Abidjan (Côte d’Ivoire) Évaluation de la sévérité et de la progression de l’infection virale B en Afrique ATTIA K.A CHU Yopougon Abidjan (Côte d’Ivoire) 05 Décembre 2007

Introduction Hépatite virale B (HVB) = Pb de santé publique (Afrique subsaharienne +++) Prévalence élevée HVB chronique ( 8%) Complications évolutives (cirrhose & CHC) Évaluation sévérité & progression HVB  Incidence des complications (histoire naturelle) PBH  lésions hépatiques histologiques Marqueurs indirects d’activité & de fibrose hépatique Peu de données en Afrique

Plan de présentation Introduction Considérations générales Études Africaines sur la sévérité & la progression de l’infection virale B Conclusion

Considérations générales

Intérêt thérapeutique (réplication VHB) : Quand évaluer la fibrose (& l’activité) hépatique au cours de l’infection virale B ? Intérêt pronostic :  fibrose sévère ou cirrhose Intérêt thérapeutique (réplication VHB) :  fibrose cliniquement significative ( modérée) et/ou activité  modérée

Évaluation de la fibrose hépatique Y a-t-il une fibrose significative ? Y a-t-il une cirrhose ? Traiter l’HVB Traiter les complications Dépister le cancer

Ponction-Biopsie Hépatique Pour Activité et Fibrose Stéatose Lésions associées Étiologie Contre Invasive Discordances de lecture  Fluctuation d’échantillonnage Maharaj et al. Lancet 1986;1:523-5. Regev et al. Am J Gastroenterol 2002; 97:2614-8

Variabilité de la PBH Aire de fibrose: 65% Aire de fibrose: 15% Courtesy of M. Pinzani, Florence

PBH : un “gold standard” pas si en or que ça… Taille  20mm et  8 espaces porte Expérience du pathologiste

Les marqueurs non-invasifs « idéaux » Performance Reproductibilité Spécifique de la fibrose hépatique Corrélation à la clinique Acceptabilité par le patient Utile au diagnostic et au suivi Facile à réaliser Indépendants de paramètres métaboliques

Méthodes non-invasives Fibrotest APRI Fib IV Forns Lok Fibromètre Score de Hui Hepascore Shasta …… Marqueurs sériques ou biomarqueurs  Fibrose fonctionnelle Marqueurs radiologiques  Fibrose lésionnelle FibroScan IRM

Extrapolables au VHB ? & en cas de co-morbidité (VIH) ? Quel test sanguin choisir ? Recommandations HAS 2007 Hépatite C sans co-morbidité Extrapolables au VHB ? & en cas de co-morbidité (VIH) ? OU Fontaine H et al. GCB 2007;31:504-9

Principaux Bio marqueurs de fibrose utilisés en pratique clinique AUROC FCS ( F2) Cirrhose (F4) APRI 0,80 – 0,88 0,80 – 0,89 Forns 0,81 – 0,86 Lok - 0,78 – 0,81 FIB-4 0,76 ELF 0,78 Score de Hui 0,79 Acide hyaluronique 0.70 – 0.84 0.76 – 0.95 Hepascore 0,81 – 0,82 0,85 – 0,89 Shasta 0.88 Fibrotest 0,78 – 0,85 0,89 – 0,92 Fibromètre 0,86 – 0,90 GCB 2007;31:511-23.

APRI = --------------------------------- x 100 Score APRI ASAT (nxLSN) APRI = --------------------------------- x 100 PLAQUETTES (Giga/l) Deux seuils (bas et haut) : - 0,5 & 1,5  FCS (Métavir  F2) - 1 & 2  Cirrhose (Métavir F4) Wai CT et al. Hepatology 2003;38:518-26

FibroTest: A Continuous Variable (n=1,270) F3-F4 0.73-0.74 F3 0.59-0.72 F2 0.49-0.58 F0 0.00-0.21 F0-F1 0.22-0.27 F1 0.28-0.31 F1-F2 0.32-0.48 F4 0.75-1.00 Expected Fibrosis FibroTest 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 1 2 3 4 Fibrosis stage FibroTest (score Métavir) 5 marqueurs sériques (2 macroglobuline, apolipoprotéine A1, GGT, Bili_T et Haptoglobine) Actitest : Idem + ALAT (6 marqueurs) Poynard, Clin Chem 2004; 50:1344-55.

Combinaison de plusieurs marqueurs non-invasifs (biomarqueurs) Concordance FT, APRI et Forns 34% N=21 Concordance FT et Forns N=71 Concordance FT et APRI 34% 39% N=17 Erreur FT, concordance APRI et Forns 34% 7% N=44 Absence de concordance 34% 19% 34% 81% PBH inutile PBH nécessaire Bourliere et al, J Viral Hepatitis 2006; 13: 659-70

Le FibroScan : élastométrie impulsionnelle La sonde induit une onde mécanique à travers le foie 2.5 cm 4 cm 1 cm  Volume exploré La sonde mesure la vitesse de propagation de l'onde sur 4 cm de long FibroScan : 1/500 du foie Plus le foie est dur, plus l'onde se propage rapidement Valeurs : 2,5 à 75 kPa

Interprétation du FibroScan Hépatite C 75 kPa Cirrhose Fibrose sévère 13-15 Absence de fibrose Fibrose minime 9,5 7 2,5 Fibrose modérée

FibroScan et hépatopathies chroniques de Lédinghen VIH-VHC 0,72 0,91 0,97 Marcellin VHB 0,81 0,92 0,90 Carrion VHC greffés 0,93 0,98 Corpechot CBP CSP 0,95 0,96 Foucher Alcool NASH 0,86 Ganne-Carrié NASH + alcool Pédiatrie 0,88 de Lédinghen V et al. JAIDS 2006;41:175-9 Marcellin P et al. AASLD 2005 Carrion JA et al. Liver Transplantation 2006;12:1791-8 Ganne-Carrié et al. Hepatology 2006;44:1511-6 Corpechot C et al. Hepatology 2006; 43: 1118-24 Foucher et al. DDW 2006 de Lédinghen et al. EASL 2006 de Lédinghen et al. JPGN 2007;45:443-50

FibroScan et hépatopathies chroniques Marcellin Castera Ziol Corpechot Nombre de patients 170 183 251 95 Cirrhose (F4) en % 8% 25% 19.5% 16% Étiologie VHB VHC CBP-CSP Seuil proposé (kPa) 10.3 12.5 14.6 17.3 Sensibilité (%) 83 87 86 93 Spécificité (%) 96 91 VPN (%) 97 77 78 VPP (%) 48 99 AUROC 0.92 0.95 0.97 0.96 Marcellin P et al. Hepatology 2005;42(Suppl 1):715A (Abstract). Castera L et al. Gastroenterology 2005;128:343-50. Ziol M et al. Hepatology 2005;41:48-54. Corpechot C et al. Hepatology 2006;43:1118-24.

FibroScan et cirrhose 75 kPa Cirrhose Fibrose sévère 13-15 Absence de fibrose Fibrose minime 9,5 7 2,5 Fibrose modérée

Surveillance des malades cirrhotiques 15 75 kPa 27,5 37,5 49 54 63 Valeurs d'élasticité Pas de VO 2/3 Valeur prédictive négative > 90% Pas de Child-Pugh B or C Pas d'ATCD d'ascite Pas de CHC Pas de rupture de varices Foucher J et al, Gut 2006; 55: 403-8

FibroScan et varices oesophagiennes AUROC VO : 0,84 VO 2/3 : 0,83 19 kPa VO stade 2/3 Sensibilité : 91% VPN : 95% Kazemi et al. J Hepatol 2006;45:230-5

Évaluation des lésions hépatiques au cours des Co-infections VIH-VHB Bien validée : PBH (score Métavir) En cours de validation : Marqueurs biologiques de fibrose (biomarqueurs) Marqueurs radiologiques de fibrose (fibroscann)

Mesures non invasives de fibrose et co-infection VIH-VHB 126 patients avec PBH + dosage marqueurs biochimiques Pas de co-infection VHC Calcul de 11 scores publiés dans la littérature Calcul des aires sous la courbe pour comparaison : F0-F1 v. F2-F3-F4 F0-F1-F2 v. F3-F4 F0-F1-F2-F3 v.F4 Lacombe K et al. 2007

Comparaison des 11 scores biochimiques de fibrose Lacombe K et al 2007.

Études africaines

Études Africaines : évaluation de la fibrose hépatique Quelques études comparant : Les biomarqueurs entre eux Les biomarqueurs au fibroscann (référence = PBH) Peu de patients en Gal (études pilotes)

Études Africaines : évaluation de la fibrose hépatique Nb de patients 133 (PBH & APRI) F0 / F1 / F2 / F3 43.6% / 15.8% / 14.3% / 9% Fibrose  F2 (FCS) (%) 40.6% Cirrhose (F4) 17.3% Performances FCS Cirrhose Seuils Bas et haut 0.5 1.5 1 2 Sensibilité (%) 75% 71% 84% 80% Spécificité (%) 53% 85% 53% 67% VPN (%) 72% - 57% - VPP (%) - 95% - 94% AUROC (IC à 95%) 0.74 (0,65-0,83) 0.79 (0,70-0,88) Attia KA et al. 9ème Journées d’Hépato gastroentérologie d’Afrique Francophones: Dec 2006

Études Africaines : évaluation de la fibrose hépatique 81 patients Ag Hbs+ & ADN VHB  3.2 Log UI : PBH, Fibroscan (FS) & FIB-4 Évaluation de la fibrose cliniquement significative (FCS : F  2) : Se & Sp (AUROC = 0) Seuil FS de 9 kPa  meilleurs valeurs Se = 0.57 & Sp = 0.77 (référence = PBH) M’baye PS et al. 10ème Journées d’Hépato gastroentérologie d’Afrique Francophones: Dec 2007

Études Africaines : évaluation de la fibrose hépatique 81 patients Ag Hbs+ & ADN VHB  3.2 Log UI : PBH, Fibroscan (FS) & FIB-4 Évaluation de la fibrose cliniquement significative (FCS : F  2) : Se & Sp (AUROC = 0) FIB-4 : Med (EIQ)  0,83 (0,57-1,18) Se=17% & Sp=91% pour un FIB-4 à 1,45 M’baye PS et al. 10ème Journées d’Hépato gastroentérologie d’Afrique Francophones: Dec 2007

Études Africaines : évaluation de la fibrose hépatique 59 patients Ag Hbs+ & ADN VHB+ (CHC=0) : PBH, Fibroscan, APRI, FIB-4, Fibrotest & Fibromètre Évaluation de la fibrose cliniquement significative (FCS) & fibrose sévère ( F3-4) : AUROC Seuil FibroScan : FCS : seuil de 6.5 kPa  Se = 0.80 & Sp = 0.70  F3 : seuil de 8 kPa  Se = 0.95 & Sp = 0.93 Sombié R et al. 10ème Journées d’Hépato gastroentérologie d’Afrique Francophones: Dec 2007

Études Africaines : évaluation de la fibrose hépatique 59 patients Ag Hbs+ & ADN VHB  3.2 Log UI : FCS* Cirrhose* APRI 0.61 [0.46-0.76] 0.57 [0.41-0.73] FIB-4 0.71 [0.57-0.84] 0.85 [0.75-0.95] Fibrotest 0.79 [0.66-0.91] 0.86 [0.77-0.96] Fibromètre 0.82 [0.71-0.94] 0.92 [0.85-0.99] Fibroscann 0.87 [0.79-0.96] 0.94 [0.88-0.99] * : "p" NS pour FCS & la cirrhose Bio marqueur de fibrose + l’élastométrie  éviter au moins 80% des PBH Sombié R et al. 10ème Journées d’Hépato gastroentérologie d’Afrique Francophones: Dec 2007

Études Africaines : évaluation de la fibrose hépatique 540 patients (causes variées ; plusieurs centres) Sous groupe = 194 patients d’Afrique subsaharienne Évaluation & comparaison de l’association tests indirects de fibrose (combinaison de tests simples et/ou complexes) : APRI, FIB-4, Fibrotest, Fibromètre, Hépascore, Écho doppler, Fibroscan (réf. = PBH) AUROC pour la FCS Konaté A et al. 10ème Journées d’Hépato gastroentérologie d’Afrique Francophones: Dec 2007

Études Africaines : évaluation de la fibrose hépatique Tests Association Bien classés (%) AUROC p 2 simples Fib-4 + longueur rate (écho doppler) 72,1 0,802 0,009 1 simple + 1 spécialisé Fib-4 + Fibroscan 83,2 0,894 0,002 2 spécialisés FibroMètre + Fibroscan 83,8 0,922 0,06 Konaté A et al. 10ème Journées d’Hépato gastroentérologie d’Afrique Francophones: Dec 2007

Études Africaines : évaluation de la progression de la fibrose hépatique Pas d’études publiées Chantiers = suivi de cohortes +++ : Mono-infectés VHB Vs Co-infectés VHB-VIH Patients sans traitements & sous traitement ARV (co-infectés VHB-VIH) TTT anti-VHB (mono-infectés VHB)

Conclusion Évaluation marqueurs indirects de fibrose sur de plus grandes séries (cohortes prospectives) : Dépistage : Biomarqueurs et/ou FibroScan ? Suivi des hépatopathies : Biomarqueurs et/ou FibroScan ? Effets des traitements : Biomarqueurs et/ou FibroScan ? Place de la PBH ?

C'est Fini !

Mesures non invasives de fibrose et co-infection VIH-VHB 55 patients avec PBH + dosage marqueurs biochimiques Pas de co-infection VHC Calcul de 10 scores publiés dans la littérature Calcul des aires sous la courbe pour comparaison : F0-F1 v. F2-F3-F4 F0-F1-F2 v. F3-F4 F0-F1-F2-F3 v.F4 Lacombe K et al. 2007

Comparaison de 10 scores biochimiques de fibrose F0-F1 vs F2-F3-F4 F0-F1-F2 vs F3-F4 F0-F1-F2-F3 vs F4 Fibrometer 0.71 (0.57 – 0.85) 0.85 (0.73 – 0.97)* 0.88 ( 0.73 – 0.99)* Hepascore 0.74 (0.61 – 0.87) 0.87 ( 0.76 – 0.97)* 0.83 ( 0.68 – 0.98) Zeng’s score 0.83 ( 0.72 – 0.95) 0.83 ( 0.67 – 0.99) Forns’s score 0.70 (0.56 – 0.84) 0.75 ( 0.62 – 0.88) 0.80 ( 0.65 – 0.94) Shasta 0.67 (0.54 – 0.81) 0.69 (0.54 – 0.84) 0.78 ( 0.62 – 0.93) Hyaluronic a. 0.70 ( 0.56 – 0.84) 0.78 ( 0.64 – 0.91) 0.82 ( 0.66 – 0.97) Fibrotest 0.75 ( 0.62 – 0.89) 0.81 (0.68 – 0.93) 0.75 ( 0.58 – 0.92) Fib-IV 0.74 ( 0.60 – 0.87) 0.70 (0.55 – 0.84) 0.79 ( 0.66 – 0.93) APRI 0.67 ( 0.53 – 0.82) 0.60 (0.43 – 0.77) AST/ALT 0.65 ( 0.49 – 0.81) 0.61 ( 0.46 – 0.76) 0.64 ( 0.46 – 0.81) * Significativement différent des autres AUROCS (p<0.05) Lacombe K et al.