Mr B., né en 1951, polyarthrite depuis 8 mois Bilan immunitaire AAN : négatifs FR : négatifs Anti-kératine : 1/200 Anti-CCP : positifs Diagnostic : Polyarthrite rhumatoide

Quels examens quand on suspecte une PR ? Recommandations HAS 2007

Les critères cliniques du diagnostic Raideur matinale Réveils nocturnes Gonflement (synovite)

Polyarthrite rhumatoïde: Critères diagnostiques (ACR 1987) 1 : Raideur matinale >1 heure pendant au moins 6 sem 2 : Gonflement de plus de 3 articulations 3 : Gonflement d ’au moins une articulation de la main (poignet, MCP, IPP) 4 : Atteinte articulaire symétrique (bilatérale) 5 : Lésions radiologiques typiques (déminéralisation, érosions) 6 : Nodules sous cutanés 7 : Sérologie rhumatoïde positive Au moins 4 sur 7

Facteurs rhumatoides Détection classique: FR IgM 1: techniques d ’agglutination Waaler-Rose Latex 2 : Néphélémétrie 3 : Elisa

Facteurs rhumatoïdes 1 - Maladies auto-immunes PR, LED, Sclérodermie, Sharp, Gougerot-Sjögren 2 - Pathologies virales HIV, MNI, Hépatite, vaccination 3 - Pathologie parasitaire Trypanosomiases, Kala-azar, malaria, Schistosomiase 4 - Infections bactériennes chroniques Tuberculose, lépre, syphilis, brucellose, endocardite, salmonellose, Lyme 5 - Divers (Hypergammaglobulinémies) Purpura hyperglobulinémique, cryoglobuline, sarcoïdose, pneumopathie interstitielle, hépatites chroniques Hémopathies 6 – Age +++ (0 à 6% pour WR et 2 à 25% pour Latex)

Anticorps cytosquelette 1964 : Anticorps anti-périnucléaires (APF) IFI sur des cellules de la muqueuse buccale (Nienhuis, Ann Rheum Dis 1964 ; 23 : 302- 5) 1979 : anti-corps antikératine (AKA) IFI sur coupe d'oesophage du rat (anti-stratum cornéum) (Young, BMJ 1979 ; 2 : 97- 9) Corrélation : APF et AKA Anti-filaggrine (peptide dont les arginines ont été métabolisées en citrulline)) Anti- peptide citrulliné cyclique (Anti-CCP)

Anticorps anti-(pro)Filaggrine Apparition précoce +++ Indépendants de la présence de FR Valeur diagnostique Sensibilité Spécificité APF 70 % 92 % AKA 48 % 97 % Anti-CCP 60 % 98 %

Que faire d’autre avant la consultation du rhumatologue?

Radiographies des mains Aide au diagnostic positif et différentiel

Radiographies des avant-pieds

Polyarthrite rhumatoïde Lésions précoces de la tête du 5ème MT +++ 22 % 62 % 65% 75%

Atteinte articulaire

Echographie articulaire (opérateur dépendant +++) Sondes de hautes fréquences : 1 – Etude des parties molles Téno-synovite Nodules Enthèses

Echographie articulaire 2 - Etude de l’articulation Synovite IPP (PR) Erosion MCP (PR) Synovite poignet (doppler énergie)

Echographie articulaire Ponction / infiltration écho-guidée

Les traitements de fond « Débuter le traitement le plus précocémént possible » … Mais sans oublier la phase de diagnostic différentiel HAS Polyarthrite rhumatoïde 2007 www.has-sante.fr

Polyarthrite : maladie chronique Pincus, J Rheumatol 1994 Sany, PR de l ’adulte, 1999

PHASE D’ÉTAT - Clinique - Amyotrophie des muscles interosseux Synovite des articulations métacarpo- phalangiennes et du poignet

PHASE D’ÉTAT - Clinique - Déformation caractéristique en "dos de chameau" Atrophie des muscles interosseux Tuméfaction synoviale des articulations métacarpo- phalangiennes et du poignet

PHASE D’ÉTAT - Clinique - Forme évoluée, destructrice, et déformante de PR (Coup de vent cubital et subluxation palmaire des MP. Doigt en boutonnière (Vème rayon)

Destruction de l’articulation

Perte de la fonction articulaire

Suivi Suivi mensuel jusqu’à rémission, puis tous les 3 mois: - DAS 28: NAD, NAG, EVA activité (patient), VS ¤ DAS 28 > 5,1 : PR très active ¤ DAS 28 > 3,2: PR active ¤ DAS 28 < 3,2: PR à faible niveau d’activité ¤ DAS 28 < 2,6: Rémission - HAQ - Surv tolérance ttt de fond, corticoïdes et AINS - Radiographies (Cf bilan initial) tous les 6 mois la 1ère année puis tous les ans 24

Traitements de fond « dits classiques » MTX per os: 10 mg/sem + Folates: Bilan pré-ttt: NFS,Pq, créat, ASAT, ALAT, sérologie hep B et C, RP +/- EFR Surv: NFS,Pq, créat, ASAT, ALAT tous les 15j pdt 3 mois puis 1 fois/mois Si CI: Léflunomide 20 mg/j ou Salazopyrine 2 à 3g/j Gestes locaux si besoin 25

Maintenance thérapeutique

Plaquenil (Mavrikakis, Ann Rheum Dis 1996, 55 : 187-189) Rétinopathie : 0,4 à 3,5% des cas Rôle de la dose journalière > 6,5 mg/kg, durée traitement > 6 ans, âge > 65 ans (I. rénale) Bilan pré-thérapeutique : Acuité visuelle, vision des couleurs, FO, champ visuel central, ERG, EOG Surveillance semestrielle ou annuelle FO, vision des couleurs, champ visuel (+- ERG ?) Critères d ’arrêt du traitement au stade préclinique : altérations CV, ou ERG

Salazopyrine Effets indésirables hématologiques + fréquents dans la PR que dans les MICI Farr M. …, Br J Rheumtol 1989 ; 28 : 134-138 (étude prospective de 300 PR sur 1 à 9 ans) neutropénie précoce (< 3 mois) et sévère (2%) leucopénie modérée et tardive (3,7%) thrombopénie exceptionnelle (0,3%) macrocytose (9%) avec anémie corrigée par acide folique <1% déficit en acide folique + rare que dans les MICI Surveillance hématologique 3 fois par mois les 3 premiers mois puis chaque mois

Méthotrexate : Tolérance Bologna, Br J Rheumatol 1997, 36 : 535-540) Arrêt pour intolérance : définitif (13%), momentané (22,7%) Effets indésirables : 59% digestifs : 19,7% hépatiques : 12,8% hématologiques : 4,4% respiratoires : 6,4% infections : 2,3%

Méthotrexate : atteinte hépatique Hépatotoxicité dose-dépendante (seuil à 1,5 g de dose cumulée dans le psoriasis) Risque d ’ hépathopathie grave, estimé dans la PR à 1/1000 après 5 ans de traitement (Walker 1993) augmentation possible de la prévalence des fibroses bénignes, mais cirrhose exceptionnelle ==> biopsie non systématique Bilan initial : Transaminases + Ph Alc + albuminémie + sérologies HVB-C Surveillance mensuelle : transaminases +- albuminémie arrêt transitoire si transa > 2 N ==> discuter biopsie si anomalies persistantes

Méthotrexate : atteinte hématologique Pancytopénies, souvent précoces immuno-allergiques : 100 cas rapportés dont 24 DC Neutropénie ou thrombopénie ou anémie macrocytaire Facteurs de risque âge > 65 ans, I. rénale, hypoalbuminémie, carence en folates, association aux AINS voire au Bactrim* Surveillance mensuelle de l ’hémogramme et des plaquettes : arrêt définitif si accident hématologique

Methotrexate : Atteinte respiratoire Fréquence : 0,7 à 7% (études prospectives) Pneumopathie d ’hypersensibilité (DC exceptionnel) Pneumopathie interstitielle subaigue (irréversible : 5%) Critères diagnostiques dyspnée, toux sèche : 75% des cas fièvre >= 38 radio et scanner : infiltrats interstitiels bilatéraux, prédominant aux bases Epreuves Fonctionnelles respiratoires (EFR) : syndrôme restrictif + diminution TCO +- Hypoxémie Lavage bronchoalvéolaire (LBA) : hyperlymphocytose CD4 et bactério <0 +++

Méthotrexate : surveillance respiratoire Bilan pré-thérapeutique : Radio +EFR-DLCO bilan de référence de l ’état respiratoire du patient (poumon rhumatoïde +- pathologie associée : DDB, asthme, BPCO, séquelle de Primo-infection) systématique Suivi thérapeutique non systématique, car absence de prédiction du risque de complications, avant leur installation (Cottin, Chest 1996 ; 109 : 933-938) sauf radio thoracique annuelle intêret de l ’imagerie et des EFR si signes cliniques ou pathologie associée

Patiente de 50 ans PR diagnostiquée en 1993 Methotrexate depuis 2000 Dyspnée fin 2001 dégradation nette des EFR par rapport au bilan préthérapeutique Diminution de la capacité vitale de 1,64 l Réduction du TCO de -43% contre - 7% en 2000

Méthotrexate arrêté en décembre 2001

Methotrexate et acide folique Méthotrexate = Antimétabolite, inhibant la réduction du dihydrofolate…---> blocage de la biosynthèse ARN et ADN Supplémentation acide folique réduction de 79% des effets indésirables digestifs (revue Cochrane 1999) réduction de la fréquence des anomalies biologiques hépatiques ( Van Ede 2001, Ravelli 1999, Suszuki 1999) posologie « dose pour dose » pour éviter une diminution de l ’efficacité (+ prise décalée)

Leflunomide (ARAVA*) Inhibition de la dihydro-orotate déshydrogénase (DHODH) : biosynthèse des bases pyrimidiques Etudes cliniques de phase III : 100 mg/j pendant 3 jours puis 20 mg/j US 301 (n = 482) versus PCB et MTX sur 12 mois MN 301 (n = 358) versus PCB et SZP sur 6 mois MN 302 (n = 999) versus MTX sur 12 mois DS par rapport au PCB NS par rapport à SZP US 301 : MTX < ; MN 302 : MTX > Efficacité plus rapide du léflunomide +++

Leflunomide : tolérance (études US et MN 301 et 302) Diarrhée : 26,7% (arrêt dans 1 à 4%) Elévation transaminases : 5,8 à 10,2% Rash cutanés : 10,8 à12,4% Augmentation modérée de la TA : fréquente Leucopénie : fréquente Surveillance NFS-plaquettes : tous les 15 jours pendant les 6 premiers mois puis toutes les 8 semaines TA et transaminases tous les mois

Leflunomide Métabolite actif à demi-vie longue Wash out accéléré par 11 jours de Cholestyramine : 3 x 8g/j ou Charbon activé : 4 x 50 g/j Indications du wash out effet indésirable grave remplacement par un autre traitement de fond grossesse (nécessité d ‘ une contraception pendant le traitement et d ’ une période d ’attente après son arrêt)

Les traitements biologiques ciblant les cytokines 11 N e u t r o p h i l es Os C a g Espace synovial PGE2 IL-8 Cellules synoviales Capsule Pannus Ostéoblastes Ostéoclastes Macrophages Chondrocytes TNF IL-1 IL-6

Mécanismes d’action des biothérapies Interaction normale Neutralisation des cytokines Cytokine inflammatoire Anticorps monoclonal Récepteur de cytokine Récepteur soluble Signal inflammatoire Pas de signal Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires Anticorps monoclonal Cytokine anti-inflammatoire Récepteur antagoniste Signal anti-inflammatoire (Suppression des cytokines pro-inflammatoires) Pas de signal

Traitements biologiques anti-TNF TNF-b TNF-a Recepteur soluble (enbrel) Another approach to TNF inhibition is to develop therapeutic monoclonal antibodies against TNF- that are highly specific. They bind soluble and receptor-bound TNF-. This is an image of the way that monoclonal antibodies bind to TNF-. Antibodies bind soluble and membrane-bound TNF. Binding membrane-bound TNF in addition to the soluble molecules may prevent aggregation of the bound TNF molecules on the cells that start the intracellular signaling, thereby stopping TNF-–directed signaling. Anticorps Monoclonaux (rémicade et humira)

Antagonistes du TNF Deux approches Récepteurs solubles Ac monoclonaux Liaison avec le TNF-a et TNF-b (lymphotoxin) Forte Affinité TNF-a Demi-vie 4-5 jours Etanercept (ENBREL) Ac monoclonaux Liaison sur le TNF-a seulement Très forte affinité TNF-a Demi-vie de 10-14 jours Infliximab (REMICADE), Adalimumab (HUMIRA) Enbrel (soluble receptor) Doesn’t selectively bind TNF-α (clinical relevance unclear). mAbs Affect cells that have TNF-α on surface (clinical relevance unclear). Longer half-lives, longer dosing intervals.

Caractéristiques de l’Infliximab (Rémicade) souris (site de fixation du TNF) Ac Monoclonal chimérique Demi-vie:8-9,5 j Administration IV/8 sem Association avec le MTX Infliximab = chimeric. In reality, often dosed a little more frequently. Southern Sweden Group: infusion reactions high as monotherapy. humain (IgG1) Centocor, Inc. 2002

Fixation des anticorps monoclonaux sur le TNF-a circulant et membranaire Another approach to TNF inhibition is to develop therapeutic monoclonal antibodies against TNF- that are highly specific. They bind soluble and receptor-bound TNF-. This is an image of the way that monoclonal antibodies bind to TNF-. Antibodies bind soluble and membrane-bound TNF. Binding membrane-bound TNF in addition to the soluble molecules may prevent aggregation of the bound TNF molecules on the cells that start the intracellular signaling, thereby stopping TNF-–directed signaling.

Etanercept (ENBREL) Protéine humaine de fusion Récepteurs TNF CH2 CH3 S Hinge region Complement binding region Carbohydrate 341 446 Fc Human p75 TNF receptor dimer Human heavy chain constant region Récepteurs TNF Partie Fc d ’une IgG1k

Fixation de l’étanercept sur le TNF- et TNF- circulant TNF-b TNF-a TNFa membranaire Recepteur soluble One approach to TNF inhibition has been the development of artificial constructs created by fusing the extracellular domain of the TNF receptor molecule with the Fc portion of human immunoglobulin. This slide shows in 3 dimensions the combination of soluble TNF receptor fusion proteins with TNF. These constructs bind soluble TNF- and TNF-, but do not bind and neutralize membrane-bound TNF-.   Enbrel [prescribing information]. Seattle, WA: Immunex Corporation; 2002.

Indications des anti-TNF La polyarthrite rhumatoïde La spondylarthrite ankylosante Le rhumatisme psoriasique

Indications des anti-TNF Maladie en phase inflammatoire Maladies réfractaires aux traitements habituels

Tolérance des anti-TNF

Evénements Indésirables observés sous anti-TNFa INFECTIONS - pyogènes - tuberculose → recommandations - opportunistes Réactions à l’injection ( locale / générale )

Infections opportunistes Infliximab Etanercept Patients exposés 170 000 104 000 Tuberculose 84 11 Mycobactérie atypique 3 8 Histoplasmose 9 1 Listériose Candidose 7 Aspergillose 6 2 Pneumocystose 12 5 ACR Hotline. FDA Advisory Committee reviews safety of TNF inhibitors.

Recommandations concernant la prévention et la prise-en-charge des tuberculoses survenant sous Infliximab (Afssaps, Rev Rhum 2002) Patients à risque ATCD personnel de Tuberculose (traitée avant 1970 ou n ’ayant pas eu au moins 6 mois de traitement dont 2 mois de rifampicine-pyrazinamide) IDR > 5mm ou phlycténulaire (surtout si BCG > 10ans et absence d ’ATCD de traitement pour Tuberculose active) Dépistage des patients à risque interrogatoire + Radio poumons + IDR (Carte Patient) si IDR phlycténulaire ==> 3 BK tubages

Recommandations concernant la prévention et la prise-en-charge des tuberculoses survenant sous Infliximab (Afssaps, Rev Rhum 2002) Prise-en-charge d ’une tuberculose latente : chimioprophylaxie antituberculeuse soit Rifampicine 10mg/kg/j + Pyrazinamide 20mg/kg/j en une seule prise pendant 2 mois soit rifampicine 10mg/kg/j + Isoniazide 4mg/kg/j pendant 3 mois ou Rifinah* 2 cp/j en une seule prise soit Isoniazide seul 4mg/kg/j pendant 9 mois en cas de toxicité ou chez les sujets très âgés ou cirrhotiques

Evénements Indésirables observés sous anti-TNFa Démyélinisation Dysimmunité (lupus induit ?) Divers : - hépatiques - thromboses - poussées PR, nodules, vascularites - troubles de l’humeur

Précautions d’emploi des anti-TNFa Insuffisance cardiaque congestive Néoplasies – Lymphomes ? Chirurgie Infections

Anti-TNF et vaccination Vaccins « vivants » atténués BCG Rougeole – Oreillons - Rubéole Varicelle Fièvre jaune Polio par voie buccale Vaccins « vivants » atténués: Contre-Indication Vaccins « inactivés »: ok Vaccins « inactivés  » Grippe Hépatite A et B Pentacoq Méningocoque Pneumocoque Fièvre typhoïde Polio par voie injectable 57

ANTI-TNF et grossesse Grossesse sous anti-TNFα: Données rassurantes Durée d’arrêt des anti-TNFα INFLIXIMAB 6 mois ADALIMUMAB 5 mois ETANERCEPT Pas de recommandation Grossesse sous anti-TNFα: Données rassurantes 58

ANTI-TNF et soins dentaires Soins usuels (caries, détartrage): - pas d’arrêt Soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès,…): - arrêt anti-TNF + antibioprophylaxie 59

ANTI-TNF et chirurgie Quand arrêter? Quand reprendre? Durée d’arrêt recommandée avant intervention chirurgicale INFLIXIMAB Au moins 4 semaines ADALIMUMAB ETANERCEPT Au moins 2 semaines Quand reprendre? Après cicatrisation complète et absence d’infection 60

Chirurgie et Anti-TNF 1- En milieu stérile (Type cataracte) Arrêt des anti-TNF pendant 2 demi-vies Rémicade* : chirurgie programmée à mi-chemin entre 2 perfusions Humira* : 1 mois après la dernière injection Enbrel* : pas d’injections la semaine précédente 2- Risque septique (type prothèse) Arrêt des Anti-TNF pendant 5 demi-vies Rémicade* : 6 semaines après dernière perfusion Humira* : 2 mois après dernière injection Enbrel* : pas d’injections les 2 semaines précédentes

CAT en cas d’apparition de s infectieux sous anti-TNF Arrêt du ttt anti-TNFα Hospitalisation si S infectieux généraux: Fièvre élevée, frissons, état de choc En l’absence de S généraux d’urgence, réalisation de prélèvements bactério puis antibiothérapie adaptée Reprise anti-TNFα 1 semaine après guérison complète 62

Mr B… , 57 ans PR évoluant depuis 1992 Intolérance cutanée au MTX, SZP, Arava Traitement corticoïdes, AINS et sels d’or Maladie invalidante et évolutive Demande forte de l’essai d’un des « nouveaux traitements » Absence de CI à l’anamnèse Bilan pré-thérapeutique : pansinusite

Mr B… , suite 1 an après la demande, mise-en-route de l’Enbrel 5 semaines après le début du traitement, douleur de la face plantaire du talon + fièvre

Ostéite du calcanéum et septicémie à staphylocoque doré

Mr B…, suite et fin Survenue d’une insuffisance rénale aigue nécessitant hospitalisation en Réa pour épuration extra-rénale 2 mois d’H, dont 3 semaines en Réa Réhospitalisation 1 mois en rhumato pour poussée de PR et neutropénie + cytolyse aux ATB

CAT si ECHEC du ttt par anti-TNF Essayer un 2ème anti-TNF alpha Rituximab (Mabthera®): Ac anti-CD 20 ou Abatacept (Orencia®): CTLA4-Ig 67

Nouvelles cibles thérapeutiques dans la PR 40 Nouvelles cibles thérapeutiques dans la PR Blocage GM-CSF - GM-CSF TNF Blocage IL-1 APC Inflammation synoviale Blocage IL-6 R IL-1 Antigène TCR IL-6 et IL-6 R Blocage IL-17 LT Ostéoblaste Blocage tyrosine kinase IL-17 Destruction ostéoarticulaire LB RANK L Blocage de RANK L : dénosumab. Blocage IL-1 : canakinumab. Blocage IL-6 R : tocilizumab. LT reg RANK CD20 Blocage RANK L Inflammation systémique ACPA FR Ostéoclaste La Lettre du Rhumatologue ACR 2009 - D’après Parks (614)

Rituximab (Mabthera®) Anticorps monoclonal inhibant spécifiquement le récepteur CD20 des lymphocytes B Mode d’administration: 2 perfusions de 1g à 14j d’intervalle 69

Rituximab (Mabthera®) CI: - Insuffisance cardiaque sévère ou maladie cardiovasculaire sévère non contrôlée Infections sévères, chroniques et/ou récidivantes (bactériennes, virales) (ATCD de Cancer solide <5 ans (CRI)) 70

Rituximab (Mabthera®) Tolérance: Réactions aiguës à la perfusion Infections: légère augmentation de la fréquence des infections graves Pas de réactivation tuberculose ou virale, pas d’infections opportunistes Pas d’augmentation du risque de néoplasie 71

Réduction des cytokines inflammatoires Abatacept (Orencia®) Modulation de la costimulation des lymphocytes T Mode d’administration: 1 perfusion mensuelle en HJ LT naïf Orencia B Réduction des cytokines inflammatoires 72

Abatacept (Orencia®) CI: Précautions d’emploi: Infections sévères et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistes Néoplasie < 5 ans, sauf cancer cutané (hors mélanome) avec exérèse complète dont les limites passent en zone saine Précautions d’emploi: BPCO Hypogammaglobulinémie Lymphopénie MGUS 73

Abatacept (Orencia®) Tolérance: ABATACEPT PLACEBO Réactions liées à la perfusion 9,8% 6,7% Infections 23,2% 19,5% Infections sévères Pneumonies Inf urinaires Cellulites infectieuses 1,8% - 0,5% - 0,2% - 0,3% 1% -0,1% Tumeurs malignes Kr peau non mélanique Kr poumon Kr thyroïde 1,4% - 0,8% - 0,1% 1,1% - 0,6% - 0% Affections auto-immunes 0,8% 74

L’anti-IL1 Anakinra : Kineret® Analogue de l’antagoniste humain du récepteur de l’IL1 (IL1-RA) Administration : S/C Tous les jours AMM : PR En association au MTX

Anti IL6 Tocilizumab (RoACTEMRA*) Ac monoclonal humain Anti récepteur de l’IL6 Voie IV Tocilizumab (TCZ) : anticorps monoclonal antirécepteur IL-6

tocilizumab Cellular Activation Signalling Blocked IL-6 MRA sIL-6R Cell Membrane Cellular Activation sIL-6R gp130 IL-6 IL-6R MRA Signalling Blocked

Tocilizumab - Étude LITHE à 2 ans 49 Tocilizumab - Étude LITHE à 2 ans A : Placebo + MTX (n = 393) B : TCZ 4 mg/kg (i.v./mois) + MTX (n = 399) C : TCZ 8 mg/kg (i.v./mois) + MTX (n = 398) PR randomisées Traitement ouvert par TCZ 8 mg/kg sauf si amélioration NAD et NAG > 70 % S52 S104 S0 Traitement de secours à S16 et de S28 à S52 en cas de non-réponse (< 20 % d’amélioration NAD et NAG) Critère principal : variation du score radiologique total de Sharp modifié par Genant entre 0 et 2 ans et fonction physique (asc des variations du HAQ par rapport à l’inclusion) La première partie de l’étude LITHE (randomisée sur 1 an) avait été présentée l’an dernier (ACR 2008). Il s’agit ici de l’extension à 2 ans, en sachant que les patients non répondeurs à S16 passaient dans la catégorie supérieure (si placebo → TCZ 4 mg ou 8 mg, si TCZ 4 mg → TCZ 8 mg). La deuxième année, tous les patients ont été traités par TCZ 8 mg sauf les excellents répondeurs (> 70 % d’amélioration NAD et NAG) qui poursuivent le double aveugle). La Lettre du Rhumatologue ACR 2009 - D’après Fleischmann (637)

Tocilizumab - Étude LITHE à 2 ans 50 Tocilizumab - Étude LITHE à 2 ans 1,96 1,24 0,72 0,58 0,34 0,24 0,37 0,22 0,15 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Score total Score d’érosion Score de pincement -71 % -81 % A : Placebo + MTX B : TCZ 4 mg/kg + MTX C : TCZ 8 mg/kg + MTX 294 343 353 Variation moyenne par rapport à T0 n = p < 0,01 p < 0,001 L’analyse a été faite par extrapolation linéaire des données radiographiques à 2 ans, c’est-à-dire que les données des « rescue » (secours) et des sorties d’étude n’ont pas été prises en compte. Les groupes TCZ + MTX démontrent une moindre progression radiographique que le groupe placebo + MTX, tant pour le score total Sharp modifié par Genant que pour le score d’érosion et le score de pincement. Les variations des scores entre les groupes TCZ 4 mg et TCZ 8 mg ne sont pas comparées. Variations du score de Sharp-Genant entre S0 et S104 La Lettre du Rhumatologue ACR 2009 - D’après Fleischmann (637)

Localisation n Taux /1 000 p-a Œsophage 1 0,1 Estomac et duodénum 56 Épisodes de perforations digestives sous TCZ dans les essais contrôlés et leur extension en ouvert (population totale, 9 414 p-a) Localisation n Taux /1 000 p-a Œsophage 1 0,1 Estomac et duodénum Jéjunum et iléon 3 0,3 Appendice 2 0,2 Colon (diverticule, abcès ou fistule) 18 1,9 Abcès abdominal Total 26 2,8 Plusieurs cas de perforations digestives hautes et surtout basses (perforation sur diverticulose colique) ont été observés dans les essais. Une description assez complète des différents cas a été rapportée lors du congrès : tous les patients avaient des antécédents digestifs ou étaient traités de façon concomitante par AINS ou corticoïdes. Il existait donc des facteurs de prédisposition. La fréquence de ces perforations est de 2,8 événements/1 000 p-a ; par comparaison, l’incidence des perforations sous AINS dans l’essai VIGOR était de 1,2 cas /1 000 p-a (1 sous roféxocib et 1,3 sous naproxène). Cependant, le fait que ces cas ont été observés uniquement dans les bras tocilizumab des essais rend l’imputabilité, au moins partielle, du tocilizumab indiscutable. Tous les patients avec perforation avaient des antécédents digestifs ou recevaient des AINS ou des corticoïdes (3 décès consécutifs aux perforations digestives ) Aucune perforation dans les groupes placebo La Lettre du Rhumatologue ACR 2009 - D’après Van Vollenhoven (1955), Van Vollenhoven (1613)

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Maladies inflammatoires et/ou auto-immunes recevant un traitement immunosuppresseur Vaccin ALD 21 et 25 : formes graves de vascularites systémiques, périoatrtérite noueuses, LEAD, sclérodermie généralisée évolutive, sclérose en plaques Sans adjuvant* Si indisponible : vaccination entourage immédiat Rhumatisme inflammatoire, maladies inflammatoires chroniques intestinales, autres maladies auto-immunes Avec adjuvant* après avis de l’équipe médicale en charge du patient * 2 doses espacées de 3 semaines 81 81 81

RIC et Grippe A Recommandations SFR http://www.rhumatologie.asso.fr/ En cas de grippe chez un patient immunodéprimé: dès les premières heures (avant 48h) de l’infection, un traitement curatif par le Tamiflu, 2 cp/j pendant 5 jours En présence de signes de gravité (fièvre supérieure à 40, dyspnée, auscultation pulmonaire anormale) - hospitalisation, chambre seule, masque chirurgical 82