Co-infection VIH-VHB, apport des études de cohorte 2èmes Rencontres Nord-Sud de l'IMEA - IRD (UMR 145) Mercredi 05 décembre 2007 Palais de l'Unesco, Paris Co-infection VIH-VHB, apport des études de cohorte Dr Karine Lacombe SMIT Saint-Antoine UMR S-707, Paris Université Pierre et Marie Curie, Paris VI

P(VIH-VHB) = 2 – 4 M Nb VIH+ Nb VHB+ 33,2 M 400 M Hépatite B chronique = 1ère cause de mortalité par CHC Hépatite B chronique = 620 000 décès annuels depuis utilisation des cART, hépatites chroniques = cause majeure de décès chez patients VIH+ dans les pays du Nord dans les pays du Sud, accès de plus en plus large aux cART + prévalence élevée + surveillance plus difficile des complications = ATTENTION !!

Objectifs des études de cohorte sur la co-infection VIH-VHB Incidence et prévalence Au sein d’une population Evaluation des pratiques De prise en charge Evolution de la fibrose Déterminants des maladies terminales du foie Histoire naturelle du VHB Chez les patients VIH+ Impact des traitements

Prévalence de la co-infection VIH-VHB (1) Enquête CNAM / InVS 2005 Enquête un jour donné, BEH 2005 P(HBsAg) = 0.68% P(AgHBs+ / VIH+) = 7% --------------------------------- Cohorte Eurosida (Pays Européens + Argentine + Israël) 9802 patients VIH+  P(AgHBs) = 8,7% Konopnicki, AIDS 2005

Prévalence de la co-infection VIH-VHB (2)  Nombreuses études séro-épidémiologiques à partir de cohortes de donneurs de sang, de femmes enceintes, de patients VIH+ en attente de traitement : - Côte d’Ivoire : 1002 femmes enceintes (ANRS 1236 – Ditrame)  P(VHB/VIH+) = 9% v. P(VHB/VIH-) = 8% - Tanzanie : 1599 donneurs de sang  P(VHB/VIH+) = 8,6% v. P(VHB/VIH-) = 8,7% - Bénin : 205 patients VIH+ sous cART  P(VHB/VIH+) = 11,2% [IC95% 7,2 – 15,2]

Description de la variabilité génétique du VHB dans le contexte du VIH Cohorte Paris / Lyon1 N = 206 Cohorte US / Austr2 N = 53 Cohorte Esp.3 N = 62 Génotype - A - B - C - D - E - F - G 67% 0,5% - 9,2% 11,2% 12,3% 83% 11,3% 5,7% 46,8% 43,5% 1,6% 3,3% 4,8% Mutation PreC 28,4% 24,2% Mutation YMDD: - médiane - n 52,1 mois 62,6% 46 mois 74% 40 mois 27,4% 1Lacombe, AIDS 2006 2Matthews, AIDS 2006 3Ramos, JAIDS 2007

Histoire naturelle du VHB en présence du VIH (1)  Incidence de l’hépatite B aiguë chez les patients VIH+  cohorte de 12248 patients VIH+ suivis pendant 3 ans : I(AgHBs+) = 12,2 cas/ 1000 PA (Kellerman et al. JID 2003)  Passage de la phase aiguë à la phase chronique  cohorte de 140 patients VIH+ : 25% d’évolution vers la chronicité après une hépatite B aiguë (Gatanaga et al. EJCMID 2000)  Evolution de la phase chronique  cohorte exposés / non exposés au VHB et au VIH : 12% de perte de l’agHBe en 5 ans (Gilson et al. CID 1991)  fluctuations des transaminases (Gilson et al. CID 1991)

Histoire naturelle du VHB en présence du VIH (2)  espérance de vie +  infections opportunistes des décès non liés au sida (dont 25% par cause hépatique) (Cohorte Eurosida, Mocroft, AIDS 2002)  Décès de cause hépatique (Cohorte MACS, Thio, Lancet 2002) Décès de cause hépatique dans l’enquête « Mortalité 2005 » = 2ème cause de décès non lié au sida en France (Mortavic, E. Rosenthal, J Vir Hepat 2007) RR (décès si co-infection hépatique) = 3.58 [2.09 – 6.16] (Konopnicki, AIDS 2005) RR(décès si VHB active) = 3.7 [2.4 – 5.9] (D:A:D, Arch Intern Med 2006) Cohorte Eurosida

Progression de la fibrose hépatique Hôte (sexe, âge, alcool, Stéatose, etc.) Virus (génomique) Environnement (comorbités associées) Traitement (Effets secondaires, efficacité des molécules) Fibrose hépatique Mais à ce jour, aucune étude de cohorte ayant analysé l’impact global de ces déterminants sur l’évolution de la fibrose

Déterminants de la fibrose hépatique : 1- le virus  Rôle des génotypes : étude de cohorte VIH-VHB Paris/Lyon  308 patients : association forte du génotype G avec fibrose F3-F4 OR = 12,60 [IC95% 1,72 – inf] Lacombe, AIDS 2006  Rôle des mutations à la lamivudine : étude de cohorte de patients mono-infectés VHB sous lamivudine pendant 3 ans  63 patients : association entre apparition YMDD et aggravation de la fibrose (15% v.5% des patients non YMDD) Dienstag, Gastroenterol 2003

Déterminants de la fibrose hépatique : 2- les comorbidités Ex. : Rôle de l’hépatite Delta dans la sévérité de la fibrose hépatique Analyse transversale de données de cohorte prospective Ex. de la cohorte Paris / Lyon Analyse prospective d’une cohorte exposé / non exposé Ex. de la cohorte Taïwanaise 134 patients (13 VHD+) pas d’impact du VHC sur la fibrose metavir  F2 : 83,4% VHB-VHD 100% VHB-VHC-VHD - Fibrose  F2 : OR = 8,17 [1,94 – 34,28] 104 patients dont 26 VHD+/78 VHD- pas d’impact sur la réponse cART  hypertransaminasémies  hyperbilirubinémie  cirrhose décès = 5.41 [1,39 – 23,85] Lacombe, AIDS 2007 Sheng, CID 2007

Impact des traitements (1) : lamivudine  40 patients VIH-VHB suivis pendant 1 an, traités par 3TC pour VIH Benhamou, Ann Intern Med 1996

Impact des traitements (2) : adéfovir  29 patients VIH-VHB, suivis pendant 144 semaines, traités par ADV car résistance au 3TC Benhamou, J Hepatol 2006

Impact des traitements (3) Ténofovir  28 patients VIH-VHB, suivis pendant 71 semaines en médiane, traités par TDF pour leur VIH - 4.6 log10 100 200 300 400 500 600 2 4 6 8 10 Days Log10(VHB)/mL Lacombe, AIDS 2005

Impact des traitements (4) Adéfovir / ténofovir  85 patients VIH-VHB, 29 sous ADV et 56 sous TDF Lacombe, CROI 2007

Tolérance des ARV 868 patients débutant une cART en Afrique du Sud (AgHBs+ ou -)  I(cytolyse > 5N) = 7,7 / PA  Délai médian = 57 jours 308 patients sous cART en France (AgHBs+) I(cytolyse > 5N) = 5,0 / PA I(cytolyse > 2N) = 13,4 / PA HBV-DNA > 20000 UI/mL HIV-RNA > 10000 c/mL CD4+ < 200/mL Hoffmann, AIDS 2007 Chauvel, Antiviral Ther 2007

Evaluation des pratiques Etude de cohorte multicentrique d’évaluation de la prise du VHB dans une cohorte « exposé / non exposé » au VIH. 477 patients VHB+ / 261 VIH+ :  moins de suivi viro, séro et bio chez les VIH+  prédominance du type sauvage  augmentation de la fréquence des traitements antiVHB combinés  perte de l’AgHBe rare et associée à une amélioration histologique Piroth, AIDS 2007

CONCLUSION L’essentiel des données sur la co-infection VIH-VHB issues des études de cohorte s’applique surtout au contexte du Nord : Histoire naturelle de la co-infection quand acquisition du VHB pendant l’enfance ? Efficacité et tolérance des ARV avec activité duale (TDF et rein du patient Africain, hépatotoxicité avec TTT anti BK) ? Prévention de la transmission du VHB de la mère à l’enfant chez les mères VIH + ? Influence de la variabilité génétique du VHB de souche africaine sur la réponse aux ARV ? Incidence et prévention des réactivations immunes VHB sous cART ?