Pr Albert Faye Hôpital Robert Debré, Paris Traitement de l’enfant infecté par le VIH-1 échec virologique toxicité devenir long terme Pr Albert Faye Hôpital Robert Debré, Paris

Introduction : échec thérapeutique Problème clé dans le cadre de l’accès aux ARV Difficultés majorées chez l’enfant dans les pays à ressources limitées : absence de formulations adaptées - rupture utilisation des NNRTI en 1ère ligne transmission de virus résistants (échec PTME) limitation des alternatives

Résultats globaux des traitements au « début des multithérapies » EPF : Multithérapie avec RTV et NFV, Faye et al, J Pediatr Inf Dis 2002 PENTA 7 : D4T+DDI+NFV, Aboulker et al, AIDS 2003 Pactg 356 : tri ou quadrithérapie avec NFV, NVP, ABC, Luzuriaga et al, J Virol 2000 Borkowsky : traitement non précisé, Nikoloic-Djokic et al, JID 2002 Saez-Llorens : Lopinavir/rtv +( DT4+3TC naif) ou (NVP+ 1 ou 2 INRT),Saez-Llorens et al Pediatr Inf Dis, 2003

Déterminants de l’échec en pédiatrie Particularités pédiatriques de la pharmacocinétique des antirétroviraux Puissance du traitement insuffisante Difficultés accrues d’observance et d’accession à des formulations réellement pédiatriques Le risque : induction de mutations de résistance

Prévalence de la résistance chez les enfants/adultes avec CV>500 copies/ml 2001 -2003, Hôpital Necker, Paris

Traitement précoce du nourrisson et risque de résistance Faye et al, PIDJ 2002

Cas clinique Emmanuel, 7 ans, 17 kg, TME VIH-1 ATCD : infections broncho-pulmonaires et gastro-intestinales depuis l’âge de 2 ans Prise en charge 2002, CD4 17% => pas de tt 2004 : méningite à cryptoccoque => mise sous D4T+3TC+EFV Remontée des CD4 à 22%, amélioration clinique

Cas clinique (suite et fin) Après 1 an de traitement ARV récidive des infections BP, AEG => CD4 ↓ 7% et CV >100.000 copies, observance OK Poursuite du tt : 6 mois → génotype Résistance à tous les INTI (sauf TFV), résistance aux INNTI, sensibilité aux IP Aggravation clinique avec suspicion de tuberculose => tt anti-BK

Critères d’échec thérapeutique APRES 6 MOIS DE TRAITEMENT Progression clinique Charge virale détectable Pas d’amélioration des CD4 Retour des CD4 à la Baseline en l’absence d’infection intercurrente Diminution des CD4 > 50% / pic de CD4 RISQUE : ACCUMULATION DE MUTATIONS DE RESISTANCE

Prise en charge de l’échec thérapeutique : les questions SWITCH Génotype Infection intercurrente Nutrition Effets II nd mineurs OBSERVANCE Dose Dosage

Par quelles molécules switcher ? (1) Difficultés dans les pays à ressources limitées : limitation même du choix de 1ere ligne Difficultés logistiques / réfrigération pour les IP boosté par le ritonavir Si possible 3 nouvelles molécules (pas moins de 2) si possible une molécule ou plus d’une nouvelle classe

Par quelles molécules switcher ? (2) Projet recommandations OMS 2005

Dans notre observation Résistance à tous les INTI (sauf TFV), résistance aux INNTI, sensibilité aux IP -Introduction de TFV → difficile -Multi avec INTI et LPV/rtv ou NFV ou SQV/rtv seul = monothérapie -SQV + NFV et maintien du 3TC (Grub et al, 2002) -NFV + RTV et maintien du 3TC (PACTG 406)

LPV/rtv+SQV « double IP boostée » une alternative ? 20 enfants : 5 à 10 ans 63% > 4 mutations aux INTI (dont TAM) LPV/rtv 230/57.5 mg/m2 + SQV 50 mg/kg x 2 + 3TC Tolérance : 1 arrêt/20 PK (limite supérieure) Ananworanich et al, 2005

LPV/rtv+SQV « double IP boostée » une alternative ? Caractéristiques baseline S24 p Stade A/B/C % 5/85/10 - CV médiane 4.9 2.6 (80%<400) <0.001 CD4 médian % 6.5 11.5 TG mg/dL 111 161 CT mg/dL 150 188

En conclusion échec thérapeutique quelques questions… NNRTI en première ligne ? Quand switcher ? Attendre l’échec clinique ou immunologique ? Obtenir une mesure de charge virale systématique à M6 ? Place de double IP boosté ? Accessibilité pédiatrique et pays du Sud aux nouvelles molécules (IP, anti-intégrase…) ???....

Introduction : toxicité des ARV (1) Toxicité → complexité d’utilisation des multithérapies en pédiatrie Gravité dans les pays à ressources limitées Difficultés d’accès aux soins de santé primaire Impact de la dénutrition Impact des co-infections Traitements pédiatriques alternatifs limités Utilisation de galénique adulte amenant parfois à un surdosage

Toxicité des ARV (2) Quels types de toxicité ? Quelle surveillance et prise en charge ? Quelle toxicité long terme ?

Cas clinique -Noureen, diagnostic VIH à l’âge de 12 mois -Antécédents : abcès - ostéo-arthrite -Examen : dénutrition modérée, candidose OP, atteinte neurologique -Biologie : CD4 9%, CV 1.900.000 copies/ml -Co-infection : primo-infection à CMV

Cas clinique (suite) -Traitement initial AZT+3TC+ABC+LPV/rtv + bactrim, triflucan, cymévan oral -J6 : éruption urticarienne généralisée => Arrêt définitif de l’ABACAVIR -M2 : pâleur intense, érosion amygdalienne et ulcération vulvaire (à pyocianique) Biologie : Hb 4 gr/100 ml – PN 500/mm3 =>Transfusion + ATB + G-CSF + arrêt du cymévan

Cas clinique (suite et fin) -M3 : récidive de l’anémie à 7,3 gr/100 ml => nouvelle transfusion – arrêt AZT et 3TC remplacement par D4T+ddI+NVP (associé au LPV/rtv) -M16 (âge 28 mois): CV <50 copies/ml depuis M6, CD4> 25%, encéphalopathie (+ marquée sur le plan moteur) « crampes aux pieds » => suspicion de neuropathie =>Arrêt ddI remplacement par 3TC => amélioration rapide

EFFETS SECONDAIRES DES ANTIRETROVIRAUX (I) Troubles digestifs Troubles SNC Hématologiques myélosupression Anomalies métaboliques Dysfonction mitochondriale Allergie Lipodystrophie Métabolisme Glucido- lipidique Os, Rein Anémie+++ Neutropénie++ Thrombopénie Lymphopénie Acidose lactique Hépatite Pancréatite Neuropathie périph. Eruption Hyper- sensibilité

EFFETS SECONDAIRES DES ANTIRETROVIRAUX (II) Troubles digestifs Troubles SNC EFV -Tout ARV -IP+++ Anomalies métaboliques Hématologiques myélosupression Dysfonction mitochondriale -IP -D4T -TFV Allergie -Nuc. AZT>3TC>D4T -Nuc : ABC -Non nuc : NVP>EFV -IP -Tous les Nuc. AZT, 3TC…

Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (1) L’effet secondaire même mineur = lit de «l’inobservance» => dépistage + + + Interrogatoire, clinique Biologie minimale : NFS-P /mois, 3 mois puis/ 6 mois ASAT, ALAT /mois, 3 mois puis/6 mois Biochimie complète / 6 mois

Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (2) IV: Potentiellement létale III: Sévère 1) Gradation II: Modérée I: Peu sévère Effet secondaire 2) Imputabilité 3) Pathologie autre

Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (3) -Arrêt de la multithérapie -Prise en charge de l’effet secondaire -Multithérapie modifiée après stabilisation Grade IV Grade III -Substituer l’ARV responsable -Traitement symptomatique -Si échec substitution Grade II -Pas de changement de traitement -Mais attention = lit de l’inobservance Grade I OMS 2005

Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (4) AZT → D4T ou ABC anémie, troubles digestifs, neutropénie D4T →(AZT) ou ABC acidose, pancréatite, neuropathie, lipoatrophie ABC → AZT ou Non Nuc ou IP hypersensibilité NVP → EFV ou IP Hépatite, rash, SJS (switch pour 1 IP) EFV → NVP Toxicité SNC, tératogénicité potentielle

Effets secondaires et interactions médicamenteuses Traitement anti-tuberculeux + ARV ± dénutrition => risque de toxicité hépatique majeure (mais aussi neuropathie) Dans la mesure du possible traiter la tuberculose complètement avant le VIH Si ARV nécessaires rapidement : Stabilisation tuberculose 15j – 8 semaines Multithérapie avec EFV (> 3 ans), trithérapie de Nuc. (< 3 ans) si possible avec ABC OMS, 2005

Toxicité long terme

lipodystrophies et anomalies du métabolisme glucido-lipidique (1) N= 130, age Med.10 ans Anomalie biologique = 42% ↑ TG ↓ HDL Insulino-résistance Lypodystrophies ↑ cholestérol Beregszaszi et al, AIDS 2005

lipodystrophies et anomalies du métabolisme glucido-lipidique (2) Stabilité sur 2 ans : lipodystrophie, TG, cholest. ↑ insulino-résistance FDR lipodystrophie : ethnie, gravité initiale, durée de l’infection, INRT FDR tb métabolique : stade V de Tanner, gravité initiale, IP Beregszaszi et al, AIDS 2005

Prise en charge lipodystrophie Switch des ARV impliqués => disparition partielle à complète Mesures diététiques Activité sportive Anti-cholestérolémiant : expérience limitée chez l’enfant infecté

Non invasive measurements of arterial properties D. Bonnet, Hôpital Necker, Paris, unpublished

Le virus lui-même: un facteur de risque d’athérosclérose ? 49 enfants infectés (34 traités, 15 non traités, 13,5 ans [3,5-19]) / 24 contrôles Evaluation propriétés mécaniques carotide et de l’endothélium par échographie Chez les enfants VIH+: ↓ variation systolo-diast. diamètre carotidien ↓ compliance, distensibilité, dilatation dépendante de l’endothélium et ↑rigidité pariétale vasculaire Constations indépendantes du traitement par ARV Bonnet et al, AIDS 2004

Ténofovir et troubles de l’ossification 15 enfants en échappement thérapeutique 12 ±2 ans ↓ D.O chez 6 enfants (les plus jeunes) A 24 semaines : ↑ de calciurie 2 enfants : arrêt du traitement pour déminéralisation osseuse à 48 semaines amélioration à 96 semaines R. Gafni–CROI 2006 –(Hazna–Pédiatrics2005)

Rapport bénéfice / risque à évaluer constamment Impact du HIV vs Toxicité et résistance Organisme en développement 20 à 30 années de + que l’adulte Quel maladie à très long terme ?

Devenir long terme

Situation actuelle en France: répartition des âges et des traitements (N = 701) Données issues d’une enquête au sein des 10 grands centres du groupe pédiatrique sur l’infection à VIH

VIH chez l’adolescent (1) patients inclus dans la cohorte EPF 293 patients nés entre 1986 et 1993 - 171 (58 %) vivants, régulièrement suivis - 27 (9 %) perdus de vue - 95 (32 %) décédés Dollfus et al, CROI 2006

VIH chez l’adolescent (2) N= 171 (92 garçons , 79 filles) Age au dernier bilan : 14,5 ans [11-17] 19 % ont présenté un stade C au cours du suivi (n=33)

SITUATION THERAPEUTIQUE ACTUELLE Non traités (18 %) - Jamais traités : 19 % (6) ATCD de mono : 12.5 % (4) ATCD de bithérapie : 12.5 % (4) - ATCD de multithérapie : 56 % (17) Bithérapie (5 %) Multithérapie (77 %) : 91 combinaisons différentes 3 NRTI : 4 % (5) 2 NRTI + 1 NNRTI : 20 % (26) 2 NRTI + IP : 61 % (80) Autres combinaisons : 15 % (20) 84/131 = 64 % reçoivent une IP boostée

ETAT IMMUNOLOGIQUE ACTUEL CD4 Non traités N = 31 Bithérapie N = 8 Multithérap. N = 127 TOTAL N = 165 > 500/mm3 65 % 75 % 59 % 61 % 200-500/mm3 29 % 25 % 33 % 32 % < 200/mm3 6 % 9 % 8 %

ETAT VIROLOGIQUE ACTUEL CV c/ml Non traités N = 29 Bithérapie N = 8 Multithérap. N = 129 TOTAL N = 166 <50 3 % 13 % 50 % 40% 50 – 1000 18 % 17 % 1000 – 30.000 52 % 63 % 20 % 27 % > 30.000 31 % 12 % 15 %

Problème du passage à l’âge adulte Difficultés d’observance Accompagnement dans l’annonce du diagnostic (réticence/mots, question de la transmission maternelle…) Sexualité Passage en service adulte (désir du patient, maturité, évènements scolaires…) Projection dans l’avenir

Le devenir long terme vers « une espérance de vie normale» ? Conclusion Le devenir long terme vers « une espérance de vie normale» ?

Survie très long terme dans l’EPF Survie globale  2000 (n=43) 1996-1999 (n=78) 1994-1995 (n=55)  1993 (n=343)