to the mucosa, S.O. has a high resistive forces

Sphincter d’ Oddi Contrôle l’accès de bile au duodénum Ouverture par la CCK Règle la direction des flux biliaires Vers la VB (sujet à jeun) Vers le duodénum (phase post-prandiale) - Prévient les reflux du contenu duodénal