Co-infection VIH/tuberculose en France ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Co-infection VIH/tuberculose en France Olivier Lortholary Centre d’Infectiologie Necker Pasteur, Hôpital Necker-Enfants malades Université Paris Descartes

Epidémiologie de la tuberculose au cours de l’infection par le VIH ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Epidémiologie de la tuberculose au cours de l’infection par le VIH 1/3 de population mondiale infectée 9 M nouveaux cas de tuberculose/an dans monde Diagnostic classant du SIDA chez patients VIH+ Risque x 7 chez pts VIH+ (idem VIH1 et VIH2, Van der Sande, AIDS 2004) Incidence x 2,1 dès 1ere année post-séroconversion (Sonnenberg, JID 2005) 15% des patients VIH+ ambulatoires avec CD4 ≥ 200/mm3 en Tanzanie (Mtei, CID 2005) 1/3 des patients VIH+ co-infecté par M. tuberculosis Aziz CID 2005 Aaron, CMI 2004

Effets des HAART sur l’épidémiologie de la tuberculose ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Effets des HAART sur l’épidémiologie de la tuberculose Incidence chez VIH ss HAART en Europe/USA 12 cohortes, 17,142 pts VIH+ naïfs, sans SIDA Incidence : 4,69 cas/1000 personnes-années Diminuée chez homo/bisexuel et si CD4 + élevés lors initiation CD4 baseline + CD4 & CV à 6 mois associés au risque BK Incidence diminue au cours du temps sous HAART (Lawn, AIDS 2005) Espagne (1997-2003) : risque BK plus élevé chez naïfs d’ARV (1,56 par 100 pts années; 95%CI, 1,36-1,79) Chez naïfs: Incidence plus élevée chez hommes, toxicomanes iv, CD4 bas et charge virale élevée [Moreno, Int J Tuberc Lung Dis 2008] Girardi, CID déc 2005

Effets des HAART sur la tuberculose ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Effets des HAART sur la tuberculose Diminution de la mortalité / pré-HAART [Couzigou, AIDS Care 2007] Décès : CD4 < 100/mm3 : x 4,28 CD4 100-199mm3 : x 2,79 IRIS (Breton CID 2004, Hawkey, CID 2005, Bourgarit AIDS 2006) Déterminants : dissémination, augm %CD4, augm ratio CD4/CD8 Incidence : 23% des formes gg, médiane 46j, durée 67,5j Exagération de la réponse Th1 anti-PPD [Paradox TB] Dheda, JID 2004

Épidémiologie de la tuberculose en France ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Épidémiologie de la tuberculose en France En 2002: 6322 cas de tuberculose déclarés en France (Cailhol, BEH 2003). Incidence élevée en Seine-Saint-Denis et à Paris : 31,5 à 54,1 cas/100.000 vs. 10,5/100.000 (Che, BEH 2004). Etrangers de 25 à 39 ans: 111,3/100.000 (Che, BEH 2004). Proportion de VIH+: 14,1% (cas renseignés) (Che, BEH 2004). Augmentation des cas de SIDA originaires d’Afrique de l’Ouest (Lot, BEH 2004) 75.5% des cas co-infectés : CD4 < 350/mm3 (Couzigou, BEH 2003)

Surveillance de la tuberculose en France: 1995-2004 ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Surveillance de la tuberculose en France: 1995-2004 Caractéristiques % moyen Homme 65% Antécédent de Tt 8% Né à l’étranger 44% VIH + 10% TB pulmonaire 70% Âge 15-64 72% Île-de-France 43% Total 100% (n=13.283) Khuê Eur Respir J 2007

Evolution des caractéristiques des malades : 1995-2004 ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Evolution des caractéristiques des malades : 1995-2004 Khuê Eur Respir J 2007

Tuberculose en France impact de la précarité ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Tuberculose en France impact de la précarité Fréquence diminue de 6%/an depuis 1997 chez personnes nées en France Migrants: augmentation de 8%/an Incidence 13 fois supérieure/pop générale Incidence 18 fois supérieure dans Paris (++ jeunes) 82% des cas de x-résistance (1,2% isolats) Dans Paris: 10e, 18e, 19e et 20e arrondissements Equipe Mobile de Lutte pour SDF avec traitement supervisé BEH, N° spécial tuberculose 2005

ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Tuberculose dans Paris : impact de la précarité et de la séropositivité VIH Etude de 208 tuberculeux à Paris/Bondy en 2004 [BEH, Fév 2007] 25,5% sans couverture sociale 10,1% AME 12% vivent en foyers 11% vivent dans centres d’hébergement Bacillifères : 39% 10,9% VIH+ (dont 50% de femmes) 1127 patients (4 hôpitaux + 5 dispensaires): 9,3% VIH+ [Farge, Int J Tuberc Lung Dis 2007]

Evolution de la co-infection VIH- tuberculose : 1995-2004 ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Evolution de la co-infection VIH- tuberculose : 1995-2004 Khuê Eur Respir J 2007

Tuberculose classante du SIDA en France ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Tuberculose classante du SIDA en France Base de données hospitalière française 2936 patients: 2001-2003 Tuberculose = 1ere maladie classante 22,7% n°2= PCP (19,1%) n°3 = candidose oesophagienne (16,2%) Grabar HIV Medicine 2008

Résistance aux antituberculeux de première ligne : 1995-2004 ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Résistance aux antituberculeux de première ligne : 1995-2004  Type de résistance Nouveaux cas Cas déjà traités Total testés n=10.707 n=1.019 Sensible aux 4 ATB Résistance à > 1 ATB 91.2% 8.8% 79.4% 20.6% SM INH RMP EMB 6.3% 4.2% 0.9% 0.6% 11.7% 14.0% 8.9% 3.5% Multirésistance 0.7% 6.9% Khuê Eur Respir J 2007

Résistance à au moins un antituberculeux : 1995-2004 ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Résistance à au moins un antituberculeux : 1995-2004 Khuê Eur Respir J 2007

Facteurs de risque associés à la résistance - Analyse multivariée ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Facteurs de risque associés à la résistance - Analyse multivariée Caractéristique Résistance à >1 ATB Multirésistance OR (IC 95%) Nouveaux cas Age < 45 1.2 (1.01-1.4) 1.6 (0.9-2.7) Né à l’étranger 1.5 (1.3-1.7) 2.7 (1.5-5.0) VIH (+) 1.4 (1.2-1.8) 2.6 (1.4-4.7) Cas déjà traités 1.9 (1.3-2.8) 2.0 (1.1-3.6) 5.5 (2.8-10.7) (1.2-2.9) - Ex. microscopique (+) (1.1-2.2) Khuê Eur Respir J 2007

ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Effets indésirables traitements au cours de la co-infection VIH/BK en France Etude prospective en France (1/2003-8/2004) : 105 patients BK 30 patients VIH+ VIH facteur indépendant de toxicité des anti-BK (OR: 3,9 95%IC, 2,1-7,5) Neuropathie associée au VIH (OR: 3,8 95%IC, 1,1-13,7) Toxicité hépatique des anti-tuberculeux chez VIH+ (1992-2004) 15/144 patients = 10,7% Significativement augmentée si augm ALAT/bilirubine ou fluconazole en début de ttt Lanternier, Int J Tuberc Lung Dis 2007 Pukenyte, Int J Tuberc Lung Dis 2007

ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Etude rétrospective : succès du traitement des 51 cas de tuberculose multirésistante 1.0 TB sensible 1.0 TB sensible .8 .8 .6 .6 Probabilité de survivre Probabilité de survivre .4 .4 MDR-TB .2 .2 MDR-TB 0.0 0.0 12 24 36 48 12 24 36 48 Temps (mois) Temps (mois) VIH-négatif VIH-positif Flament-Saillour AJRCCM 1999

Interactions antirétroviraux / antituberculeux ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Interactions antirétroviraux / antituberculeux Multiples, notamment rifampicine et rifabutine + inhibiteurs de protéase ou inhibiteurs non nucléosidiques Rifampicine = diminue de 13% des concentrations d’efavirenz : augmentation de posologie à 800 mg/j initialement (Lopez-Cortes, Clin Pharmacokinet 2002) ; à discuter si petit poids (Manosuthi, AIDS 2005) Pas d’interaction « virologique » négative de RMP sur efavirenz (Patel, JAIDS 2004; Boulle JAMA 2008) Pas interaction notable rifabutine sur efavirenz (Weiner CID nov 2005)

Perspectives thérapeutiques et tuberculose ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Perspectives thérapeutiques et tuberculose Validation de l ’efficacité de didanosine+3TC+Efavirenz (Afr Sud) Charge virale indétectable J7 : 15,8% J14 : 30% J28 : 52,6% J60 : 78,9% J90 : 93,8% Cassol, JID 2005

BKVIR ANRS 129: essai pilote, non comparatif ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 BKVIR ANRS 129: essai pilote, non comparatif Etudier la proportion de succès à la semaine 48 d’une trithérapie antirétrovirale par ténofovir disoproxil fumarate-emtricitabine-efavirenz en monoprise journalière chez des patients infectés par le VIH-1, naïfs d’antirétroviraux, ayant une indication de traitement antirétroviral et présentant une tuberculose évolutive. Succès thérapeutique : CV < 50 copies/ml ET guérison certaine ou probable de la tuberculose.

Critères d’inclusion âge ≥ 18 ans infection VIH-1 ANRS 129 BKVIR Critères d’inclusion Conseil Scientifique 18 09 06 âge ≥ 18 ans infection VIH-1 naïf de traitement ARV indication à débuter un traitement ARV (rapport Delfraissy 2004) tuberculose pulmonaire (+/- localisation extra-pulmonaire) avec examen microscopique positif OU culture(s) positive(s) extra-pulmonaire (sans localisation pulmonaire) avec examen microscopique positif OU granulome tuberculoïde (avec ou sans nécrose caséeuse à l’histologie) OU culture(s) positive(s) traitement par tri ou quadrithérapie antiTB délai de 12 semaines maximum entre début du traitement antiTB et S00 affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale

ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Caractéristiques socio-démographiques et thérapeutiques des patients à la pré-inclusion (n=67) Sexe masculin n (%) 45 (67) Age médian en années (Q1-Q3) (n=66) 41 (34-52) Nationalité n (%) étrangère 43 (64) française 19 (28) française par acquisition 4 (6) manquante 1 (2) Naissance à l’étranger n (%) 51 (76) Naissance en Afrique Sub-Saharienne (n=51) 36 (71) Délai médian en années entre arrivée en France et S00 (Q1-Q3) (n=49) 8 (4-18) Type de logement n (%) individuel 49 (73) collectif 11 (16) sans logement 7 (11) Groupe de transmission n (%) hétérosexuel (75) homosexuel/bisexuel indéterminé 3 (4) autre 2 (3) Délai médian en jours entre début du traitement antituberculeux et S00 (Q1-Q3) 56 (36-72) Traitement comportant de la rifampicine n (%) 61 (91)

Caractéristiques immuno-virologiques des patients (n=67) ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Caractéristiques immuno-virologiques des patients (n=67) Pré-inclusion (S-4) Inclusion (S00) Lymphocytes T CD4+ (/mm3) (n=66) (n=58) médiane 71 80 Q1-Q3* 33-190 23-182 min-max 7-693 5-735 Lymphocytes T CD4+ (%) (n=59) 9 4-14 3-14 1-44 1-43 ARN VIH plasmatique (log10copies/ml) (n=65) (n=62) 5,4 4,9-5,8 4,9-5,9 3,7-6,6 3,8-7,0 * Intervalle interquartile

Évolution de la médiane (IQ) des lymphocytes CD4+ entre S00 et S48 ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Évolution de la médiane (IQ) des lymphocytes CD4+ entre S00 et S48

ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Évolution de la médiane (IQ) de l’ARN VIH plasmatique (log10 cp/ml) entre S00 et S48

Critère de jugement principal de l’essai ANRS 129 BKVIR Critère de jugement principal de l’essai Conseil Scientifique 18 09 06 Tuberculose guérie S48 Tuberculose non guérie S48 Données guérison TB S48 manquantes CV S48 <50 cp/ml 27* (81,8%) 2 4 50  CV S48  400 cp/ml 2† CV S48  400 cp/ml 1 CV S48 manquante 7 * 3 arrêts de stratégie † 2 arrêts de stratégie

Etude des patients co-infectés VIH-tuberculose ANRS 129 BKVIR Etude des patients co-infectés VIH-tuberculose Conseil Scientifique 18 09 06 Titre : Suivi des patients présentant une co-infection par le VIH et la tuberculose naïfs de traitement antirétroviral, pris en charge dans les centres participant à l’essai ANRS 129 BKVIR. Justification : absence de données nationales concernant le devenir des patients co-infectés par le VIH et la tuberculose. Objectifs principal : étudier l’évolution de la tuberculose en terme de survie et de guérison de l’infection, 12 mois après le début du traitement antituberculeux, chez les patients infectés par le VIH et naïfs de traitement antirétroviral. Objectifs secondaires : décrire les caractéristiques socio-démographiques des patients infectés par le VIH et la tuberculose décrire les traitements ARV prescrits et leur délai d’initiation par rapport aux antituberculeux étudier l’évolution de l’ARN VIH plasmatique, des CD4+ et CD8+ 12 mois après le début du traitement antituberculeux étudier la progression clinique de l’infection par le VIH (événements classant C) décrire la raison principale de non inclusion dans l’essai ANRS 129 BKVIR

BKVIRIS: Objectifs Objectif principal: Objectifs secondaires: ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 BKVIRIS: Objectifs Objectif principal: Caractérisation de la (ou des) spécificité(s) antigénique(s) de la réponse CD4, Th1 productrice d’IFN-γ au moment de la restauration explosive de l’IRIS chez les patients faisant un IRIS et comparée au point S4 des patients ne faisant pas d’IRIS. Antigènes: de virulence ou de dormance de M. tuberculosis, protéines natives, recombinantes, peptides synthétiques, Objectifs secondaires: Caractérisation des autres cellules pouvant être impliquées dans l’IRIS : lymphocytes T γ/δ, lymphocytes T régulateurs et cellules dendritiques. Cinétique et génomique de la formation du granulome

Conclusion Co-infection VIH/tuberculose en France ANRS 129 BKVIR Conseil Scientifique 18 09 06 Conclusion Co-infection VIH/tuberculose en France Prévalence chez migrants/situation de précarité Impact sur la mono et x résistance Importance du suivi Schémas ARV simplifiés: Atripla dans l’avenir proche (post BKVIR) Déterminants de l’IRIS Suivi de la tuberculose en dehors de l’essai BKVIR