Service des Maladies Infectieuses et tropicales HEPATITE B Epidémiologie Histoire naturelle Traitement Co-infection VIH Dr Sylvia Males Service des Maladies Infectieuses et tropicales Hôpital Nord Marseille

Epidémiologie et Histoire Naturelle

Epidémiologie de l’hépatite B dans le monde 2 milliards de sujets ont été en contact avec le VHB 350 millions de porteurs chroniques (5% de la population) 20- 25% des patients mourront de complications hépatiques 500.000 - 1.000.000 morts/an 75% des cas de CHC 5-10% des transplantations hépatiques

Distribution géographique de l’infection chronique par le VHB

Prévalence variable Prévalence élevée (>8% porteurs AgHBs) 45% de la population mondiale Afrique sub-saharienne, Asie du Sud-Est -> infection pendant l’enfance: nouveaux nés et enfants (transmissions verticale et horizontale) Prévalence intermédiaire (2-7%) 43% de la population mondiale Afrique du Nord, Europe Est et Sud Prévalence faible (Ag HBs < 2 %) 12% de la population mondiale USA, Europe de l’Ouest -> infection dans les groupes à risque, adolescents et adultes (transmission sexuelle, toxicomanie IV, professionnelle)

Au total: 88% de la population mondiale vit dans des zones de forte (45%) ou moyenne (43%) prévalence de l’hépatite B chronique -> problème de santé publique majeur

HBV: répartition géographique des génotypes Selon la variabilité génomique, le virus VHB a été classé en 8 génotypes, de A à H Ces génotypes ont une répartition géographique particulière A : Europe du Nord et de l’Ouest, Amérique du Nord B et C : Asie D : Europe de l’Est et du Sud, bassin méditerranéen, Moyen-Orient, sous-continent indien E : Afrique centrale F : Amérique latine G et H : Amérique du Nord Le génotype a également des conséquences cliniques : A : évolution plus favorable B : survenue plus précoce du carcinome hépato-cellulaire C : évolution plus sévère (moins de séroconversion HBe, plus de cirrhose), mais survenue plus tardive du CHC 4

Epidémiologie de l ’hépatite B en France 5 – 10 % de la population générale ont rencontré le virus On estime que 300 000 personnes en France ont une hépatite B chronique. La moitié l’ignore. Taux de portage chronique (Ag HBs+) : 0,7 % dans la population générale 2 fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes (1,1% de la population masculine). Plus fréquent dans les populations défavorisées : 3% de portage de l’Ag HbS chez les bénéficiaires de la CMU 1990-94 :  8000 nouvelles contaminations par an (Réseaux sentinelles) 1000 nouveaux infectés chroniques par an 100 à 1000 décès par an liés à l’hépatite B Pb de Santé Publique….dans certaines populations

HBV: Modes de Transmission Sexuelle Parentérale Périnatale 2 2 2

Concentration du VHB dans les fluides corporels Basse / non détectable Elevée Modérée sang sperme urines sérum secrétions vaginales selles exsudats blessures salive sueur larmes lait maternel ! Grande résistance dans le milieu extérieur (permettant les transmissions horizontales dans l’entourage proche d’un patient contaminé). 1 1 1

Endémicité et transmission du VHB Basse Intermédiaire Elevée Prévalence de l’infection chronique 0.1 – 1% 2 - 7% 8 - 15% Prévalence de l’infection 4 - 15% 16 – 55% 40 – 90% Age à l’infection Adolescence / adulte Enfance / adolescence / adulte Naissance (Asie) Petite enfance Mode de transmission Parentéral / sexuel Périnatal* / ? / parentéral *Risque de transmission: 70% si mère AgHBe + 0-10% si mère AgHBe- Prévalence de l’AgHBe: 20-30% des mères en Asie, 5-10% en Afrique / Moyen Orient

Modes de transmission variable selon les régions Zones de forte prévalence: contamination précoce soit par transmission de la mère à l’enfant au moment de la naissance (transmission « verticale ») lorsque la mère présente une hépatite B chronique soit par des contacts rapprochés lors de la petite enfance avec des porteurs chroniques du VHB (contamination intra-familiale ou scolaire essentiellement : transmission « horizontale ») Zones de prévalence moyenne contamination à tout âge transmission périnatale représente 10 à 20% de toutes les contaminations, Zones de faible prévalence contamination tardive (à l’âge adulte), par voie sanguine ou sexuelle.

Modalités de la transmission mère- enfant du VHB 3 modes de transmission périnatale: Transmission lors de l’accouchement : Il s’agit du mode de transmission le plus fréquent. L’enfant est infecté par micro-transfusions de sang maternel pendant le travail, ou par contact cutanéo-muqueux . Transmission in utero : Les mécanismes de ce mode de transmission sont encore mal connus. Transmission post-natale : le nouveau-né peut être infecté par l’allaitement, ainsi que par des contacts rapprochés dans le cercle familial, particulièrement en zone de forte endémie de l’hépatite B Facteurs associés à un risque de transmission élevé du VHB en l’absence de prophylaxie  : -Ag HBe positif chez la mère -ADN plasmatique du VHB élevé chez la mère -facteurs obstétricaux : accouchement prématuré, menace d’accouchement prématuré, longue durée de travail -> lorsqu’une prophylaxie correcte est administrée à l’enfant, l’accouchement par voie basse et l’allaitement maternel sont possibles.

Population à risque d’infection par le VHB Personnels de santé Nouveaux-nés de mères Ag HBs positif Usagers de drogues intra-veineuses Sujets à partenaires sexuels multiples, rapports non protégés Exposition à des produits sanguins issus de patients infectés par le VHB Patients dialysés chroniques Individus en contact rapproché (familial) avec des porteurs chroniques du VHB

Histoire naturelle Incubation: 6 semaines à 6 mois Hépatites aiguës plus fréquentes chez les adultes: Rares chez les enfants d’âge ≤ 5 ans 10% des enfants d’âge > 5 ans 30% des adultes Hépatite fulminante: 1 /1000 Evolution vers la chronicité plus fréquentes chez les sujets infectés tôt dans leur vie 90% si infection à la naissance 30% si infection avant l’âge de 5 ans 2 à 10% par la suite Risque: cirrhose et carcinome hépatocellulaire (RR=94 si AgHBs+)

Figure 1. Acquisition and natural history of HBV.                                                                                                                               

Cirrhose En moyenne 20 à 30 ans après le contage Plus fréquente en cas d’activité histologique initiale importante, de multiplication virale persistante , de réactivations antérieures, d’immunodépression, de co-infection par le VHC (virus de l’hépatite C) ou le VHD (virus de l’hépatite delta), de consommation excessive d’alcool. Le risque d’évolution vers la cirrhose est de 2 à 5% par an en cas d’Ag HBe+ (2 fois plus fréquent chez l’homme que chez la femme) En cas d’infection par un virus mutant pré-C, la cirrhose se constitue beaucoup plus précocément, avec une incidence de 8 à 20% par an Une fois la cirrhose installée, le risque de décompensation est de 3% par an Les complications sont liées à l’hypertension portale et à l’insuffisance hépatocellulaire: décompensation oedémato-ascitique encéphalopathie hépatique syndrome hépato-rénal rupture de varices oesophagiennes. Après l’apparition de la cirrhose, la survie à 5 ans varie de 52 à 80%. Taux de survie à 5 ans après la première décompensation n’est que de 15%.

Carcinome hépato-cellulaire (CHC) 60 à 80% des cas de CHC dans le monde sont ainsi liés à une infection par le VHB Le risque d’apparition d’un carcinome hépatocellulaire est de 2% par an Facteurs favorisants; la persistance d’un antigène HBe +, le sexe masculin (RR=6), l’âge élevé, la co-infection par l’hépatite C ou delta, la consommation excessive d’alcool, le tabagisme Dans 80% des cas, le CHC survient sur une cirrhose sous-jacente.

Devenir des hépatites B selon l’âge à l’infection 100 100 80 80 60 60 Infection chronique Infection chronique (%) Infection symptomatique (%) 40 40 20 20 Infection symptomatique Naissance 1-6 mois 7-12 mois 1-4 ans Enfants - adultes Age à l’infection 34

Hépatite B aiguë suivie de guérison Symptômes AgHBe anti-HBe anti-HBc Titres AgHBs IgM anti-HBc anti-HBs EVOLUTION DES MARQUEURS SEROLOGIQUES Apparition de l’ag HBs Apparition de l’Ac HBc 1 à 2 semaines apres. IgM signent la primo-infection Ag HBe associé a la replication active et contagiosité. Disparaît avant AgHBS Disparition de l’Ag HBs. Apparition qq mois plus tard de l’Ac HBS, persistance 10 ans 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Semaines après exposition 30

Progression vers l’hépatite B chronique Aiguë (6 mois) Chronique (Années) AgHBe anti-HBe AgHBs Titre anti-HBc Portage de l’Ag HBS >6 mois IgM anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Semaines après exposition Années 31

Formes chroniques Portage asymptomatique Ag HBs Hépatite chronique 30 % des porteurs chroniques Transa normales, pas de sg clinique Pas de co-infection VHC ni VHD Pas de réplication virale: Ac HBe+, DNA – ou très faible Hépatite chronique Persistance Ag HBs et  transa > 6mois DNA + Attention: si Ag HBe- et DNA + : mutant pré-core

Evolution de l’hépatite chronique B Réplication (ADN VHB) Réactivation 3ème phase Activité (ALT, histologie) Immunotolérance Activité immunitaire Fréquente si contamination tôt Durée variable Fréquente si contamination adulte Evolution de la fibrose Séroconversion HBe (Ac) Faible réplication Réactivations possibles

Evolution de l’hépatite chronique B 1. tolérance immunitaire multiplication virale intense sans réponse immune période de grande infectiosité, en raison d’un ADN plasmatique du VHB très élevé durée= de quelques mois à plusieurs années 2. phase de rupture de tolérance immunitaire réponse immunitaire avec élévation des transaminases (ALAT) histologie = présence d’inflammation et de nécrose La conséquence est une diminution de la multiplication virale Pendant cette phase, qui peut durer plusieurs années, se constituent les lésions hépatiques qui font la gravité de la maladie. 3. troisième phase arrêt de la multiplication virale stabilisation des lésions hépatiques et normalisation des transaminases. séroconversion avec disparition de l’antigène HBe et apparition des anticorps anti-HBe (=séroconversion) Le taux de négativation de l’Ag HBe est de 10 à 15% par an, 49% à 5 ans Les facteurs favorisants de cette séroconversion HBe sont des ALAT élevées pendant la phase précédente, un génotype B en Asie ou un génotype D A ce stade, si les lésions hépatiques induites par la phase de réponse immunitaire intense étaient minimes, on observe une stabilisation de l’atteinte hépatique. En revanche, en cas d’altérations hépatiques sévères (fibrose hépatique extensive ou cirrhose), les complications classiques de la cirrhose peuvent survenir (rupture de varices oesophagiennes, ascite et ses complications…).

Evolution et marqueurs sériques des hépatites chroniques Phase 1 :tolérance Ag HBe + DNA ++++ ALAT normales Très contagieux Pas de biopsie Pas de traitement Phase 2 : clearance immune DNA + ALAT +++ Hépatite chronique, lyse des hépatocytes TRT Phase 3 : Ag HBe – Ac HBe + DNA < 104/ml rémission, portage inactif

Cas particuliers « virus variant » Mutants HBV (core ou pré-core) chez 20 à 30 % des patients Pas d’expression de l’Ag HBe (= hépatites chroniques Ag HBe négatif) DNA élevé malgré AcHBe Taux faible de rémission spontanée

Virus de l’hépatite delta Virus déficient nécessitant la présence du VHB pour se répliquer  son épidémiologie se calque sur celle du VHB avec deux exceptions: Rare en Asie Peu de transmission sexuelle ou périnatale Histoire naturelle: Incubation: 6 à 12 semaines si co-infection VHB-VHD 2 à 6 semaines si surinfection de VHB chronique par VHD Aiguës: 50-70% des cas, avec risque de formes fulminantes (10% des co-infections et 20% des surinfections) Chronicité fonction de la chronologie des infections: Seulement 5% d’infections chroniques si co-infection 50 à 90% d’hépatites chroniques si surinfection

Distribution géographique de l’hépatite delta Taiwan Prévalence du VHD Elevée Intermédiaire Basse Très basse No Data Source: CDC 24 24 24

Prévention de l’infection par le VHB Règles d’hygiène Transmission sexuelle: rapports protégés (préservatif) vaccination des partenaires sexuels d’un sujet infecté Transmission sanguine: pas d’échanges de seringues chez les toxicomanes sécurisation des dons de sang

Prévention de l’infection par le VHB Vaccination Schéma vaccinal : trois injections à M0, M1 et M6, sans rappel ultérieur. L’efficacité  : 98% chez l’enfant et l’adolescent, 94% chez l’adult Chez l’adulte ou l’enfant non immunodéprimé, aucun rappel n’est nécessaire

Prévention de l’infection par le VHB Vaccination Efficacité des campagnes de vaccination de masse L’exemple de Taïwan est particulièrement significatif : plusieurs études ont évalué les bénéfices des campagnes de vaccination systématique des nouveau-nés. -Diminution du portage chronique de l’Ag HBs : après 10 ans de vaccination de tous les enfants, la prévalence de l’Ag HBs + chez les enfants est passé de 9,3 à 1,3% chez les moins de 12 ans, et de 9,8 à 0,7% chez les moins de 15 ans. - Diminution de la prévalence du carcinome hépatocellulaire chez les enfants de 6 à 14 ans : (divisée par deux) - Diminution de la mortalité infantile par hépatite fulminante, qui a diminué de 5,36/100000 en 1975-84 à 1,71/100000 en 1985-98 75 Résultats comparables en Thaïlande, en Afrique de Sud, ou encore en Arabie Saoudite

Prévention de l’infection par le VHB Qui vacciner Prévention de l’infection par le VHB Qui vacciner? Recommandations françaises Nouveau-nés de mère avec Ag HBs positif: vaccination à la naissance et administration d’immunoglobulines. Enfants accueillis dans les services et institutions pour l’enfance et la jeunesse handicapées Enfants et adultes accueillis dans les établissements psychiatriques Personnes ayant des relations sexuelles avec des partenaires multiples Toxicomanes utilisant des drogues par voie parentérale Voyageurs dans les pays de moyenne ou de forte endémie Personnes amenées à résider dans des zones de moyenne ou de forte endémie Personnes exerçant une activité professionnelle à risque de contact avec des produits biologiques ou du matériel médical contaminé par le VHB Patients susceptibles de recevoir des transfusions massives ou itératives (personnes en attente de greffe, dialysés, hémophiles, insuffisants rénaux…) Entourage vivant sous le même toit qu’un sujet infecté par le VHB ou porteur chronique de l’antigène HBs Partenaires sexuels d’un sujet infecté par le VHB ou porteur chronique de l’antigène HBs

Prévention de l’infection par le VHB Prévention de la transmission mère-enfant Taux de transmission jusqu’à 70% sans prévention si mère HBe+ env. 10-15% avec vaccination de l’ enfant <7% si sérovaccination (vaccination+ injection d’Ig) > Indication à séro-vaccination des enfants nées de mères AgHBs+

Prévention de l’infection par le VHB Recommandations OMS L’OMS propose la vaccination systématique des nouveau-nés en zone de forte endémie, indépendamment du statut de la mère pour le VHB car: il n’est pas toujours possible d’effectuer un dépistage systématique chez toutes les femmes enceintes. l’enfant, même si sa mère n’est pas infectée par le VHB, court un risque élevé de contamination dans la petite enfance par les contacts intra-familiaux ou scolaires. Le vacciner dès la naissance permet d’assurer une immunisation, même si le suivi médical est irrégulier par la suite (une seule injection induit en effet un taux protecteur d’anticorps anti-HBs chez 70 à 90% des enfants). Le vaccin utilisé est le plus souvent un vaccin dérivé du plasma (moins cher et aussi efficace que le vaccin recombinant). Il est administré en 4 injections à la naissance, M1, M2 et M6. Lorsque le statut de la mère pour le VHB a pu être déterminé et que celle-ci est Ag HBs +, une injection d’HBIG sera effectuée par voie intra-musculaire, sur un autre site que le vaccin, dans les 12 heures suivant la naissance. La dose dépend du statut de la mère pour l’Ag HBe : 100 UI si la mère a un Ag HBe négatif, 200 UI si la mère a un Ag HBe positif . Une deuxième dose d’HBIG sera administrée à l’âge d’un mois. Il est à noter que deux études, en Thaïlande et au Vietnam préconisent, en cas de ressources insuffisantes, un protocole de vaccination par vaccin recombinant seul, sans HBIG, estimant que la protection obtenue contre le VHB (85%) est suffisante.

Caractéristiques épidémiologiques de la co-infection VIH-VHB 2 à 4 millions de personnes dans le monde co-infectés VIH – VHB Dans les pays industrialisés : 70 à 90% des patients infectés par le VIH ont des marqueurs sérologiques témoignant d’un contact avec le VHB 6 à 14% ont une infection chronique par le VHB La prévalence de l’hépatite B est 8 fois plus élevée parmi les patients infectés par le VIH que dans la population générale.

Caractéristiques épidémiologiques de la co-infection VIH-VHB Pays de faible prévalence de l’hépatite B modes de transmissions communs (contamination sanguine et sexuelle dans les populations à risque) contamination par le VIH et par le VHB rapprochée dans le temps Pays de forte prévalence de l’hépatite B contamination par le VHB généralement ancienne (enfance) contamination par le VIH plus tardive. La présence d’une hépatite B chronique chez un patient co-infecté par le VIH peut ainsi correspondre à plusieurs situations : Réactivation de l’hépatite B favorisée par l’immunodépression, chez un patient qui était jusqu’alors porteur inactif Patient infecté en premier lieu par le VIH qui, lors d’une contamination ultérieure par le VHB, présente un risque accru de passage à la chronicité (risque plus élevé si taux de CD4 bas au moment du contage) Contamination simultanée VIH et VHB

Caractéristiques épidémiologiques de la co-infection VIH-VHB Amélioration du pronostic de l ’infection par le VIH grâce aux ARV Emergence des problèmes liés aux VHB et VHC chez les patients VIH Les infections virales hépatiques (essentiellement par les virus de l’hépatite B et de l’hépatite C), sont la 5ème cause de décès chez les patients infectés par le VIH en Europe en 2001

Effet du VIH sur l’histoire naturelle du VHB Plus fréquente chronicité Augmente la réplication virale (±liée aux CD4) Diminution des arrêts spontanés de réplication Plus de réactivations du VHB Hépatites fibrosantes cholestatiques Accélère la fibrose et le risque de cirrhose VIH VHB

Traitement de l’hépatite B et de la co-infection VIH-VHB

Traitement du VHB chez le mono- infecté

Pourquoi traiter?

Buts (théoriques) du traitement Suppression virale (arret sinon diminution de la réplication du VHB) Limitation des lésions hépatiques et de la progression de la fibrose Limitation des complications (CHC), de la morbidité et de la mortalité.

Buts du traitement (en pratique) Diminution de l’ADN VHB Normalisation des transaminases Stabilisation, voire régression des lésions histologiques Obtention d’une séroconversion HBe si hépatite Ag HBe positif, et (plus rare) d’une séroconversion HBs.

Comment traiter?

Traitements disponibles Interféron (INF) Interféron pégylé (Peg-INF) Analogues nucléosidiques Lamivudine (3TC) Entécavir Analogues nucléotidiques Adéfovir Ténofovir

2 stratégies thérapeutiques différentes 1. Traitement de durée limitée + réponse prolongée après la fin du traitement = interféron  effet antiviral et effet immunomodulateur

2. Traitement de longue durée + réponse maintenue = analogues nucléosidiques ou nucléotidiques  effet antiviral sans effet immunomodulateur 2 problèmes : le risque de développement d’une résistance avec un phénomène d’ « échappement » et le risque de réactivation rapide après l’arrêt du traitement

Les molécules disponibles

INF standard Effet antiviral et immuno modulateur INF a2a: 2.5-5 MU/m2 x 3 /semaine en SC (ROFERON A®: 26 € dose 3MU, 71 € dose 9MU) INF a2b: 5-10 MU x 3 semaine en SC (INTRONA ®: 138 € 18MU) Durée 24 semaines (AgHBe+) 48 à 72 semaines (AgHBe-) Intérêt de poursuivre le TTT 2 à 3 mois après la séroconversion pour limiter les réactivations ?

INF/ Hépatite chronique AgHBe+ (virus sauvage)  Taux de réponse prolongée (séroconversion HBe, 24 semaines après l’arrêt du traitement) et ADN VHB indétectable = 20 à 40 % Wong et al. Ann Intern Med. 1993 (Méta-analyse incluant 15 études randomisées contrôlées, comparant l’interféron en monothérapie à un placebo total de 837 patients atteints d’hépatite chronique B AgHBe+)

INF/ Hépatite chronique AgHBe- Taux de réponse prolongée équivalents (20 à 40 %) NB: seul facteur prédictif de réponse connu = durée de traitement réponse 20 % pour TTT 1 an 40 % pour TTT de 2 ans

INF pégylé = IFN standard conjugué à du polyéthylène glycol (PEG)  diminuant ainsi la clairance rénale de l’IFN  aboutissant à une augmentation de sa demi-vie concentration plasmatique d’IFN plus stable et prolongée permettant une injection par semaine INF pégylé 2a : Dose de 180 μg/semaine en SC, 48 semaines (198 euros la dose…)

PegINF/ Hépatite chronique AgHBe+ Etude chez des malades asiatiques montrant une supériorité de l’IFN-PEG α-2a par rapport à l’IFN standard (37 % de séroconversion HBe contre 25 %) Cooksley et al. , Journal of Viral Hepatitis, 2003 Large étude contrôlée (800 malades) avec un taux de séroconversion HBe de 33 % Lau et al, NEJM, 2005

PegINF/ Hépatite chronique AgHBe- Etude contrôlée randomisée récente incluant 537 malades (Marcellin, NEJM, 2004) IFN-PEG α-2a 180 μg/semaine en monothérapie sur une durée de 48 semaines. Résultats: 24 semaines après la fin du traitement 59 % : normalisation des transaminases 43 % : réponse virologique (définie par un ADN viral < 20000 copies/mL) 5 % en termes de négativation de l’AgHBs

Worldwide Distribution of HBV Genotypes Genotype A Genotype B Genotype C Genotype D Genotype E Genotype F Genotype G Asia 1 42% 46% 9% Europe 1 35% 40% 15% Mediterranean 1 USA 2 83% 14% 22% 35% 31% 10% Afrique: D et E 1 Westland, Gastroenterology 2003; 2 Chu, Gastroenterology 2003

PEG alpha 2a: Effect of HBV Genotype on HBeAg seroconversion Week 52 Cooksley G et al EASL 2005

Effets secondaires INF et Peg INF Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs,…(40-85%) ttt syptomatique et poursuite du ttt Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère (30%) Avis spécialisé, ttt antidépresseur Dysthyroïdie TSH/ 3 mois Hématologiques: neutropénie, thrombopénie NFS x2 /mois, puis 1x/mois Ttt symptomatique: GSF INF contre-indiqué si grossesse !

LAMIVUDINE (3TC) (Zeffix® et Epivir® ) analogue nucléosidique qui inhibe directement l’ADN polymérase du VHB d’abord développée comme inhibiteur de la reverse transcriptase du VIH agit à faible concentration sur le VHB

Avantages administration per os 100 mg/j=1 gélule /j excellente tolérance effet antiviral rapide

Inconvénient: fréquence de la résistance liée à des mutations (dans le motif YMDD du gène de l’ADN polymérase) fréquence d’apparition du virus résistant augmente avec le temps: 24 % à un an, 38 % à 2 ans, 50 % à 3 ans et 67 % à 4 ans (= élévation de l’ADN VHB de 1 log) FDR de mutation: CV initiale élevée retour progressif de l’activité de l’hépatite chronique rendant inutile la poursuite du traitement.

Efficacité de la LAMIVUDINE Hépatite chronique B AgHBe+ou AgHBe- Après un an de traitement taux de séroconversion HBe de l’ordre de 20 % (pb des rechutes à l’arrêt-> ttt de durée illimitée) Même en l’absence de séroconversion= bénéfices la majorité des patients >70% = réponse virologique avec diminution ou disparition prolongée de l’ADN VHB diminution de l’activité histologique chez environ la moitié des patients traités diminution de la fibrose

ADEFOVIR (Hepsera®) analogue nucléotidique de l’adénosine monophosphate, bloque la synthèse de l’ADN VHB 10mg/jour per os Bonne tolérance

Efficace chez les patients naïfs hépatite chronique AgHBe+ ou – Après 1 an de TTT: 21% de DNA - Séroconversion HBe dans 12% incidence de la résistance à l’adéfovir nulle à 1 an de traitement, faible à 2 ans (2,5 %) et 3 ans (5,9 %), atteint 29% à 5 ans (AgHBe-) Efficace chez les patients avec résistance à la lamivudine Attention risque de rechute à l’arrêt !

ENTECAVIR (Baraclude®) analogue structural de la guanosine nucléoside , inhibe l’ADN polymérase efficacité supérieure à la lamivudine efficace chez les malades AgHBe+ et AgHBe- moins efficace si virus résistant à la lamivudine posologie PO: 0,5 mg/J pour les malades naifs 1 mg/J pour les malades ayant développé une résistance à la lamivudine molécule bien tolérée 1.2% de resistance après 5 ans de ttt

TENOFOVIR (Viread®) AMM en 2008 dans l’hépatite B 1 cp/j Efficacité à 48S (1 an) de ttt si AgHBe+ 76% : DNA neg 67% : Amélioration histologique 3% séroconversion HBs Heathcote, J Hepatol 2008 Efficacité aussi si AgHBe- Toxicité rénale

En développement: 2 analogues nucléosidiques Telbivudine Chez le patient mono-infecté par le VHB, la telbivudine (600 mg/j) a une efficacité significativement supérieure à la lamivudine, notamment en termes de réponse virologique et biochimique. La telbivudine ne semble pas avoir d’action anti-VIH taux de résistance à cette molécule assez élevé : 18 p. 100 de résistance chez les patients Ag HBe positifs et 7 p. 100 chez les patients Ag HBe négatifs après deuxans de traitement. Cette résistance, qui est la même que celle de la lamivudine, doit conduire à utiliser cette molécule en association avec l’analogue nucléotidique (adéfovir) qui n’a pas de résistance croisée. Clévudine (phase III)

Qui traiter ?

Indications du traitement: sévérité de la maladie hépatique Hépatite chronique histologiquement prouvée: Ponction biopsie hépatique +++ Score METAVIR: activité (A0-> A3) et fibrose (F0-> F4) Traitement recommandé si >A1 et/ou F1 Multiplication virale détectable ADN VHB >20 000 IU/ml pour les patients AgHBe positif (20.000 UI <=> 100.000 cp) et >2000 IU/ml les patients AgHBe negatif Transaminases: mauvaise corrélation entre transa et degré des lésions hépatiques

Facteurs prédictifs de réponse surtout été étudiés pour l’INF meilleure réponse dans la phase de réaction immunitaire probabilité de réponse plus élevée en cas de maladie active (transaminases > 3N, score d’activité histologique A ≥ 2) avec une charge virale relativement faible (< 107 copies/mL) Réponse mauvaise si : infection pendant l’enfance, homme, VIH+, VHD+, mutants VHB

En pratique: bilan de base avant de traiter

Diagnostic du portage chronique du VHB et de la positivité Ag HBe Ag HBs persistant plus de 6 mois. Ac IgM HBc pour distinguer une hépatite aiguë (IgM HBc positifs) d’une hépatite chronique (IgM HBc négatifs). Ag HBe, Ac anti-HBe Évaluation de l’activité virale de l’infection ADN du VHB Activité de l’hépatite chronique Transaminases (ASAT, ALAT). PBH avec établissement du score METAVIR.

Diagnostic des co-infections Sérologies VIH, VHC, VHD Sérologie VHA Autres examens biologiques et paracliniques Gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine, taux de prothrombine (TP), NFS, Alpha-foetoprotéine. Échographie abdominale.

Recherche de comorbidités Dosage de la TSH et recherche d’auto-anticorps antithyropéroxydase, d’autoanticorps antinucléaires, antimuscle lisse et anti-LKM1 Créatininémie, protéinurie, clairance de la créatinine, albuminémie. Glycémie. Cholestérol total, triglycérides, HDL-cholestérol Mesure du coefficient de saturation de la transferrine pour le dépistage de l'hémochromatose.

Recherche de contre-indications à l’INF Diagnostic biologique de grossesse. ECG chez les patients de plus de 40 ans ou en cas de cardiopathie connue. Examen ophtalmologique à la recherche d'une xérophtalmie en cas de symptomatologie évocatrice. Avis psychiatrique

Quel traitement choisir ?

Choix du traitement Selon la forme d’hépatite chronique B (AgHBe+ ou AgHBe-), l’efficacité, les chances de réponse, le risque de résistance, la tolérance, le coût, le terrain.. Patient jeune, fibrose modérée, ALAT élevés, Genotype A IFN standard ou Peg INF

Autres situations: Adéfovir/ Tenofovir et/ou lamivudine/entécavir Schéma et durée du traitement pas clairement établis…. Intérêt des associations ++++ En fonction des médicaments disponibles…et du ttt antérieur (attention aux mutations !) Lamivudine (Zeffix ou Epivir) seul Adefovir seul (Entecavir seul) Lamivudine + Adefovir (Hepsera) Lamivudine + Tenofovir Entecavir + Tenofovir

Pegylated Interferon Nucleoside Proper Patient Selection Pegylated Interferon Nucleoside Age < 60, otherwise healthy Any age adult Baseline HBV DNA < 109 copies/mL Baseline HBV DNA > 1010 Baseline ALT at least 2-3 x ULN Baseline ALT > 5 x ULN Genotype A or B preferentially Any genotype Non-cirrhotic Cirrhosis, w/wo decompensation Chemotherapy Perrillo, Hepatology, 2006

Choix du traitement En cas de séroconversion HBe poursuivre le traitement pendant 3 à 6 mois pour diminuer le risque de réactivation à l’arrêt du traitement. En l’absence de séroconversion HBe dans l’hépatite chronique AgHBe+ et dans l’hépatite chronique AgHBe- poursuivre le traitement tant qu’il est efficace (absence de réactivation liée à l’apparition d’une résistance) puisque l’on sait qu’en cas d’arrêt la réactivation est de règle.

Exemple d’Algorithme IFN pegylé (âge, origine) plaquettes, TP, ASAT/ALAT, ADNVHB, écho TP, plaquettes, transa : N, ADN VHB <2 103 UI/ml TP, plaquettes, transa : aN, et/ou ADN VHB > 2 103 UI/ml Histologie ? Surveillance Immunotolérant ALAT = N, F0/1 ADN VHB >108 Réponse Immune ALAT >2 N ADN VHB < 108 à M6 réponse viro IFN pegylé oui AgHBe + 1 an non 3TC/ADV Ac HBe + 2 ans (Dr Gervais, Hépatologue Hop . Bichat)

Gestion de l’échec Surveiller DNA / 3 à 6 mois sous ttt Mutations génotypiques corrélées au rebond viral sous ttt ( du DNA de 1 log à plus de 2 mesures) FR de résistance: monothérapie, durée de ttt

Gestion de l’échec

En conclusion TTT PREVENTIF +++ Limiter facteur aggravant: ALCOOL Choix de la stratégie thérapeutique en fonction de l’hôte et du virus Consensus de traitement nécessaire

II. Co-infection VHB-VIH 1ère Conférence Européenne de consensus sur le traitement des co-infections VIH/VHC/VHB (mars 2005)

VIH fg VHB et/ou VHC hPassage à la chronicité, hcharge virale = hinfectiosité Evolution plus rapide de l'hépatite (cirrhose, hépatocarcinome) Cofacteurs de gravité (stéatose, diabète, médicaments) Interactions traitement antiVHC/B et antiVIH Prise en charge spécifique de la cirrhose (surveillance, antirétroviraux) Prévention du VHC et VHB chez les patients VIH

Recommandations générales Mettre tout en œuvre pour l’arrêt de l’intoxication alcoolique si elle existe et toxicomanie intra-veineuse active Tous les patients VIH doivent avoir un contrôle sérologique régulier vis-à-vis de VHB et VHA afin de les vacciner si les sérologies sont négatives Les patients doivent être testés vis-à-vis du VHD Jamais de ttt ARV sans sérologies VHC/VHB (inverse valable)

Vaccination VHB CD4 > 500/mm3 = meilleure réponse Contrôle sérologique 4 semaines après la vaccination indication de vaccination Sérologie négative Ac anti HBs < 10 UI/l => re-vaccination

Pour tous les patients Examen clinique pour rechercher des symptômes d’atteinte hépatique sévère Ag HBe , AcHBe, DNA VHB PBH (stade de fibrose et activité nécrotico-inflammatoire) et échographie hépatique (cirrhose, stéatose et surveillance HCC)

Traitement du VHB But du traitement Les médicaments Clearance Ag HBs et séroconversion Ac anti-HBs (obtenue chez < 10% mono-infectés VHB) Suppression de la réplication virale Arrêt ou ralentissement de la progression de la fibrose Les médicaments IFN-α 2a et 2b Peg IFN-α2a Lamivudine=3TC (Zeffix® et Epivir®) Adefovir (Hepsera®) Tenofovir (Viread®) et emtricitabine (Emtriva®) En développement : clevudine, telbivudine … Entecavir (Baraclude) -> non recommandé chez le co-infecté Attention! Aussi actifs sur le VIH

Pas d’indication de HAART Indication de HAART Qui et comment traiter ? Pas d’indication de HAART Indication de HAART

1ère situation: VHB/VIH sans indication de traitement du VIH= CD4>500/mm3

Hépatite modérée, non ou peu progresseur SURVEILLANCE TRAITEMENT si HBV-DNA > 20 000 UI si Ag HBe + (ou 2000 si Ag HBe –) Score Metavir A ≥ 2 et/ou F ≥ 2 Transaminases élevées par Peg-IFNα 2a (180µg/s, 48s) +++ Par IFN standard 5-6MU/j ou 10MU/3x/s 4 à 6 mois si AgHBe + 3-6MU/j 3x/s 12 mois si AgHBe - AgHBe + et ALAT élevées => meilleure réponse à l’IFN

Stratégie si pas d’indication au TARV

2ème situation: HBV/HIV avec indication de traitement du VIH = CD4< 350/mm3

Débuter précocement une HAART incluant ténofovir et lamivudine (3TC)/emtricitabine (FTC): interêt du TRUVADA Eviter d’utiliser seules les drogues ayant une activité anti-VIH (risque de résistance) Si HBV résistant à la lamivudine introduire le ténofovir Ne pas arrêter les antiviraux efficaces sur le VHB = risque d’hépatite fatale

Stratégie si double indication VIH-VHB

Réponse au ttt Séroconversion Ac HBe Normalisation des transaminases Suppression de l’ADN VHB

Peut on arrêter le traitement ? Si ttt mixte VIH/VHB Interruption de TTT non recommandée !!

Prévention Alcool, dépister le VHD Informations transmission sexuelle, partage petit matériel, dépistage annuel VHC ? Vaccination VHB