Histoire naturelle de l’infection à VIH chez l’enfant. C. Courpotin DU IMEA 23 nov. 09

Principaux modes de transmission du VIH/sida chez l’enfant Transmission mère – enfant ( dont l’allaitement maternel) Transmission sexuelle (abus sexuels, sexualité des adolescents) Transmission sanguine : transfusions Autres : Circoncision, excision Tatouages , scarifications Injections avec du matériel mal stérilisé… DU IMEA 23 nov. 09

Taux de mortalité chez les enfants infectés par le VIH sans traitement Source : Penta 04 DU IMEA 23 nov. 09

Probabilité de décès dans les 12 mois en fonction de l’âge et du pourcentage des CD4 chez les enfants sans traitement % décès CD4 % âge de l’enfant DU IMEA 23 nov. 09

Probabilité de décès dans les 12 mois en fonction de l’âge et de la CV chez les enfants sans traitement % décès (1000000) (100000) (10000) CV log 10 Âge de l’enfant DU IMEA 23 nov. 09

Proportion de survinants Années à partir de la randomisation Mortalité en fonction du stade OMS (from CHAP data courtesy of Di Gibb)) 1.00 Stade 2 0.75 Stade 3 0.50 Proportion de survinants Stade 4 0.25 0.00 .5 1 1.5 2 2.5 Années à partir de la randomisation Séparation similaire dans chaque groupe d’âge, bien que la mortalité absolue soit variable DU IMEA 23 nov. 09

Histoire naturelle de la charge virale et des CD4 chez l’adulte Primo Infection CV CD4 Stade IV Stade I Stade II et III DU IMEA 23 nov. 09

Évolution de la charge virale de 106 nouveau-nés contaminés par VIH-1 1 000 000 Shearer et al. N Engl J Med. 1997, 336 : 1337-42 100 000 10 000 Charge virale plasmatique 1 000 100 6 12 18 24 Mois de vie DU IMEA 23 nov. 09 14

CV chez les enfants Même bas à la naissance le niveau de CV s’élève au dessus de 100 000 copies jusqu’à atteindre plusieurs millions de copies en 1 à 2 mois Sans traitement la baisse de la CV est très lente et étalée sur plusieurs années avant d’atteindre sa valeur en plateau The HIV RNA pattern in perinatally infected infants differs from that in infected adults. High HIV RNA copy numbers persist in infected children for prolonged periods (35, 36). In one prospective study, HIV RNA levels generally were low at birth (i.e., <10,000 copies/mL), increased to high values by age two months (most infants had values >100,000 copies/mL, ranging from undetectable to nearly 10 million copies/mL), and then decreased slowly; the mean HIV RNA level during the first year of life was 185,000 copies/mL (23). In contrast to the adult pattern, after the first year of life, HIV RNA copy number slowly declines over the next few years of life (23, 37–39). This pattern probably reflects the lower efficiency of an immature but developing immune system in containing viral replication and possibly a greater number of HIV-susceptible cells. DU IMEA 23 nov. 09

CV et CD4 chez les enfants La CV et le taux de CD4 sont des facteurs pronostics indépendants chez l’enfant Le pourcentage des CD4 a une valeur pronostique supérieure à celle de la CV chez les enfants < 12 mois Chez les enfants > 12 mois les 2 paramètres sont utiles pour évaluer le pronostic. Some data indicate that high HIV RNA levels (i.e., >299,000 copies/mL) in infants aged <12 months may be correlated with disease progression and death; however, RNA levels in infants who have rapid disease progression and those who do not have overlapped considerably (23, 36). High RNA levels (i.e., levels of >100,000 copies/mL) in infants also have been associated with high risk for disease progression and mortality, particularly if CD4+ T cell percentage is <15% (38). Similar findings have been reported in analysis of data from PACTG protocol 152 correlating baseline virologic data with risk for disease progression or death during study follow-up (Table 4 in the Guidelines) (39). In this study, the relative risk for disease progression was reduced by 54% for each 1 log10 decrease in baseline HIV RNA level. DU IMEA 23 nov. 09

Courbe de survie enfants infectés par le VIH Naissances [2000-2002] Naissances [1996-1999] Naissances [1990-1995] Naissances [1986-1989] Age en mois DU IMEA 23 nov. 09

Clinique : principaux modes évolutifs de l’enfant La majorité des enfants infectés pendant la période périnatale développeront des symptômes cliniques à 6 mois il existe 3 modes évolutifs principaux DU IMEA 23 nov. 09

Clinique : principaux modes évolutifs de l’enfant 1ére catégorie : progresseurs rapides avec acquisition in utero et décès avant l’âge de 1 an ( 5 à 15 %) 2éme catégorie : les progresseurs intermédiaires qui développent précocement des symptômes suivis d’une dégradation rapide de l’état clinique et du décès entre 3 et 5 ans ( 50 à 60 %) 3 éme catégorie : les progresseurs lents qui vivent au delà de 8 ans (5 à 25 %) DU IMEA 23 nov. 09

Formes cliniques de l’enfant VIH + Progresseurs rapides progresseurs intemédiaires Contamination intra utérine Délai d’apparition du sida : 3 à 15 mois IO précoces Infections bactériennes précoces et sévères Encéphalopathie VIH Survie : 10 % à 5 ans. Contamination du per ou du post partum Délai d’apparition du sida : 2 à 10 ans IO tardives Infections bactériennes bénignes mais répétées LIP et parotidite Survie 95 % à 5 ans. DU IMEA 23 nov. 09

Progresseurs rapides (Forme grave de l’enfant) Sa fréquence spontanée est estimée de 5 à 15 % Elle décroit avec la qualité de la PTME (traitement précoce des mères) et de la prise en charge thérapeutique de l’enfant elle est maintenant < 5 % dans les pays du Nord DU IMEA 23 nov. 09

Éléments favorisant la survenue d’une forme grave chez les enfants nés de mère VIH1 + Chez la mère : Existence d’une forme clinique sévère (C3) Taux bas de CD4 (< 200 : mm3 ) (Antigénémie p24 positive) Charge virale élevée ( > 100 000 copies/ml) DU IMEA 23 nov. 09

Éléments favorisant la survenue d’une forme grave chez les enfants nés de mère VIH1 + Chez l’enfant : Des signes cliniques précoces ( < 2 mois ) L’apparition précoce d’une IO Une PCR positive à la naissance Un déficit immunitaire précoce (classe 2 ou 3) Une charge virale qui reste élevée après 3 mois L’existence de certains sous type dont « o » DU IMEA 23 nov. 09

Manifestations cliniques des progresseurs rapides Des signes cliniques non spécifiques précoces Des signes neurologiques précoces évocateurs de l’encéphalopathie VIH Des infections bactériennes sévères et récidivantes Des infections opportunistes précoces : pneumocystose, CMV, Candidose récidivante 5. Un retard staturo-pondéral DU IMEA 23 nov. 09

Manifestations cliniques des progresseurs rapides Encéphalopathie VIH (suite) Dyspraxie bucco-linguale : incoordination succion/ déglutition Microcéphalie acquise Pas de crise convulsive, pas de neuropathie périphérique Décès avant l’âge de 4 ans DU IMEA 23 nov. 09

Manifestations biologiques des progresseurs rapides Biologie Un déficit immunitaire précoce : classe 2 ou 3 du CDC Une charge virale élevée et qui le reste malgré un traitement bien conduit Des anomalies hématologiques fréquentes : anémie, neutropénie, thrombopénie DU IMEA 23 nov. 09

Les progresseurs intermédiaires (Forme usuelle de l’enfant) Elle est longtemps réduite à des signes non spécifiques ( adénopathies, parotidite, hépato-splénomégalie) qui débutent dans les premiers mois et ont tendance à régresser sous traitement pour disparaître le plus souvent. DU IMEA 23 nov. 09

Manifestations cliniques des progresseurs intermédiaires Tout au cours de l’évolution, 2 ordres de manifestations vont s’intriquer : Celles liées au déficit immunitaire : - infections opportunistes - néoplasies (co-infections) Celles liées au VIH lui même DU IMEA 23 nov. 09

Manifestations cliniques des progresseurs intermédiaires Les infections qui du fait de l’immaturité du système immunitaire sont particulières par : * Leur fréquence ( otite, parotidite, candidose,diarrhée) * Leur durée ( otite >14 jr , diarrhée > 14 jr candidose > 1 mois * Leur gravité ( pneumonie, diarrhée) * Leur récurrence ( varicelle, herpes, zona) DU IMEA 23 nov. 09

Forme usuelle de l’enfant VIH + : complications liées au VIH (1) Localisations les plus fréquentes : La pneumonie interstitielle lymphoïde (LIP) La cardiomyopathie dilatée Les lésions rénales (néphropathies glomérulaires qui se traduisent par une protéinurie) Les lésions oculaires : nodule cotonneux isolé. DU IMEA 23 nov. 09

Forme usuelle de l’enfant contaminé par le VIH : complications viscérales (2) Les anomalies hématologiques : Cytopénies à moelle riche (thrombopénies) Les complications digestives : Diarrhées (intolérance aux disaccharides) Lésions hépatiques et pancréatiques Retard de croissance Puberté retardée (perturbations endocriniennes) DU IMEA 23 nov. 09

1. Pneumonie interstitielle lymphoïde DU IMEA 23 nov. 09

1. pneumonie interstitielle lymphoïde (1) Fréquence : Elle peut atteindre 20 % des enfants. CDC stade 3 ou OMS stade 3 DU IMEA 23 nov. 09

1. pneumonie interstitielle lymphoïde (2) Physiopathologie : Le mécanisme d’apparition est encore inconnu. Le rôle du virus d’Epstein Barr a été suggéré,mais une LIP peut s’observer avant tout contact avec ce virus. Le rôle direct ou indirect du VIH est le plus probable. DU IMEA 23 nov. 09

1. pneumonie interstitielle lymphoïde (3) Histologie : Infiltration diffuse des septa alvéolaires par des lymphocytes matures et immatures. Parmi les lymphocytes on trouve des lymphocytes B et T avec une majorité de CD8 (40% environ). DU IMEA 23 nov. 09

1. pneumonie interstitielle lymphoïde (4) Clinique : plus fréquente : - enfants > 2 ans - syndrome lympho-prolifératif associé important (poly adénopathies, hépato-splénomégalie, parotidite) - enfants africains ou originaires des caraïbes. clinique : polypnée ,toux sèche sans anomalie de l’auscultation, apyrexie DU IMEA 23 nov. 09

1. pneumonie interstitielle lymphoïde (5) Le diagnostic : Radio du thorax : un aspect réticulo-nodulaire diffus bilatéral et symétrique avec ou sans adénopathie hilaire LBA : montre une hyper-cellularité globale avec une hyper-lymphocytose importante faite en majorité de CD8 et une absence de polynucléaire. DU IMEA 23 nov. 09

Radiographie de LIP DU IMEA 23 nov. 09

1. pneumonie interstitielle lymphoïde (6) Le traitement TT antirétroviral +++ TT des surinfections Prévention anti-infectieuse : TMP-SMX ou immunoglobulies polyvalentes si insuffisance respiratoire chronique : discuter une corticothérapie débutée par la prednisone à la dose de 2 mg/kg/j suivie d’une posologie adaptée en fonction de l’état clinique et de la saturation en oxygène. Enfin pratiquer une vaccination contre le pneumocoque et l’hémophilus influenzae type B DU IMEA 23 nov. 09

2. Complications cardiaques du VIH DU IMEA 23 nov. 09

2. Cardiomyopathie diatée (1) Fréquence : Peut atteindre jusqu'à 30% des enfants. Le plus souvent chez des enfants avec un déficit immunitaire important, Peut exister avec une situation immunitaire conservée. OMS stade 4 : cardiomyopathie symptomatique associée au VIH DU IMEA 23 nov. 09

2. Cardiomyopathie diatée (2) Clinique : L’expression d'abord échographique : HVG L'expression majeure : cardiomyopathie dilatée Clinique : signes d'insuffisance cardiaque (dyspnée, toux, hépatomégalie, cyanose d'effort, pas de fièvre) Échographique : anomalies à la fois de la morphologie (dilatation des cavités) et de la fonction du cœur avec en particulier une fraction de raccourcissement du ventricule gauche très diminuée. DU IMEA 23 nov. 09

2. Cardiomyopathie diatée (3) Traitement: Traitement tonicardiaque ( digoxine, lopril) Diurétique (lasilix). Supplémentation en sélénium peut être nécessaire. La survenue d'une cardiomyopathie est un élément pronostic péjoratif. DU IMEA 23 nov. 09

3. Complications rénales du VIH DU IMEA 23 nov. 09

3. Lésions rénales (1) Fréquence : variable 2 à 50 % selon les séries Clinique : protéinurie modérée isolée ou associée à une hyperazotémie (1 fois par an systématique) syndrome néphrotique (indication de ponction biopsie). insuffisance rénale rapidement progressive vers le stade terminal. OMS stade IV DU IMEA 23 nov. 09

les lésions observées sont de 2 types : 3. Lésions rénales (2) Histologie : les lésions observées sont de 2 types : soit une hyperplasie mésangiale diffuse de pronostic favorable, soit une glomérulosclérose segmentaire et focale de pronostic très sévère. Ce dernier type est souvent associé à des lésions tubulaires et interstitielles. DU IMEA 23 nov. 09

3. Lésions rénales (3) Traitement : Il n'y a pas de traitement spécifique. Le syndrôme néphrotique relève d'un traitement symptomatique des oedèmes. La corticothérapie, malgré son risque, peut améliorer la fonction rénale. Les antirétroviraux semblent ralentir l'évolution. Le pronostic de l'enfant bien que moins sombre que celui de l'adulte demeure très réservé. DU IMEA 23 nov. 09

4. Lésions oculaires Le nodule cotonneux (exsudat blanchâtre à contour flou superficiel situé au dessus des vaisseaux rétiniens) est rare. Il n'est ni spécifique, ni pathognomonique. Il s'agit d'une micro-vasculopathie ischémique entraînant l'infarcissement d'un micro-territoire rétinien. Le plus souvent asymptomatiques, ils sont découverts par un FO systématique. DU IMEA 23 nov. 09

5. Complications hématologiques Ce sont des cytopénies auto-immunes à moelle riche. La thrombopénie est assez fréquente. ajustement des ARV : AZT à fortes doses ou l'utilisation d'immunoglobulines IV ( 2 fois 1g/kg ou 4 fois 200 mg/kg). En cas d'échec, une corticothérapie de courte durée (2mg/kg de prednisone) pendant 15 jours puis décroissance en 1 semaine n'est pas dangereuse. En cas de nouvel échec discuter une splénectomie DU IMEA 23 nov. 09

6. Complications Digestives intestin grêle : Des intolérances aux disaccharides, causes de diarrhée, en rapport avec le VIH lui-même ont été rapportées. foie et pancréas : Des hépatites et des pancréatites en rapport avec le VIH sont possibles Il est indispensable d'éliminer des pathologies infectieuses intercurrentes ou toxiques (médicamenteuses) qui sont de loin les plus fréquentes. DU IMEA 23 nov. 09

7. Retard de croissance Le plus souvent secondaire à un retard pondéral secondaire à des troubles digestifs. La malnutrition peut être en cause. Il traduit souvent une aggravation de la situation immunitaire. L'ajustement de la thérapeutique antirétrovirale permet souvent une reprise d'abord pondérale puis staturale. peui être secondaire à des troubles endocriniens (axe hypothalamus-hypophyse-thyroïde-surrénales-gonades) qu'il faut alors explorer. DU IMEA 23 nov. 09

8. Retards pubertaires Conséquences des facteurs nutritionnels et endocriniens : il est fréquent d'observer une puberté retardée. DU IMEA 23 nov. 09

Classification OMS de l’enfant OMS 2006 Symptômes associés au VIH Stade clinique OMS Asymptomatique 1 Symptômes modérés 2 Symptômes avancés 3 Symptômes sévères 4 DU IMEA 23 nov. 09

Classification pédiatrique OMS Stade 1 Asymptomatique Pas de symptômes, ou seulement : Lymphadénopathie généralisée persistante (LGP) DU IMEA 23 nov. 09

Classification OMS stade 2 maladie légère Hypertrophie persistante inexpliquée du foie ou de la rate • Hypertrophie persistante inexpliquée de la parotide Affections cutanées (prurigo, dermatite séborrhéique, verrues ou molluscum contagiosum étendus, onychomycose infectieuse, zona) Affections buccales (ulcérations buccales récurrentes, érythème gingival linéaire) Infections récurrentes ou chroniques du système respiratoire (sinusite, infections de l’oreille, amygdalites, otorrhées) DU IMEA 23 nov. 09

Classification pédiatrique OMS stade 3 maladie modérée Malnutrition modérée inexpliquée ne répondant pas au traitement normal • Leucoplasie orale chevelue Absence inexpliquée de réponse au traitement de : Diarrhée > 14 jours Fièvre > 1 mois – Thrombopénie* (<50 000/mm3 pendant > 1 mois) Neutropénie (<500/mm3 pendant >1 mois) – Anémie pendant >1 mois (hémoglobine < 8 g/dl)*• Pneumonie bactérienne sévère récurrente • Tuberculose pulmonaire • Tuberculose ganglionnaire • Pneumonie lymphocytaire interstitielle (PLI) symptomatique* • Gingivite/périodontie ulcéronécrotive • VIH chronique associé à une atteinte pulmonaire, y compris bronchiectasie* • DU IMEA 23 nov. 09

Classification pédiatrique OMS stade 4 maladie grave Amaigrissement, émaciation, malnutrition grave inexpliqués ne répondant pas au traitement normal Candidose œsophagienne • Plus d’un mois d’ulcérations à herpes simplex • Infections bactériennes sévères multiples ou récurrentes ≥ 2 épisodes/an (à l’exception de la pneumonie) • Pneumonie à Pneumocystis* • Sarcome de Kaposi • Tuberculose extrapulmonaire • Abcès toxoplasmique cérébral * • Méningite à cryptocoques* • Cryptosporidiose chronique • Fistule rectale acquise liée au VIH • Encéphalopathie à VIH* DU IMEA 23 nov. 09

Classification OMS de l’enfant OMS 2006 Immunodéficience associée au VIH CD4 selon âge < 11 mois % 12 – 35 mois % 36 – 59 mois > 5 ans par mm3 absente > 35 > 30 > 25 > 500 modérée 30 - 35 25 - 30 20 - 25 350 – 499 avancée 25 - 29 20 - 24 15 - 19 200 - 349 sévère < 25 < 20 < 15 < 200 < 15 % DU IMEA 23 nov. 09

Classification du CDC pour les enfants de moins de 13 ans infectés par le VIH (MMWR 1994 ; 43 : 1 – 10) Stade Clinique N Asymptomatique A Pauci symptomatique B Symptômes modérés C Symptômes sévères SIDA DU IMEA 23 nov. 09

Classification du CDC pour les enfants de moins de 13 ans infectés par le VIH (MMWR 1994 ; 43 : 1 – 10) Catégorie immunitaire < 1 an 1 – 5 ans > 6 ans mm3 % 1 > 1500 > 25 > 1000 > 500 2 750 -1499 15 - 24 500 - 999 200 - 499 3 < 750 < 15 < 500 > 15 < 200 DU IMEA 23 nov. 09

Catégorie immunitaire Classification du CDC pour les enfants de moins de 13 ans infectés par le VIH (MMWR 1994 ; 43 : 1 – 10) Catégorie immunitaire Catégorie Clinique N A B C 1 N1 A1 B1 C1 2 N2 A2 B2 C2 3 N3 A3 B3 C3 DU IMEA 23 nov. 09

Conclusion Tous les organs peuvent être concernés directement ou indirectement par le VIH La meilleur prévention de ces complications : - un suivi clinique efficace - le traitement ARV quand il est indiqué DU IMEA 23 nov. 09

MERCI DU IMEA 23 nov. 09