Rapport final Dakar, 25 – 27 novembre 2006 3° atelier international sur les stratégies thérapeutiques antirétrovirales en Afrique Rapport final Dakar, 25 – 27 novembre 2006

Présentation du RESAPSI Le Réseau Africain de Praticiens Assurant la Prise en Charge des Personnes vivant avec le VIH/SIDA [RESAPSI] est une structure d’expertise médicale et professionnelle regroupant des médecins, pharmaciens et biologistes issus du Sud et du Nord, impliqués dans la prise en charge et le suivi des PVVIH originaires d’Afrique ou résidant en Afrique Sa vocation est de participer à la formation du personnel soignant et de contribuer à l’amélioration de la qualité de la prise en charge des PVVIH en Afrique

Laboratoires Boehringer Ingelheim Partenaire du RESAPSI Le RESAPSI a organisé cet atelier avec le soutien financier et logistique de ses partenaires, qui ont témoigné également de leur présence effective tout au long du déroulement de l’atelier : CNLS USAID IMEA OMS AWARE IRD RARS ANRS ESTHER Laboratoires Boehringer Ingelheim

Pourquoi organiser cet atelier ? Disponibilité très limitée des traitements de deuxième ligne quand : 10 à 20 % des patients traités sont en situation d’échecs thérapeutiques Graves complications métaboliques liées à l’exposition prolongée à la stavudine Publication des nouvelles recommandations de l’OMS à la conférence de Toronto en août 2006 sur les schémas de première et deuxième ligne dans les pays à ressources limitées Le RESAPSI a voulu réunir des cliniciens, chercheurs, décideurs politiques, responsables des programmes, représentants associatifs (PVVIH), experts du Nord, partenaires et responsables de firmes pharmaceutiques pour mener des réflexions sur la faisabilité et la mise en œuvre des schémas recommandés par l’OMS et les moyens à utiliser pour détecter et corriger les échecs à ces molécules

Objectifs de l’atelier Objectif principal Analyse des protocoles thérapeutiques en vigueur et définition des perspectives d’adaptation et de mise en œuvre de nouveaux schémas contenus dans les dernières recommandations OMS qui introduisent de nouvelles molécules antirétrovirales non disponibles en Afrique subsaharienne

Objectifs de l’atelier Objectifs spécifiques Analyse des protocoles thérapeutiques et prophylactiques actuellement appliqués en pratique quotidienne dans les différents pays africains Présentation des schémas thérapeutiques et prophylactiques recommandés en 2006 par l’OMS et des modèles appliqués dans les pays du Nord Définition des perspectives de mise en œuvre des recommandations de l’OMS qui introduisent de nouveaux antirétroviraux non encore disponibles en Afrique subsaharienne

Résultats attendus à l’issue de l’atelier Schémas thérapeutiques et prophylactiques actuels revus Nouvelles recommandations de l’OMS analysées et adoptées Perspectives de mise en œuvre déterminées [recommandations] Rapport de synthèse des travaux de l’atelier validé par le Conseil Scientifique de RESAPSI et remis aux partenaires

Déroulement des ateliers Les 70 participants venaient de : Bénin, Botswana, Burkina Faso, Burundi, Cameroun, Côte d’Ivoire, France, Gabon, Gambie, Ghana, Guinée Bissau, Guinée Conakry, Mali, Maroc, Mauritanie, Niger, Ouganda, Sénégal, Sierra Leone, Suisse Quatre groupes ont été constitués pour les ateliers Groupe 1 (anglophones) Groupes 2, 3 et 4 (francophones), au sein desquels s’est distingué un groupe de pédiatres Les groupes 1 et 2 devaient répondre aux questions relatives aux traitements de première ligne, les groupes 3 et 4 aux questions relatives aux traitements de deuxième ligne Les deux responsables des groupes ayant répondu aux mêmes questions ont mis en commun leurs réponses qui ont été exposées et discutées en plénière

Réflexions des groupes 1 et 2 sur les traitements de 1ère ligne Pays : Botswana, Cameroun, Côte d’Ivoire, France, Gabon, Gambie, Ghana, Guinée, Guinée Bissau, Mauritanie, Ouganda, Sénégal, Sierra Leone. Points forts Licite de proposer de nouvelles recommandations en raison de la toxicité et de l’essoufflement actuel des premières lignes. Cependant, recommandations partiellement applicables en raison des disparités qui existent entre les pays. Inutile de remplacer le 3TC par le FTC Handicap majeur du coût des nouveaux INTI proposés en 1ère ligne pour la disponibilité de ces molécules à court et à moyen termes.

Réflexions des groupes 1 et 2 sur les traitements de 1ère ligne Points forts – suite Problèmes de préjudice économique si d4T abandonnée maintenant car pays approvisionnés en Triomune pour 1 ou 2 ans (d4T/3TC/NVP) Bien identifier les indications des combinaisons de trois INTI (ZDV/3TC/ABC) et de deux INTI + 1 nucléotidique (ZDV + 3TC + TDF) : patients naïfs, patients avec CD4 > 200, infection à VIH-2 ou VIH-1+2. alternatives à l’éfavirenz et aux IP/r chez les patients co-infectés VIH/Tuberculose ou VIH/VHB pour la combinaison ZDV + 3TC + TDF. IP recommandés en 2ème ligne mais dans certaines situations, utilisables en 1ère ligne : infection à VIH-2 ou VIH-1+2, patients ayant une contre-indication aux INNTI : cytolyse hépatique, allergie cutanée, troubles neuropsychiques (éfavirenz),

Réflexions des groupes 1 et 2 sur les traitements de 1ère ligne Points forts – suite Problème de survenue de l’anémie et de la neutropénie (liées à la ZDV, plus ou moins associée au Cotrimoxazole) : argument fort pour justifier l’usage du TDF et de l’ABC en 1ère ligne. ZDV : molécule coût/efficace, disponible et utilisable à tout âge (femme enceinte, nouveau-né, enfant, adulte). EFV et NVP : efficacité identique donc choix en fonction de la tolérance (NVP : risque plus élevé de toxicité cutanée et hépatique ; EFV : pourvoyeur de toxicité neurologique). NVP : utilisée chez les femmes enceintes (CD4 < 250), alors que l’EFV est contre- indiquée en cas de grossesse. En cas de co-infection VIH/ Tuberculose, EFV : alternative d’IP/r (NVP contre- indiquée).

Recommandations des groupes 1 et 2 Mesurer les enjeux politiques, socioéconomiques et scientifiques des nouvelles recommandations de l’OMS Introduire progressivement les INRT proposés par les nouvelles recommandations 2006 (TDF, ABC, FTC), le temps de négocier en baisse leur prix et de rendre disponibles les formes pédiatriques. Documenter dans le contexte africain : les effets indésirables de la D4T, de l’ABC, du TDF l’impact de la posologie de la D4T à 30 mg Prendre en compte les situations cliniques, immunologiques et virologiques particulières qui imposent la prescription de trois INTI, et de combinaisons contenant le ténofovir (hépatite B), un IP et un IP/r Surseoir progressivement à l’utilisation de la D4T au profit de la ZDV en l’absence d’anémie ou d’autres INTI (TDF, ABC) au fur et à mesure de leur disponibilité dans les pays Promouvoir la disponibilité d’IP/r en combinaisons fixes

Réflexions des groupes 3 et 4 sur les traitements de 2ème ligne Pays : Bénin, Burkina Faso, Côte d’Ivoire, France, Gabon, Mali, Maroc Mauritanie, Niger, Sénégal. Points forts Termes définissant l’échec dans les recommandations OMS pertinents. Cependant, ne pas interpréter un événement OMS 3 ou 4 survenant dans les 6 premiers mois d’un 1er traitement ARV comme un échec du traitement. Discussion d’un échec thérapeutique sur des critères cliniques après 6 mois et sur des critères biologiques après 12 mois d’un traitement bien conduit et bien observé. Potentialisation de l’action des IP par le ritonavir à faible dose => permet d’augmenter les concentrations résiduelles des IP, faisant ainsi éviter l’émergence de virus mutants résistants.

Réflexions des groupes 3 et 4 sur les traitements de 2ème ligne Points forts – suite Combinaison ABC + ddI + IP/r : 2nde ligne la plus utilisée dans les différents pays combinaison 3TC + ddI + IP/r proposée en cas d’indisponibilité de l’ABC. Besoin de tenir compte de l’histoire clinique et thérapeutique des patients pour la détermination du schéma de troisième ligne => Accès au génotypage de résistance indispensable pour optimiser le choix de ce traitement. En cas de co-infection VIH/VHB, 1ère ligne préférentielle : combinaison contenant EFV (alternatives : IP/r ou combinaison de 3 INTI). En cas de VIH-2 ou de VIH-1+2, une combinaison à base d’IP/r est l’option préférentielle (alternative : combinaison de 3 INTI ou de 2 nucléosidiques + 1 nucléotidique). Prévalence de la co-infection VIH/VHB élevée en Afrique => licite de penser à la détermination du statut AgHBs dans le bilan d’un patient séropositif. Les patients VIH/AgHBs+ doivent avoir l’association 3TC ou FTC + TDF dans leur 1ère ligne de traitement.

Réflexions des groupes 3 et 4 sur les traitements de 2ème ligne Points forts – suite La réintroduction d’un régime à base d’un INNTI chez une femme ayant déjà reçu de la névirapine en PTME, est possible si on ne dispose pas d’alternatives. Mais pour limiter le risque d’inefficacité de ce traitement, il est recommandé de ne plus recourir à des monothérapies de NVP en dose unique dans les protocoles de PTME. En cas de survenue d’une grossesse au cours du traitement antirétroviral : Maintien de la ZDV ou le d4T, le 3TC et la NVP. Remplacement de EFV, D4T + ddI par la ZDV ou le d4T, le 3TC et la NVP avec mise en place d’une surveillance spécifique : hémogramme si ZDV dans le traitement, transaminases si introduction de la NVP. Besoin incontesté de rendre disponible la majorité des médicaments ARV en Afrique subsaharienne, vu l’émergence actuelle des mutations de résistance. De nombreux obstacles à l’intégration de nouveaux ARV et schémas thérapeutiques liés à la lenteur administrative, aux ressources humaines et aux enjeux économiques ou financiers.

Recommandations des groupes 3 et 4 Prendre en compte dans la définition de l’échec, la notion de temps et de durée de traitement (6 et 12 mois), dans la mesure où le bilan biologique de suivi des patients sous ARV se fait tous les 6 mois. Rendre la mesure des CD4 disponible partout en assurant non seulement la mise en place d’appareils mais également la formation des techniciens, la maintenance des appareils, l’approvisionnement en réactifs, le contrôle de qualité et l’accessibilité pour les patients. Implémenter la mesure de la CV plasmatique et l’intégrer dans la surveillance biologique des patients traités par ARV, afin de détecter précocement les échecs thérapeutiques et prendre les mesures correctrices. Pouvoir disposer à la fois des CD4 et de la CV pour optimiser la gestion des ARV au même titre que dans les pays du Nord et préserver les 1ères et 2èmes lignes de traitement.

Recommandations des groupes 3 et 4 Promouvoir l’accessibilité de la formulation thermostable de lopinavir/ritonavir dans tous les pays Envisager la mise en place d’outils de surveillance et de génotypage des résistances pour optimiser le choix du traitement de 3ème ligne Rendre accessible la détermination de l’AgHBs pour tous les patients dans le cadre du bilan initial Ne plus recourir à des monothérapies de névirapine en dose unique dans les protocoles de PTME Rendre disponibles les molécules et les combinaisons suivantes : ZDV, 3TC, FTC, ddI, D4T, ABC, TDF, Combivir, Trizivir, Kivexa, Truvada, Triomune, Atripla, NVP, EFV, LPV/r, ATV, RTV, IDV, SQV. Alléger et simplifier les procédures d’approvisionnement en ARV dans tous les pays.

Un constat important Les nouvelles recommandations de l’OMS ont été unanimement acceptées Les participants ont affirmé leur droit à disposer : de nouveaux antirétroviraux et de nouveaux schémas d’outils fiables de suivi biologique Aussi, des recommandations visant à l’appropriation et à la mise en œuvre des recommandation 2006 de l’OMS ont été adressées à tous ceux qui peuvent contribuer à la mise en œuvre de ces nouvelles directives

Recommandations aux pays et à leurs gouvernements Planification sur les deux prochaines années pour la mise en œuvre progressive des nouvelles recommandations impliquant des nouvelles clés de répartition budgétaire Exonération des médicaments, réactifs et intrants des droits de douanes et de taxes Mise en place d’un processus d’allègement d’enregistrement des médicaments du VIH/Sida dans les pays Organisation d’ateliers pour la révision des guidelines des pays en tenant compte des nouvelles recommandations 2006 Amélioration du processus de commande des médicaments par une adéquation entre les besoins réels et les commandes

Recommandations aux pays et à leurs gouvernements Soutien de la formation aux bonnes pratiques et renforcement de l’évaluation de l’utilisation des ARV dans les pays Renforcement des moyens de diagnostic et de traitement des infections opportunistes Assurer la disponibilité des CD4 Promotion de la gratuité des tests pour sérologie VHB et VHC Promotion de la gratuité du suivi biologique et de l’accès au diagnostic biologique précoce chez l’enfant Ne plus recommander la NVP en dose unique dans le cadre de la PTME, toujours la donner en association Commande des formulations pédiatriques disponibles

Recommandations à l’OMS Mise en place d’un système de comparaison des prix des tests de laboratoire vendus au pays Plaider pour la baisse du prix des tests et la mise en concurrence Amélioration du circuit d’approvisionnement des tests de laboratoire en réduisant au maximum le rôle des intermédiaires qui renchérissent le prix de ces tests Promotion des stratégies alternatives à moindre coût pour le suivi biologique y compris les CD4 et la CV Soutien de la recherche et du suivi/évaluation

Recommandations à l’industrie pharmaceutique Réduction significative du prix des nouvelles molécules pour faciliter l’accessibilité financière pour les pays à moyens limités (TDF, ABC, FTC, antiprotéases, combinaisons fixes, etc.) Assurer la disponibilité de la forme sèche de Kalétra dans les pays africains Développement d’une formulation du Ritonavir ne nécessitant pas une conservation réfrigérée Assurer l’enregistrement des médicaments VIH/Sida auprès des autorités pharmaceutiques et médicales des pays

Recommandations aux partenaires financiers Appui des pays pour le financement des molécules antirétrovirales pour les 3 schémas de deuxième ligne et la gestion des effets secondaires Accompagnement des pays pour le renforcement du diagnostic et du traitement des infections opportunistes Accompagnement des pays dans la mise en oeuvre des recommandations OMS 2006 Accompagnement des pays dans le renforcement des capacités du personnel de soins Appui de la recherche et du suivi/évaluation

Recommandations au RESAPSI Documentation et recueil de la toxicité des ARV en Afrique Accompagnement des pays dans la stratégie de décentralisation des soins et des traitements pour les PVVIH avec offre d’ appui technique Accompagnement des pays dans l’élaboration de guidelines tenant compte des nouvelles recommandations de l’OMS Promotion de la recherche clinique et d’essais cliniques sur les nouvelles molécules, les schémas simplifiés, le syndrome de restauration immunitaire et les comorbidités Actualisation du répertoire pays et continuité des soins des migrants Collaboration avec les réseaux des gestionnaires des programmes de lutte contre le VIH

Conclusions Les antirétroviraux ont modifié la prise en charge thérapeutique des personnes vivant avec le VIH/SIDA en Afrique subsaharienne Les échecs deviennent de plus en plus nombreux du fait de la faible barrière génétique des molécules de première ligne L’OMS a proposé de nouvelles recommandations dont les enjeux politiques, socio-économiques et scientifiques ont été analysés par un groupe d’experts du Nord et du Sud L’opportunité de ces recommandations a été relevée par tous et des recommandations ont été formulées pour la mise en œuvre de ces recommandations Le RESAPSI, créé il y a environ 12 mois, peut jouer un rôle important dans la diffusion des messages garantissant la qualité des soins en Afrique

Pr Éric Delaporte, Novembre 2006 Ateliers Dakar Pr Éric Delaporte, Novembre 2006

Accès aux traitements dans les Pays du Sud 2006 1996 2003 2002 2001 2000 1998 1997 Programmes Pilotes Ex: Sénégal UNAIDS Drug Initiative Bithérapie Access Générique PEPFAR et autres agences Fonds Global OMS “3 X 5” Vancouver Constat FSTI ONG Esther “Accès universel” Prévention et traitement Prévention Traitement

Bilan du programme de l’OMS « 3 by 5 » Couverture des besoins en traitement antirétroviral dans les pays à niveaux de ressource faible et moyen – Juin 2006 Région géographique Nb de personnes sous ARV Nb de personnes avec indication d'ARV Taux de couverture Afrique sub-saharienne 1 040 000 4 600 000 23 % Amérique latine et Caraïbes 345 000 460 000 75 % Asie du sud, de l'est et du sud-est 235 000 1 440 000 16 % Europe de l'est et Asie centrale 24 000 190 000 13 % Afrique du nord et Moyen-orient 4 000 75 000 5 % Total 1 650 000 6 800 000 24 % Les objectifs du programme 3 by 5 de l'OMS n'ont été atteint qu'à hauteur de 25 % en moyenne. Kevin de Cock, directeur du département HIV/SIDA de l'OMS a fait le point sur le relatif échec de ce programme… … en soulignant que le niveau de mobilisation des ressources financières des pays riches continue de s'accroître, ce qui permet de planifier la suite des actions avec une relative confiance. de Cock K., IAC 2006, Abs. WEPL02

People in sub-Saharan Africa on antiretroviral treatment as percentage of those in need, 2002–2005 2003 2004 Source: WHO/UNAIDS (2005). Progress on global access to HIV antiretroviral therapy: An update on “3 by 5.” 7.2

Questions Bio-Médicales Efficacité Tolérance Observance Stratégie Thérapeutique: Place des FDCs Approche de Santé Publique et Suivi Biologique Résistance Quelle 2° ligne de traitement?

Boehringer Ingelheim & l’Afrique Ryad MAHFOUZ - Directeur de la Communication & Affaires Publiques Boehringer Ingelheim France

REIMS Sidaction 2007 - 29 mars 2007 « L’engagement de Boehringer Ingelheim dans la prévention de la transmission mère-enfant du VIH dans les pays en voie de développement »

Programme de don Viramune® : le contexte 11 Mai 2000 : Accelerating Access Initiative (AAI)

7 Juillet 2000 : programme de don Viramune® Brazzaville 1er octobre Dakar 1er décembre

Le programme de don Viramune® Un site internet dédié : www Le programme de don Viramune® Un site internet dédié : www.pmtctdonations.org Un partenaire : Abbott pour les kits de dépistage

Le programme de don Viramune® Bilan au 1er février 2007 157 programmes dans 59 pays 978 000 doses 1 dose = un couple mère-enfant

Le programme de don Viramune® Pays / Programmes Cameroon/MOH (6) Central African Republic/MOH (1) Chad (2) China/MOH (1) Cote d’Ivoire/MOH (4) Congo Brazzaville (3) Congo Kinshasa /MOH (10) Dominican Republic/MOH (1) Djibouti/MOH (1) Ecuador/MOH (1) Eritrea (1) Ethiopia (4) Gabon/MOH (2) Gambia/MOH (1) Georgia (1) Angola (2) Antigua (1) Benin (Cotonou)/MOH (2) Botswana/MOH (1) Burundi/MOH (1) Burkina Faso/MOH (4) Cambodia (1)

Le programme de don Viramune® Pays / Programmes Jamaica/MOH (1) Laos/MOH (1) Lesotho/MOH (1) Liberia (1) Kazakhstan (1) Kenya/MOH (18) Malawi/MOH (8) Mali/MOH (1) Mozambique/MOH (4) Madagascar/MOH (1) Namibia /MOH (1) Niger (1) Nigeria /MOH (11) Papua New Guinea/MOH (1) Peru/MOH (1) Ghana/MOH (2) Guinea Bissau (1) Guinea/Conakry (1) Guyana/MOH (1) Haiti (2) Honduras (1) Indonesia/MOH (1)

Le programme de don Viramune® Pays / Programmes Russia/MOH (1) Rwanda /MOH (3) St Vincent and Grenadines (1) Senegal /MOH (1) Sierra Leone /MOH (1) South Africa/3MOH (6) Suriname (1) Swaziland/MOH (1) Tanzania/MOH (13) Togo (2) Ukraine/MOH (1) Uganda /MOH (2) Vietnam/MOH (1) Zambia/MOH (4) Zimbabwe/MOH (4)

Nombre de doses expédiées 1 dose = un couple mère-enfant

VIH/Sida Engagements de Boehringer Ingelheim Programme de Donation VIRAMUNE® Accelerating Access Initiative (AAI) = baisses de prix importantes Licences volontaires à des génériqueurs Soutien à des infrastructures médicales Recherche et développement de nouvelles molécules

Un engagement Boehringer Ingelheim toujours plus important Depuis le 15 mai 2007: Possibilité pour tous les laboratoires de génériques (habilités par l’OMS) de produire et vendre la névirapine sans contrainte de licence ou de taxes Baisse de prix supplémentaire de Viramune® avec : Prix de 0,60 US $ (baisse de 50 %) dans 78 pays (pays pauvres) Prix de 1,20 US $ dans 67 pays en difficulté économique (Amérique Centrale, Amérique du Sud, Europe de l’Est)

Une baisse de prix conséquente Au total, une diminution de plus de 90 % par rapport au prix pratiqué dans les pays industrialisés

Une politique de prix nécessaire… … pour répondre aux exigences de la lutte anti-VIH : Besoin de financer la recherche et le développement de nouvelles molécules anti-VIH (Prix à 100 % dans les pays industrialisés) Offrir une médecine « abordable » dans les pays en voie de développement (politique de baisse de prix)