Traitement des hépatites B et C et des co-infections VIH-VHB/VHC Dr Sylvia Males SMIT Hôpital Bichat – Paris sylvia.males@bch.aphp.fr

VHB chez le mono-infecté

Quelques rappels…

Epidémiologie 2 milliards de sujets infectés 350 millions de porteurs chroniques 25% mourront de complications hépatiques 500.000-1.000.000 morts/an 75% des cas de CHC 5-10% des transplantations hépatiques

Distribution géographique de l’infection chronique par le VHB Prévalence de l’AgHBs ³8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low Source: CDC 36

Prévalence variable Prévalence élevée (>8% porteurs AgHBs) 45% de la population mondiale Afrique sub-saharienne, Asie du Sud-Est -> infection pendant l’enfance: nouveaux nés et enfants (transmissions verticale et horizontale) Prévalence intermédiaire (2-7%) 43% de la population mondiale Afrique du Nord, Europe Est et Sud Prévalence faible (Ag HBs < 2 %) 12% de la population mondiale USA, Europe de l’Ouest -> infection dans les groupes à risque, adolescents et adultes (transmission sexuelle, toxicomanie IV, professionnelle)

Epidémiologie de l ’hépatite B en France 100 à 150 000 porteurs chroniques du virus 5 – 10 % de la population générale ont rencontré le virus Taux de portage chronique du virus (Portage de l’Ag HBs) : 0,2- 0,5 % 1990-94 :  8000 nouvelles contaminations par an (Réseaux sentinelles) 1000 nouveaux infectés chroniques par an 100 à 1000 décès par an liés à l’hépatite B

HBV: Modes de Transmission Sexuelle Parentérale Perinatale 2 2 2

Endémicité et transmission du VHB Basse Intermédiaire Elevée Prévalence de l’infection chronique 0.1 – 1% 2 - 7% 8 - 15% Prévalence de l’infection 4 - 15% 16 – 55% 40 – 90% Age à l’infection Adolescence / adulte Enfance / adolescence / adulte Naissance (Asie) Petite enfance Mode de transmission Parentéral / sexuel Périnatal* / ? / parentéral *Risque de transmission: 70% si mère AgHBe + 0-10% si mère AgHBe- Prévalence de l’AgHBe: 20-30% des mères en Asie, 5-10% en Afrique / Moyen Orient

POPULATIONS A RISQUE D ’INFECTION PAR LE VHB Personnel de santé Nouveaux-nés de mères Ag HBs positif Toxicomanes Sujets à partenaires sexuels multiples Immunodéprimés, candidats à transplantation Entourage porteur VHB

Histoire naturelle Incubation: 6 semaines à 6 mois Hépatites aiguës plus fréquentes chez les adultes: Rares chez les enfants d’âge ≤ 5 ans 10% des enfants d’âge > 5 ans 30% des adultes Hépatite fulminante: 1 /1000 Evolution vers la chronicité plus fréquentes chez les sujets infectés tôt dans leur vie 90% si infection à la naissance 30% si infection avant l’âge de 5 ans 2 à 10% par la suite  Risque: cirrhose et carcinome hépatocellulaire (RR=94 si AgHBs+)

Devenir des hépatites B selon l’âge à l’infection 100 100 80 80 60 60 Infection chronique Infection chronique (%) Infection symptomatique (%) 40 40 20 20 Infection symptomatique Naissance 1-6 mois 7-12 mois 1-4 ans Enfants - adultes Age à l’infection 34

Hépatite B aiguë suivie de guérison Symptômes AgHBe anti-HBe anti-HBc Titres AgHBs IgM anti-HBc anti-HBs EVOLUTION DES MARQUEURS SEROLOGIQUES Apparition de l’ag HBs Apparition de l’Ac HBc 1 à 2 semaines apres. IgM signent la primo-infection Ag HBe associé a la replication active et contagiosité. Disparaît avant AgHBS Disparition de l’Ag HBs. Apparition qq mois plus tard de l’Ac HBS, persistance 10 ans 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Semaines après exposition 30

Progression vers l’hépatite B chronique Aiguë (6 mois) Chronique (Années) AgHBe anti-HBe AgHBs Titre anti-HBc Portage de l’Ag HBS >6 mois IgM anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Semaines après exposition Années 31

Formes chroniques Portage asymptomatique Ag HBs Hépatite chronique 30 % des porteurs chroniques Transa normales Pas de réplication virale: Ag HBe-, DNA – Hépatite chronique Persistance Ag HBs et  transa > 6mois Si Ag HBe- : mutant pré-core

Figure 1. Acquisition and natural history of HBV.                                                                                                                               

Traitement de l’hépatite B

Evolution de l’hépatite chronique B Réplication (ADN VHB) Réactivation 3ème phase Activité (ALT, histologie) Immunotolérance Activité immunitaire Fréquente si contamination tôt Durée variable Fréquente si contamination adulte Evolution de la fibrose Séroconversion HBe (Ac) Faible réplication Réactivations possibles

Evolution et marqueurs sériques des hépatites chroniques Phase 1 :tolérance Ag HBe + DNA ++++ ALAT normales Très contagieux Pas de biopsie Pas de traitement Phase 2 : clearance immune DNA + ALAT +++ Hépatite chronique, lyse des hépatocytes TRT Phase 3 : Ag HBe – Ac HBe + DNA < 104/ml rémission, portage inactif

Cas particuliers « virus variant » Mutants HBV (core ou pré-core) chez 20 à 30 % des patients Pas d’expression de l’Ag HBe (= hépatites chroniques Ag HBe négatif) DNA élevé malgré AcHBe Taux faible de rémission spontanée

Pourquoi traiter?

Buts (théoriques) du traitement Suppression virale (arret sinon diminution de la réplication du VHB) Limitation des lésions hépatiques et de la progression de la fibrose Limitation des complications (CHC), de la morbidité et de la mortalité.

Buts du traitement (en pratique) Diminution de l’ADN VHB Normalisation des transaminases Stabilisation, voire régression des lésions histologiques Obtention d’une séroconversion HBe si hépatite Ag HBe positif, et (plus rare) d’une séroconversion HBs.

Comment traiter?

Traitements disponibles Interféron (INF) Interféron pégylé (Peg-INF) Lamivudine Adéfovir Entécavir

2 stratégies thérapeutiques différentes 1. Traitement de durée limitée + réponse prolongée après la fin du traitement = interféron  effet antiviral et effet immunomodulateur

2. Traitement de longue durée + réponse maintenue = analogues nucléosidiques ou nucléotidiques  effet antiviral sans effet immunomodulateur 2 problèmes : le risque de développement d’une résistance avec un phénomène d’“échappement” et le risque de réactivation rapide après l’arrêt du traitement

Les molécules disponibles

1- INF standard Effet antiviral et immuno modulateur INF a2a: 2.5-5 MU/m2 x 3 /semaine en SC (ROFERON A®: 26 € dose 3MU, 71 € dose 9MU) INF a2b: 5-10 MU x 3 semaine en SC (INTRONA ®: 138 € 18MU) Durée 24 semaines (AgHBe+) 48 à 72 semaines (AgHBe-) Intérêt de poursuivre le TTT 2 à 3 mois après la séroconversion pour limiter les réactivations ?

INF/ Hépatite chronique AgHBe+ (virus sauvage)  Taux de réponse prolongée (séroconversion HBe, 24 semaines après l’arrêt du traitement) et ADN VHB indetectable = 20 à 40 % Wong et al. Ann Intern Med. 1993 (Méta-analyse incluant 15 études randomisées contrôlées, comparant l’interféron en monothérapie à un placebo total de 837 patients atteints d’hépatite chronique B AgHBe+)

INF/ Hépatite chronique AgHBe- Taux de réponse prolongée équivalents (20 à 40 %) NB: seul facteur prédictif de réponse connu = durée de traitement réponse 20 % pour TTT 1 an 40 % pour TTT de 2 ans

2-INF pégylé = IFN standard conjugué à du polyéthylène glycol (PEG)  diminuant ainsi la clairance rénale de l’IFN  aboutissant à une augmentation de sa demi-vie  concentration plasmatique d’IFN plus stable et prolongée permettant une injection par semaine INF pégylé 2a : Dose de 180 μg/semaine en SC, 48 semaines

PegINF/ Hépatite chronique AgHBe+ Etude chez des malades asiatiques montrant une supériorité de l’IFN-PEG α-2a par rapport à l’IFN standard (37 % de séroconversion HBe contre 25 %) Cooksley et al. , Journal of Viral Hepatitis, 2003 Large étude contrôlée (800 malades) avec un taux de séroconversion HBe de 33 % Lau et al, NEJM, 2005

PegINF/ Hépatite chronique AgHBe- Etude contrôlée randomisée récente incluant 537 malades (Marcellin, NEJM, 2004) IFN-PEG α-2a 180 μg/semaine en monothérapie sur une durée de 48 semaines. Résultats: 24 semaines après la fin du traitement 59 % : normalisation des transaminases 43 % : réponse virologique (définie par un ADN viral < 20000 copies/mL) 5 % en termes de négativation de l’AgHBs

Worldwide Distribution of HBV Genotypes Genotype A Genotype B Genotype C Genotype D Genotype E Genotype F Genotype G Asia 1 42% 46% 9% Europe 1 35% 40% 15% Mediterranean 1 USA 2 83% 14% 22% 35% 31% 10% Afrique: D et E 1 Westland, Gastroenterology 2003; 2 Chu, Gastroenterology 2003

PEG alpha 2a: Effect HBV Genotype on HBeAg seroconversion Week 52 Cooksley G et al EASL 2005

Effets secondaires INF et Peg INF Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs,…(40-85%) ttt syptomatique et poursuite du ttt Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère (30%) Avis spécialisé, ttt antidépresseur Dysthyroïdie TSH/ 3 mois Hématologiques: neutropénie, thrombopénie NFS x2 /mois, puis 1x/mois Ttt symptomatique: GSF INF contre-indiqué si grossesse !

3. LAMIVUDINE (Zeffix® et Epivir® ) analogue nucléosidique qui inhibe directement l’ADN polymérase du VHB d’abord développée comme inhibiteur de la reverse transcriptase du VIH agit à faible concentration sur le VHB

Avantages administration per os 100 mg/j=1 gelule/j excellente tolérance effet antiviral rapide

Inconvénient: fréquence de la résistance liée à des mutations (dans le motif YMDD du gène de l’ADN polymérase) fréquence d’apparition du virus résistant augmente avec le temps: 24 % à un an, 38 % à 2 ans, 50 % à 3 ans et 67 % à 4 ans (= élévation de l’ADN VHB de 1 log) FDR de mutation: CV initiale élevée retour progressif de l’activité de l’hépatite chronique rendant inutile la poursuite du traitement.

Efficacité de la LAMIVUDINE Hépatite chronique B AgHBe+ou AgHBe- Après un an de traitement taux de séroconversion HBe de l’ordre de 20 % (pb des rechutes à l’arrêt-> ttt de durée illimitée) Même en l’absence de séroconversion= bénéfices la majorité des patients >70% = réponse virologique avec diminution ou disparition prolongée de l’ADN VHB diminution de l’activité histologique chez environ la moitié des patients traités diminution de la fibrose

4. ADEFOVIR (Hepsera®) analogue nucléotidique de l’adénosine monophosphate, bloque la synthèse de l’ADN VHB 10mg/jour per os Bonne tolérance

Efficace chez les patients naïfs hépatite chronique AgHBe+ ou – Diminution de – 4log après 48 S de ttt Séroconversion HBe dans 12% incidence faible de la résistance à l’adéfovir nulle à 1 an de traitement, faible à 2 ans (2,5 %) et 3 ans (5,9 %), atteint 18 % à 4 ans (AgHBe-) Efficace chez les patients avec résistance à la lamivudine Attention risque de rechute à l’arrêt !

5. ENTECAVIR (Baraclude®) analogue structural de la guanosine nucléoside , inhibe l’ADN polymérase efficacité supérieure à la lamivudine efficace chez les malades AgHBe+ et AgHBe- moins efficace si virus résistant à la lamivudine posologie PO: 0,5 mg/J pour les malades naifs 1 mg/J pour les malades ayant développé une résistance à la lamivudine molécule bien tolérée Risque d’émergence d’une résistance du VHB à l’entécavir ?

Qui traiter ?

Indications du traitement: sévérité de la maladie hépatique Hépatite chronique histologiquement prouvée: Ponction biopsie hépatique +++ Score METAVIR: activité (A0-> A3) et fibrose (F0-> F4) Traitement recommandé si >A1 et/ou F1 Multiplication virale détectable ADN VHB >20 000 IU/ml pour les patients AgHBe positif (20.000 UI <=> 100.000 cp) et >2000 IU/ml les patients AgHBe negatif Transaminases: mauvaise corrélation entre transa et degré des lésions hépatiques

Facteurs prédictifs de réponse surtout été étudiés pour l’INF meilleure réponse dans la phase de réaction immunitaire probabilité de réponse plus élevée en cas de maladie active (transaminases > 3N, score d’activité histologique A ≥ 2) avec une charge virale relativement faible (< 107 copies/mL) Réponse mauvaise si : infection pendant l’enfance, homme, VIH+, VHD+, mutants VHB

En pratique: bilan de base avant de traiter

Diagnostic du portage chronique du VHB et de la positivité Ag HBe Ag HBs persistant plus de 6 mois. Ac IgM HBc pour distinguer une hépatite aiguë (IgM HBc positifs) d’une hépatite chronique (IgM HBc négatifs). Ag HBe, Ac anti-HBe Évaluation de l’activité virale de l’infection ADN du VHB Activité de l’hépatite chronique Transaminases (ASAT, ALAT). PBH avec établissement du score METAVIR.

Diagnostic des co-infections Sérologies VIH, VHC, VHD Sérologie VHA Autres examens biologiques et paracliniques Gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine, taux de prothrombine (TP), NFS, Alpha-foetoprotéine. Échographie abdominale.

Recherche de comorbidités Dosage de la TSH et recherche d’auto-anticorps antithyropéroxydase, d’autoanticorps antinucléaires, antimuscle lisse et anti-LKM1 Créatininémie, protéinurie, clairance de la créatinine, albuminémie. Glycémie. Cholestérol total, triglycérides, HDL-cholestérol Mesure du coefficient de saturation de la transferrine pour le dépistage de l'hémochromatose.

Recherche de contre-indications à l’INF Diagnostic biologique de grossesse. ECG chez les patients de plus de 40 ans ou en cas de cardiopathie connue. Examen ophtalmologique à la recherche d'une xérophtalmie en cas de symptomatologie évocatrice. Avis psychiatrique

Choix du traitement

Choix du traitement Selon la forme d’hépatite chronique B (AgHBe+ ou AgHBe-), l’efficacité, les chances de réponse, le risque de résistance, la tolérance, le coût, le terrain.. IFN standard ou Peg INF Patient jeune, fibrose modérée, ALAT élevés, Genotype A (?) Adéfovir ou lamivudine si contre-indication à l’IFN-PEG ou en cas d’échec durée du traitement pas clairement établie

Pegylated Interferon Nucleoside Proper Patient Selection Pegylated Interferon Nucleoside Age < 60, otherwise healthy Any age adult Baseline HBV DNA < 109 copies/mL Baseline HBV DNA > 1010 Baseline ALT at least 2-3 x ULN Baseline ALT > 5 x ULN Genotype A or B preferentially Any genotype Non-cirrhotic Cirrhosis, w/wo decompensation Chemotherapy Perrillo, Hepatology, 2006

Choix du traitement En cas de séroconversion HBe poursuivre le traitement pendant 3 à 6 mois pour diminuer le risque de réactivation à l’arrêt du traitement. En l’absence de séroconversion HBe dans l’hépatite chronique AgHBe+ et dans l’hépatite chronique AgHBe- poursuivre le traitement tant qu’il est efficace (absence de réactivation liée à l’apparition d’une résistance) puisque l’on sait qu’en cas d’arrêt la réactivation est de règle.

(âge, origine) plaquettes, TP, ASAT/ALAT, ADNVHB, écho Exemple d’Algorithme (âge, origine) plaquettes, TP, ASAT/ALAT, ADNVHB, écho TP, plaquettes, transa : N, ADN VHB <2 103 UI/ml TP, plaquettes, transa : aN, et/ou ADN VHB > 2 103 UI/ml Histologie ? Surveillance Immunotolérant ALAT = N, F0/1 ADN VHB >108 Réponse Immune ALAT >2 N ADN VHB < 108 à M6 réponse viro IFN pegylé oui AgHBe + 1 an non 3TC/ADV Ac HBe + 2 ans

Suivi sous ttt

Suivi biochimique pour les patients traités par IFN Transaminases, NFS J15 , à M1 puis tous les mois. TSH tous les 3 mois. Suivi biochimique pour la lamivudine Transaminases tous les 3 mois. Suivi biochimique pour l’adéfovir Transaminases, tous les 3 mois. Créatininémie tous les 3 mois Suivi virologique du patient quel que soit le statut de l’Ag HBe ADN du VHB tous les 3 mois.

Suivi sérologique Si diminution de l’ADN du VHB < 100 000 copies/ml chez le patient initialement Ag HBe + : Ag HBe tous les 6 mois ; si négativation de l’Ag HBe, recherche d’Ac anti-HBe tous les 6 mois si Ac anti-HBe positif (séroconversion HBe), recherche Ag HBs tous les 6 mois ; si négativation de l’Ag HBs, recherche d’Ac anti-HBs tous les 6 mois si Ac anti-HBs positif (séroconversion HBs), cette séroconversion doit être contrôlée tous les 3 mois la première année

Si diminution de l’ADN du VHB < 10 000 copies/ml chez le patient Ag HBe négatif (Ac anti-HBe positif) : Ag HBs tous les 6 mois ; si négativation de l’Ag HBs, recherche d’Ac anti-HBs tous les 6 mois ; si Ac anti-HBs positif (séroconversion HBs), cette séroconversion doit être contrôlée tous les 3 mois la première année

TTT de l’hépatite B: l’avenir

Nouvelles stratégies de combinaison?? Place de l’entécavir Analyses de cinétiques virales sous ttt ….

En conclusion TTT PREVENTIF +++ Limiter facteur aggravant: ALCOOL Choix de la stratégie thérapeutique en fonction de l’hôte et du virus

II. Co-infection VHB-VIH 1ère Conférence Européenne de consensus sur le traitement des co-infections VIH/VHC/VHB (mars 2005)

VIH fg VHB et/ou VHC hPassage à la chronicité, hcharge virale = hinfectiosité Evolution plus rapide de l'hépatite (cirrhose, hépatocarcinome) Cofacteurs de gravité (stéatose, diabète, médicaments) Interactions traitement antiVHC/B et antiVIH Prise en charge spécifique de la cirrhose (surveillance, antirétroviraux) Prévention du VHC et VHB chez les patients VIH

Recommandations générales Mettre tout en œuvre pour l’arrêt de l’intoxication alcoolique si elle existe et toxicomanie intra-veineuse active Tous les patients VIH doivent avoir un contrôle sérologique régulier vis-à-vis de VHB et VHA afin de les vacciner si les sérologies sont négatives Les patients doivent être testés vis-à-vis du VHD Jamais de ttt ARV sans sérologies VHC/VHB (inverse valable)

Vaccination VHB CD4 > 500/mm3 = meilleure réponse Contrôle sérologique 4 semaines après la vaccination indication de vaccination Sérologie négative Ac anti HBs < 10 UI/l => re-vaccination

Pour tous les patients Examen clinique pour rechercher des symptômes d’atteinte hépatique sévère Ag HBe , AcHBe, DNA VHB PBH (stade de fibrose et activité nécrotico-inflammatoire) et échographie hépatique (cirrhose, stéatose et surveillance HCC)

Traitement du VHB But du traitement Les médicaments Clearance Ag HBs et séroconversion Ac anti-HBs (obtenue chez < 10% mono-infectés VHB) Suppression de la réplication virale Arrêt ou ralentissement de la progression de la fibrose Les médicaments IFN-α 2a et 2b Peg IFN-α2a Lamivudine=3TC (Zeffix® et Epivir®) Adefovir (Hepsera®) Tenofovir (Viread®) et emtricitabine (Emtriva®) En développement : entecavir, clevudine, telbivudine …

Pas d’indication de HAART Indication de HAART Qui et comment traiter ? Pas d’indication de HAART Indication de HAART

1ère situation: VHB/VIH sans indication de traitement du VIH= CD4>500/mm3

Hépatite modérée, non ou peu progresseur SURVEILLANCE TRAITEMENT si HBV-DNA > 20 000 UI si Ag HBe + (ou 2000 si Ag HBe –) Score Metavir A ≥ 2 et/ou F ≥ 2 Transaminases élevées par Peg-IFNα 2a (180µg/s, 48s) Par IFN standard 5-6MU/j ou 10MU/3x/s 4 à 6 mois si AgHBe + 3-6MU/j 3x/s 12 mois si AgHBe - AgHBe + et ALAT élevées => meilleure réponse à l’IFN

Pas d’indication immédiate au traitement VIH ADN VHB bas ADN VHB élevé > 20.000 (2000) UI évaluation hépatique F<2 et A<2 F>1 et/ ou A>1 transa/3mois ADN VHB INF/ Peg IFN / Adefovir Surveillance

2ème situation: HBV/HIV avec indication de traitement du VIH = CD4< 350/mm3

Débuter précocement une HAART incluant ténofovir et lamivudine (3TC)/emtricitabine (FTC): interêt du TRUVADA Eviter d’utiliser seules les drogues ayant une activité anti-VIH (risque de résistance) Si HBV résistant à la lamivudine introduire le ténofovir Ne pas arrêter les antiviraux efficaces sur le VHB = risque d’hépatite fatale

indication immédiate au traitement anti-VIH ADN VHB élevé cirrhose ADN VHB bas R à 3TC sensb 3TC ajouter tenofovir inclure tenofovir et 3Tc ou FTc pas teno/3Tc/FTc si possible transa/3mois ADNVHB

Réponse au ttt Séroconversion Ac HBe Normalisation des transaminases Suppression de l’ADN VHB

Peut on arrêter le traitement ? Si ttt mixte VIH/VHB Interruption de TTT non recommandée !!

Prévention Alcool, dépister le VHD Informations transmission sexuelle, partage petit matériel, dépistage annuel VHC ? Vaccination VHB

Traitement de l’hépatite C chez le mono-infecté

Buts du traitement Eradiquer le virus. Limiter les lésions hépatiques. Limiter les complications, la morbidité et la mortalité.

Critère d’efficacité du ttt Plusieurs types de réponse au traitement antiviral réponse biochimique (normalisation de l’activité des transaminases) réponse histologique (diminution des scores histologiques) réponse virologique critère principal de jugement de l’efficacité du traitement = réponse virologique prolongée (RVP) absence de détection de l’ARN du VHC dans le sérum par PCR qualitative 6 mois après la fin du traitement Une RVP est considérée comme un critère de guérison de l’infection chronique. associée à long terme à une amélioration clinique, à la stabilisation ou l’amélioration des lésions histologiques, et à un taux de rechute très faible

Traitement: Historique 1990: INF α standard :antiviral et immunomodulateur monothérapie pendant 12 mois RVP 15 à 20 % 1996: la ribavirine, analogue nucléosidique de la guanosine et antiviral à large spectre, en association avec l’interféron. RVP 35 à 45 % 2000: Peg-INF: le peginterféron α (Peg-IFN α)-2b (Peg-Intron, Schering-Plough) le Peg-IFN α-2a (PEGASYS, Roche). l’interféron pégylé (Peg-INF) en monothérapie s’est révélé deux fois plus efficace que l’INF standard Actuellement recommandé : association Peg-INF et ribavirine RVP 50 à 60%

Efficacité des différents schémas thérapeutiques dans le traitement de l’hépatite C chronique Proportion des patients présentant une RVP en fonction du génotype. D’après Poynard , Lancet 2003

Facteurs influençant la réponse au traitement facteurs liés au virus génotype viral 2 et 3 SVR 80% pour les génotypes 2 et 3 SVR 40% génotype 1 SVR 60 genotype 4 virémie initiale basse facteurs liés au patient âge inférieur à 40 ans sexe féminin absence d’obésité facteurs liés à la maladie une valeur élevée des transaminases (> 3N) absence de fibrose ou de cirrhose  Meilleure réponse au traitement

Comment traiter ? Génotype 1 et 4 : 48 semaines MAIS si VIH 48 semaines (voire 72)

Qui traiter ? Indications du ttt reposent sur: Lésions histologiques Facteurs individuels: comorbidités, manif° extra-hépatiques… Virologiques -> bénéfice / risque du ttt

Qui traiter ? Hépatite chronique modérée ou sévère: F>1 TTT CI si cirrhose décompensée Femme avant procréation Manifestations extrahépatiques (vascularites) du VHC Rechute ou non-réponse après monothérapie INF

Cas particuliers Consommation chronique d’alcool Diminution de l’efficacité, de la tolérance et de l’observance Arrêt de l’alcool 6 mois avant début ttt

Cas particuliers Patients toxicomanes : Toxicomanes substitués : Ne pas différer le traitement Soutien psychologique et social Toxicomanes actifs : au cas par cas Patients avec des troubles psychiatriques : IFN-a peut révéler ou aggraver une dépression Différer le traitement anti-VHC si dépression En cas de troubles psychiatriques légers Ne pas différer le traitement, proposer soutien psychiatrique

Bilan pré-thérapeutique Enquête clinique: ATCD, contexte social, psy, addictions, grossesse… Recherche comorbidités: VIH, VHB, TSH… Bilan bio: BHC, NFS Génotype viral (stratégie thérapeutique) Charge virale initiale si G1 PBH sauf si pas d’indication au TTT (cirrhose décompensée, transa N..) ou génotype 2 ou 3

Comment traiter ? PegIFN -2a (180 g/sem) + ribavirine (800mg/j < 65 kg, 1000mg entre 65 et 85 kg et 1200 mg > 85kg) PegIFN -2b (1,5 g/kg/sem)+ ribavirine

Durée du traitement ? Génotype 1: 48 semaines Faire ARN VHC quantitatif à S12 Si diminution de 2 log ou CV=0 ->Poursuite du TTT, si objectif du TTT est l’éradication virale Sinon: forte pba d’échec viro! Poursuite si objectif= histologique Génotype 2 et 3 : 24 semaines Génotype 4: 48 semaines

Autres schémas thérapeutiques Monothérapie PEG INF Si CI ribavirine (thalassémie) TTT d’entretien en cas de NR virologique BUT= ralentissement de la fibrose Durée en fonction de la réponse bioch et de la tolérance

Transplantation hépatique HCV= 20% des indications de transplantations hépatiques en France Indiquée si cirrhose décompensée ou CHC Réinfection du greffon dans la majorité des cas Modalités du ttt antiviral post-transplantation en cours d’évaluation

Mesures d’accompagnement Alcool: abstention Lutte contre l’obésité Arrêt du tabac Vaccin VHB

Surveillance du ttt: efficacité Suivi biochimique: transaminases Normalisation ou diminution 1 fois/mois pdt ttt puis 1fois/ 2mois dans les 6 mois après ttt Suivi virologique: ARN VHC A la fin du TTT Et 6 mois après la fin du TTT (RVP= guérison) A S12 dans G1 (prédiction RVP)

Surveillance du ttt: tolérance Effets secondaires INF Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées, rashs, … ttt syptomatique et poursuite du ttt Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère Avis spécialisé, ttt antidépresseur, poursuite du ttt discuté Dysthyroïdie: TSH/ 3 mois Hématologiques: neutropénie, thrombopénie NFS x2 /mois, puis 1x/mois Ttt symptomatique: GSF INF contre-indiqué si grossesse !

Surveillance du ttt: tolérance Effets secondaires ribavirine Anémie hémolytique Diminution de la posologie TTT symptomatique: EPO Autres ES: prurit, toux, sécheresse cutanée… Contre-indiquée si grossesse ! BHCG /mois Poursuite CO 4 mois apres fin ttt (femme) et 7 mois (homme)

Hépatite aigue C : traitement Conférence de consensus 1-2 mars 2005 - Traiter après M3 - Peg IFN pour mono infectés - + ribavirine pour coinfectés VIH-VHC - Durée du traitement ? 24 semaines?

Traitement de l’hépatite C chez les patients co-infectés par le VIH

Généralités Modes de transmission communs Prévalence de la co-infection élevée En Europe: 40% des VIH + sont co-infectés par le VHC Si Ac VHC- : pas d’hépatite C, sauf : Hépatite C aigüe Déficit immunitaire -> faire PCR

Effet du VIH sur le VHC Aggravation du pronostic de l’infection VHC par le VIH Progression de la fibrose plus rapide Taux de cirrhose x 2 à 5 Délai d’apparition de la cirrhose inférieur de moitié (7à 14 ans) CD4<200/mm3 : facteur de progression rapide Cofacteurs d’aggravation Déficit immunitaire, Charge virale élevée Surconsommation d’alcool

Traiter d’abord le VIH ou l’hépatite C ? Chez les co-infectés, non immunodéprimés, traitement du VHC est souhaitable Chez les patients traités, le traitement anti-VHC mêmes bases histologiques que celles retenues pour les mono-infectés VHC Chez les immunodéprimés: ttt du VIH prioritaire (ID=>diminution de la réponse viro et de la tolérance) Traitement anti-VHC doit être envisagé chez tous patients co-infectés VIH-VHC (lorsque bénéfice > risque) Si pas d’indication au ttt VIH ni VHC: évaluation de la fibrose / 3 ans

Quand traiter l’hépatite chronique ? Si le traitement pour le VIH n’est pas nécessaire le traitement anti VHC est recommandé Si taux de CD4 < 200/mm3 débuter ARV avant d’initier un traitement anti-VHC

Facteurs prédictifs de RVP chez les co-infectés Génotype 2-3 CV HCV basse (<800.000 UI/mL) Absence de cirrhose Age< 40 ans ALAT >3 N

Comment traiter ? Traitement de choix : Peg-IFN + RBV Doses : Peg-IFN-alfa 2a = 180 µg/ semaine, ou Peg-IFN-alfa 2b = 1,5 µg/kg/ semaine RBV : G 1 et 4 avec ARN VHC élevé : 1000 - 1200 mg/j Pour tous les autres génotypes : 800 mg/jour Durée de traitement quelque soit le génotype 48 semaines

Gestion des effets indésirables L’observance du traitement anti-VHC améliore la RVP Des efforts doivent être faits pour : Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV Gérer les effets indésirables Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal EPO pour anémie sévère Facteurs de croissance pour neutropénies sévères Antidépresseurs en cas de dépression Hormones thyroïdiennes de substitution en cas d’hypothyroïdie Bétabloquants pour symptômes d’hyperthyroïdie

- Cirrhose child C : pas INNTI, ABC, IP/r Attention à la prescription du TTT ARV Antirétroviraux - Cirrhose child C : pas INNTI, ABC, IP/r - Cirrhose child B : prudence - Suivi "rapproché" des fonctions hépatiques - Dosage pharmacologiques Avant traitement anti VHC - proscrire ddI, d4T: acidoses lactiques - éviter AZT: anémie, neutropénie

Algorithme ttt VHC/VIH S4 S12 S24 S48 S72 TTT 24S ? Si CV initiale basse, fibrose minime Geno 2/3 ARN VHC - Geno 1/4 TTT 48S Geno 2/3 TTT 48S ARN VHC - Geno 1/4 TTT 72S  >2 log ARN VHC + STOP ARN VHC +  <2 log STOP

Monitoring pendant le traitement NFS plaq S1, S2, S4 X CD4 TSH ARN VHC